魏景景 司倩倩 倪俊 王琳 錢敏

快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征（rapid-onset dystonia-parkinsonism, RDP）是一種罕見的常染色體顯性遺傳綜合征，主要臨床表現(xiàn)為快速發(fā)病的肌張力障礙和帕金森綜合征，屬于國際肌張力障礙分類12型（dystonia 12，DYT12），與ATP1A3基因突變相關(guān)[1]?，F(xiàn)回顧性分析1例青少年發(fā)病并經(jīng)基因證實(shí)的RDP病例，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平。

1 臨床資料

患者，男，19歲，學(xué)生。因“雙下肢僵硬、嗆咳、吞咽困難、言語不清3個(gè)月余”于2021年5月8日入院?；颊哂?021年1月末滑冰時(shí)雙膝跪地，扶起后可自己行走，伴雙下肢僵硬感。2021年2月初逐漸出現(xiàn)言語不清、語速慢且伴停頓、飲水嗆咳、吞咽困難，肢體僵硬感等癥狀進(jìn)行性加重。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查體見四肢肌張力偏高，頭MRI檢查示可疑右額皮層下小缺血灶或脫髓鞘改變；腰穿、肌電圖（-），腦電圖：界限性腦電圖。給予靜脈注射免疫球蛋白、激素、營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療，癥狀無明顯緩解。病程中患者睡眠基本正常，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。

既往史及家族史：中學(xué)學(xué)習(xí)成績(jī)中等，精細(xì)動(dòng)作及協(xié)調(diào)能力略差；父母體格健康，家族史無特殊。

體格檢查：生命體征平穩(wěn)，面頸部及軀干僵硬，軀干略左彎。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，構(gòu)音欠清、頻繁停頓，簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）28分（語言-1分，回憶-1分；大學(xué)學(xué)歷）及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment, MoCA）27分（語言-1分，抽象-1分，延遲回憶-1分）。伸舌不充分，僅達(dá)下唇，面部表情少，余腦神經(jīng)（-）。四肢肌張力偏高（持筷或書寫時(shí)痙攣，行走時(shí)僵硬），雙下肢屈髖肌力5-級(jí)，余肢體肌力5級(jí)，雙手輪替動(dòng)作慢，平地行走不穩(wěn)，直線行走不能，痙攣步態(tài)，四肢腱反射對(duì)稱活躍，雙側(cè)病理征陽性，雙側(cè)不持續(xù)踝陣攣，余查體無殊。

輔助檢查：血尿便常規(guī)、血生化、維生素B12、葉酸、同型半胱氨酸、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物及抗體譜等檢查正常。血尿有機(jī)酸：血中乙酰肉堿、C2/C0、十八碳烯酰肉堿濃度增高，尿中3-甲基巴豆酰甘氨酸、巴豆酰甘氨酸、3-羥基丙酸、甘油酸、3-甲基戊烯二酸、3-羥基戊二酸、3-羥基苯乙酸濃度增高。Burke-Fahn-Marsden 肌張力障礙量表（Burke-Fahn-Marsden dystonia rating scale, BFMDRS）評(píng)分 77分。漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）8分；漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）17項(xiàng)評(píng)定7分。臥立位經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）及頭常規(guī)MRI+SWI示大致正常。2 h 腦電圖示可疑不正常腦電圖，清醒期左枕可疑尖慢波。

診療經(jīng)過：本例患者面部表情少，四肢肌張力高，定位于錐體外系；構(gòu)音欠清，吞咽困難，咽反射存在，雙側(cè)錐體束征，考慮假性球麻痹；四肢腱反射對(duì)稱活躍，雙側(cè)病理征陽性，雙側(cè)不持續(xù)踝陣攣，痙攣步態(tài)，定位于頸膨大以上錐體束。初步診斷考慮為肌張力障礙。暫時(shí)予巴氯芬10 mg 每天2次，同時(shí)行基因測(cè)定。患者因全身乏力、大量出汗，逐漸減量至停服巴氯芬。

基因檢查：應(yīng)用二代基因測(cè)序方法行基因檢測(cè)，結(jié)果提示患者ATP1A3基因20號(hào)外顯子存在c.2806G＞A（p.Asp936Asn）雜合突變，其父母均未攜帶該致病突變（圖1）。

圖1 快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征患者及其父母的ATP1A3基因測(cè)序結(jié)果 患者攜帶c.2806G＞A（p.Asp936Asn）雜合突變，父母均未攜帶該致病突變（紅色圓圈表示該位點(diǎn)）。

2 討論

1993年DOBYNS等[2]首次描述了一家系出現(xiàn)快速起病肌張力障礙-帕金森癥狀，并命名為RDP。1997年BRASHEAR等[3]在另一家系中也發(fā)現(xiàn)了此類癥狀。隨后，相繼有類似家族性或散發(fā)性病例被報(bào)道。RDP通常由跑步、酗酒、情感打擊、發(fā)熱、分娩等所誘發(fā)。RDP的核心診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-8]：快速起病進(jìn)展的肌張力障礙和帕金森癥狀，受累部位具有明確的頭-體-尾順序，突出的球部表現(xiàn)，對(duì)足量左旋多巴治療不敏感，符合常染色體顯性遺傳的家族史或新生突變。本例青少年患者在運(yùn)動(dòng)后快速出現(xiàn)肌張力增高、球部受累及帕金森樣癥狀，臨床癥狀符合RDP診斷標(biāo)準(zhǔn)。但應(yīng)與Wilson病、早發(fā)性肌張力障礙-帕金森綜合征、DYT1型和DYT6型肌張力障礙等相鑒別[5]。

