張術詞 張佳 劉振興 祝新莉 耿建紅 王炎強

先天性肌無力綜合征是一種由于基因缺陷所致的神經(jīng)-肌肉接頭功能障礙性疾病，有常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳兩種方式，臨床上易誤診為重癥肌無力。現(xiàn)對我神經(jīng)內二科門診收治的1例COLQ基因突變致先天性肌無力綜合征患者的臨床表現(xiàn)、診療過程，結合文獻分析報告如下。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況 患者，男，10歲。因“運動耐力比同齡人差9年，逐漸加重3個月”于2022年1月16日入院。家屬訴患者1歲時日常活動后易疲勞、無力，平素步行百米即需休息，休息后癥狀可部分緩解，未在意。上述癥狀緩慢波動進展，3～4歲時行走及活動時易摔倒，四肢協(xié)調能力差；患者完成仰臥起坐、跳繩等體育活動能力均弱于同齡人正常水平，跳繩約60次/min（滿分137次/min）。3個月前患者跑操后即感肢體無力，他人攙扶下可行走，上下樓梯費勁，休息后癥狀可部分好轉，無晨輕暮重、上瞼下垂、眼外肌麻痹、咀嚼無力、吞咽困難。患者足月剖腹產，出生后哭聲嘹亮，無黃疸，奶粉喂養(yǎng)長大，3月齡抬頭，會坐不會爬，8月齡會叫人，13月齡可獨走，嬰兒時期無喂養(yǎng)困難，智力正常，家族中無類似發(fā)病者。父母體健，非近親結婚。

1.2 體格檢查 體質量35 kg，身高144 cm，發(fā)育正常，營養(yǎng)良好。心肺腹部查體未見明顯異常。神志清，肌容積正常，無肌肉萎縮及肥大。神經(jīng)系統(tǒng)查體：高級智能檢查正常，腦神經(jīng)檢查正常，雙下肢近端肌力4級，肌張力減低。雙下肢平舉小于5 s下落，單下肢平舉小于10 s下落，髂腰肌肌力3級，四肢腱反射（-），下肢蹲起試驗（-），腦膜刺激征（-）。

1.3 輔助檢查 入院后完善相關輔助檢查，血常規(guī)、生化全套、肌酶水平、尿有機酸譜檢測、串聯(lián)質譜遺傳代謝病檢測等均未見異常。新斯的明試驗（-）。骨盆正位片、胸部CT、頸胸腰椎MRI、顱腦MRI等未見明顯異常。

神經(jīng)電生理檢查：MCV檢查，運動傳導的潛伏期、波幅、傳導速度未見明顯異常。四肢感覺神經(jīng)傳導未見異常。雙下肢股內側肌、髂腰肌靜息位未見自發(fā)電位；主動收縮募集正常，呈混合相。重復神經(jīng)電刺激示：右側副神經(jīng)（斜方肌上部）低頻（5 Hz）刺激波幅遞減47.8%（圖1），左側副神經(jīng)（斜方肌上部）低頻（5 Hz）刺激波幅遞減36.5%。

圖1 重復神經(jīng)電刺激 5 Hz重復神經(jīng)電刺激右側副神經(jīng)，在斜方肌上部記錄到CMAP衰減現(xiàn)象。

1.4 基因檢測 患者COLQ基因c.393+1G＞A（splice-5）和c.655G＞A（p.G219S）復合雜合變異。一代測序證明兩處變異分別遺傳自父親（c.393+1G＞A）和母親（c.655G＞A）（圖2）,符合常染色體隱性遺傳。

圖2 患者及父母基因測序圖 患者chr3:15520483和chr3:15512105分別存在c.393+1G＞A（左側）和c.655G＞A（右側）的雜合變異；患者父親COLQ基因存在經(jīng)典剪切位點突變(c.393+1G＞A)；患者母親COLQ基因存在錯義突變(c.655G＞A)。

1.5 診斷、治療經(jīng)過與隨訪 根據(jù)患者雙下肢緩慢進展的無力癥狀，結合基因檢測示COLQ基因復合雜合變異，診斷為先天性肌無力綜合征。予沙丁胺醇 0.125 mg每天2次口服，患者無力癥狀較前緩解。6個月后復查四肢MCV示雙側尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)可見R-CMAP。隨訪至今，患者活動耐力增加，偶有疲勞感。

2 討論

CMS是一組影響神經(jīng)肌肉接頭傳遞的遺傳性疾病，多在嬰幼兒期發(fā)病，青年時期起病較少見，臨床表現(xiàn)為活動后易疲勞、眼瞼下垂及發(fā)育緩慢。COLQ基因突變致CMS又稱為CMS 5型，CMS 5型的主要臨床表現(xiàn)為四肢無力，以近端肌為主[1]，勞累后肌無力癥狀加重，可伴眼瞼下垂、呼吸困難、頸肌無力、飲水嗆咳，偶有小頭畸形[2]、感覺障礙、復視、聲帶麻痹[3]。查體可見四肢肌力減低，疲勞試驗陽性。相關文獻報告瞳孔對光反射遲鈍是CMS 5型的少見特征表現(xiàn)[4]。CMS 5型患者癥狀可呈日間或季節(jié)波動。嬰兒期起病的患者癥狀較重，其余年齡段病程進展緩慢，但在妊娠、劇烈活動、勞累時易復發(fā)或惡化。本例患者幼年起病，易疲勞，劇烈活動后癥狀加重，下肢無力程度重于上肢，可耐受日?；顒?，肢體無力癥狀進展十分緩慢。