Wilson病可出現(xiàn)與RDP相似的肌張力障礙和帕金森綜合征等臨床表現(xiàn)，但Wilson病通常伴肝硬化、角膜K-F環(huán)，同時(shí)檢測(cè)血銅藍(lán)蛋白、24 h尿銅和腦影像學(xué)有助于Wilson病診斷。早發(fā)性肌張力障礙-帕金森綜合征為常染色體隱性遺傳，致病基因位于2q31.2的PRKRA基因。DYT1型肌張力障礙常見于染色體9q34.11位點(diǎn)的TOR1A基因突變的顯性遺傳。DYT6型肌張力障礙致病基因位于8p11.21的THAP1基因，呈常染色體顯性遺傳。

目前RDP的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。1999年KRAMER等[6]發(fā)現(xiàn)RDP的致病基因位于19q13.2。2004年DE CARVALHO等[1]首次克隆了RDP的致病基因--ATP1A3基因，該基因編碼的蛋白為鈉鉀三磷酸腺苷（ATP）泵上的α 3亞基，其異?？捎绊懠?xì)胞外正內(nèi)負(fù)的電位差以及神經(jīng)元的興奮性而出現(xiàn)臨床癥狀。本例患者存在ATP1A3基因c.2806G＞A位點(diǎn)雜合錯(cuò)義突變，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG）評(píng)測(cè)為致病性，支持RDP診斷。該患者家族史中無類似癥狀，既往研究[1-2,6]表明ATP1A3基因存在外顯率不全現(xiàn)象，經(jīng)家系驗(yàn)證，其父親和母親均未攜帶該致病突變，因此該患者為新生突變（de novo mutation）。既往有2例散發(fā)c.2767 G＞A（p.Asp923Asn）突變致RDP的報(bào)告[7-8]，而c.2806 G＞A（p.Asp936Asn）突變?cè)贖GMDpro數(shù)據(jù)庫中未見報(bào)道，為新發(fā)突變位點(diǎn)。

此外，焦慮、抑郁、幻覺等精神癥狀和認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀也越來越受到人們關(guān)注[9-12]。2012年BRASHEAR等[9]發(fā)現(xiàn)RDP患者精神癥狀可出現(xiàn)于病程中的任何階段。本例患者HAMA 8分、HAMD 7分，可能有焦慮抑郁表現(xiàn)。2014年COOK等[10]發(fā)現(xiàn)RDP患者存在認(rèn)知功能障礙。該患者M(jìn)MSE 28分（語言-1分，回憶-1分；大學(xué)學(xué)歷）及MoCA 27分（語言-1分，抽象-1分，延遲回憶-1分），研究[10]顯示RDP患者非運(yùn)動(dòng)癥狀并沒有急性進(jìn)展的過程，因而該患者亦不除外認(rèn)知受損，需進(jìn)一步隨訪。

隨著對(duì)ATP1A3基因突變相關(guān)疾病的深入研究，研究發(fā)現(xiàn)ATP1A3基因突變可導(dǎo)致一組基因型-表型相互關(guān)聯(lián)的疾 病譜系[4,11-12]，如 RDP、兒 童交 替 性偏癱（alternating hemiplegia of childhood, AHC）和小腦性共濟(jì)失調(diào)、腱反射消失、高足弓、視神經(jīng)萎縮、感音性耳聾綜合征（cerebellar ataxia, areflexia, pes cavus optic atrophy, sensorineural hearing loss, CAPOS綜合征）、嬰兒早期癲癇性腦病等。不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病ATP1A3基因突變位點(diǎn)有所不同，同一基因位點(diǎn)亦可引起不同的臨床表型，甚至存在重疊[11,13-15]，這提示ATP1A3基因在致病過程中可能存在如環(huán)境等其他影響因素。RDP患者腦電圖通常無異常。而本例患者2 h腦電圖示清醒期左枕可疑尖慢波，但未出現(xiàn)癇樣發(fā)作，1年后于當(dāng)?shù)貜?fù)查動(dòng)態(tài)腦電圖示界限性腦電地形圖，左側(cè)枕區(qū)可見散在θ波。其特點(diǎn)不符合與ATP1A3相關(guān)的早發(fā)癲癇性腦病。進(jìn)一步分析該疾病譜系的共同特點(diǎn)，可能為探究ATP1A3基因突變導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙的機(jī)制提供線索。

目前針對(duì)RDP尚無特效治療方法。左旋多巴/卡比多巴等多巴胺類藥物以及普拉克索等多巴胺受體激動(dòng)劑的治療效果并不佳[3]，巴氯芬或大劑量苯二氮?類藥物以及腦深部電刺激治療可能有部分療效[7]。本例患者口服多巴絲肼片等藥物，輔以康復(fù)綜合治療，隨訪1年，患者語言仍含糊，肢體僵硬有所改善，但跑跳困難，BFMDRS評(píng)分31分。

綜上所述，ATP1A3基因突變可導(dǎo)致一組基因型-表型相互關(guān)聯(lián)的疾病譜系，RDP以快速發(fā)病的肌張力障礙和帕金森綜合征為主要臨床特點(diǎn)，可伴焦慮抑郁、認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，c.2806G＞A為新發(fā)現(xiàn)的RDP基因突變位點(diǎn)。