CMS的病因分為突觸前缺陷、突觸缺陷、突觸后缺陷和糖基化缺陷[5]。截至目前，已知相關致病基因多達30余個[6]。COLQ基因突變致CMS又稱為CMS 5型，COLQ基因位于3號染色體的短臂上，該基因突變導致乙酰膽堿酯酶的膠原樣尾亞單位缺陷，無法形成與特定膠原COLQ相關的催化四聚體，從而阻斷其在基底層的結合[7]，使乙酰膽堿長期作用于受體，終板電流過度延長使受體受損而致終板肌病[8]。

以“COLQ”“先天性肌無力綜合征”為關鍵詞，在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（建庫至2022年4月）檢索，可搜出文獻23篇，確診為CMS 5型患者10例，其中3例因臨床資料不全未納入，因此對包括本例在內的8例患者的表型及基因型進行歸納總結。臨床資料詳見表1。

表1 8例COLQ基因突變所致CMS患者臨床資料

電生理檢查對于CMS 5型的診斷十分重要，除CMS各型共有的低頻RNS波幅遞減表現(xiàn)外，其特殊的電生理檢查表現(xiàn)為：①MCV檢查中出現(xiàn)CMAP雙峰（M1、M2波）,屬于R-CMAP的表現(xiàn)形式[9]；②RNS檢查，高頻刺激時M2波隨電刺激可遞減至消失[10-11]，而M1波表現(xiàn)形式多樣，ANDREW等[12]發(fā)現(xiàn)M1波有遞減后恢復現(xiàn)象，丁青云等[13]認為M1波還可呈現(xiàn)單純遞減、快速遞減-輕度遞增-遞減-穩(wěn)定的趨勢。CMAP雙峰間期隨著刺激次數(shù)增加而延長。然而，這些改變不存在于所有CMS 5型患者中。該患者電生理檢查示R-CMAP現(xiàn)象、低頻RNS波幅遞減，說明神經(jīng)-肌肉接頭處存在傳遞障礙。由于患者不可耐受高頻刺激，故未行高頻RNS檢查。

CMS 5型的臨床癥狀和電生理表現(xiàn)與重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）相似，二者易混淆。CMS 5型可有家族史、起病年齡小、MG相關抗體檢測陰性、MCV示R-CMAP、免疫治療療效差、對乙酰膽堿酯酶抑制劑反應不佳，可與MG鑒別。此外AchR抗體陽性也不能排除CMS的可能[14]。兒童期起病的CMS尤其要與肢帶型肌營養(yǎng)不良、線粒體肌病、PURA綜合征、脊肌萎縮癥等疾病鑒別。肢帶型肌營養(yǎng)不良有持續(xù)性肌無力表現(xiàn)[15]，化驗血肌酸激酶升高，肌電圖表現(xiàn)為肌源性損害和/或神經(jīng)源性損害。線粒體肌病表現(xiàn)為肌無力、運動不耐受，常伴有肌肉酸痛及壓痛，檢測血清乳酸、丙酮酸升高，基因檢測可發(fā)現(xiàn)線粒體DNA致病性突變[16]。PURA綜合征可有髓鞘化延遲、腦白質異常、胼胝體發(fā)育不良的影像學表現(xiàn)[17]?？傊?，基因檢測是鑒別表型相似的神經(jīng)肌肉傳遞障礙疾病的重要方式。本例患者肌無力癥狀呈波動性，發(fā)病年齡小，病程中無眼瞼下垂、晨輕暮重等表現(xiàn)，新斯的明試驗陰性，影像學檢查陰性，相關遺傳代謝檢測指標無異常，基因檢測示COLQ基因突變，支持CMS診斷。

CMS 5型的治療藥物首選沙丁胺醇或麻黃堿[18]，輕癥患者可間斷服藥控制癥狀，大部分重癥患者在用藥后癥狀明顯好轉，需注意長期應用沙丁胺醇后療效可能減弱[19]，預后相對較好。國外相關報告證實3,4二氨基吡啶對部分患者有效[20]。CMS 5型的發(fā)病機制為終板乙酰膽堿酯酶缺乏[21]，因此乙酰膽堿酯酶抑制劑對此型CMS無效，甚至會進一步加重肌無力癥狀[22]，但亦有部分患者服用吡啶斯的明后眼瞼下垂癥狀改善[23-26]。本病例患者CMS 5型診斷明確，病程中未累及呼吸肌、咽喉肌、眼肌、頸肌，癥狀較輕，服用沙丁胺醇后癥狀改善明顯，效果顯著。

綜上所述，COLQ基因突變致先天性肌無力綜合征作為一種臨床罕見病，誤診率、漏診率較高，本例初診即考慮到CMS，做到了早診斷、早治療。CMS 5型是一種早期治療預后較好的遺傳病，我們報道本例以期提高該疾病的診斷率，對于不明原因的肌無力患者盡早行基因檢測，實現(xiàn)罕見病的早期評估和干預，改善預后。本例患者COLQ基因上存在兩處變異c.393+1G＞A（splice-5）和c.655G＞A（p.G219S），結合病史、臨床表現(xiàn)、體征、電生理改變及基因檢測結果診斷CMS明確，后者變異位于中央膠原結構域，既往無報道，REVEL預測有害，提示可能是CMS一個新的錯義變異。CMS各個基因型與表型相關性有待進一步研究。