朱孟霞 李菲菲 衣香明 馬文彬

克萊恩-萊文綜合征（Kleine-Levin syndrome，KLS）是一種罕見的睡眠相關(guān)疾病，其主要臨床特點(diǎn)是反復(fù)發(fā)作的過(guò)度嗜睡，并伴有認(rèn)知、情緒改變，精神行為異?；蚴秤哼M(jìn)等癥狀[1]。現(xiàn)將我院收治的1例KLS患者情況報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，女，16歲，高一學(xué)生。因“反復(fù)發(fā)作性睡眠增多2年，再發(fā)2 d”于2022年5月6日收入我院?；颊咦?020年12月起無(wú)明顯誘因出現(xiàn)白日困倦、嗜睡，睡眠期不被迫喚醒，幾乎不能自行醒來(lái)，強(qiáng)行喚醒后會(huì)出現(xiàn)精神恍惚，反應(yīng)遲鈍及感知下降，發(fā)作期食欲下降，情緒平淡，無(wú)猝倒發(fā)作，無(wú)幻覺，無(wú)肢體抽搐，每天睡眠18～20 h，連續(xù)睡眠1周后嗜睡癥狀消失，初次起病后患者及其家屬未在意。2021年6月患者再次出現(xiàn)每日嗜睡，家屬認(rèn)為可能與考試壓力有關(guān)，癥狀同2020年12月，睡眠期間仍有精神差，反應(yīng)遲鈍伴情緒平淡，連續(xù)睡眠14 d后緩解，發(fā)作間期患者曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮情緒問題，未給予特殊處理。2021年12月患者再次出現(xiàn)嗜睡，癥狀同前無(wú)改變，連續(xù)睡眠9 d緩解。患者于2022年5月4日再次出現(xiàn)嗜睡，醒后感到困倦，注意力不能集中，嚴(yán)重影響學(xué)習(xí)，為進(jìn)一步明確診斷，于2022年5月6日就診于我院，門診以“嗜睡原因”收入神經(jīng)內(nèi)科。

體格檢查：體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）18.0 kg/m2,體型偏瘦，平素月經(jīng)規(guī)律，月經(jīng)量偏多，本次入院前剛來(lái)月經(jīng)1 d。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清楚，言語(yǔ)流利，問答切題，腦神經(jīng)檢查未見異常，余均未見明顯異常。精神檢查：思維形式及內(nèi)容未見異常，未測(cè)及幻覺、妄想等精神病性癥狀，智能正常。輔助檢查：發(fā)作期患者血生化、甲狀腺功能、心電圖、腦電圖、頭顱MR均未見異常，血氨未查，血常規(guī)提示小細(xì)胞低色素性貧血（血紅蛋白95 g/L），匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）5分，Epworth嗜睡量表8分，漢密爾頓焦慮量表-14項(xiàng)0分，漢密爾頓抑郁量表-24項(xiàng)0分。夜間視頻多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（video polysomnograph ,vPSG）：總睡眠時(shí)間（total sleep time, TST）8.55 h，睡眠效率82.74%，入睡潛伏期3 min，并且為入睡期始發(fā)的快速眼動(dòng)期睡眠（sleep onset rapid eye movement period, SOREMP），呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index, AHI）0.23 次/h，無(wú)周期性腿動(dòng)。多次睡眠潛伏期試驗(yàn)（multiple sleep latency test，MSLT）：平均睡眠潛伏期10.4 min，出現(xiàn)2次SOREMP。人類白細(xì)胞抗原（HLA）高分辨基因分型：HLA DQB1* 06:02陽(yáng)性?；仡櫥颊卟∏椋Y(jié)合體格檢查、神經(jīng)精神檢查及相關(guān)輔助檢查，考慮診斷：KLS?；颊咭虬l(fā)作期較短，發(fā)作間期較長(zhǎng)，未予藥物及其他治療。

2 討論

KLS是一種罕見的復(fù)發(fā)-緩解周期性睡眠相關(guān)疾病，其臨床特點(diǎn)是反復(fù)發(fā)作性的嚴(yán)重嗜睡（＞18 h/d）、認(rèn)知障礙和精神行為異常如現(xiàn)實(shí)感喪失、情緒波動(dòng)、強(qiáng)迫攝食、性欲亢進(jìn)、幻覺、攻擊行為及人格改變等，每次發(fā)作持續(xù)1周至數(shù)周不等。這些精神行為異常一般在發(fā)作期出現(xiàn)，而在發(fā)作間期恢復(fù)正常，少部分女性患者與月經(jīng)周期相關(guān)（被歸為KLS的一種亞型）。KLS主要發(fā)病人群為青少年，發(fā)病率約為1/100萬(wàn)～5/100萬(wàn)，男：女約為2:1，以色列及擁有德系猶太人血統(tǒng)的美國(guó)猶太人較其他國(guó)家人群發(fā)病率更高[2-4]。KLS發(fā)病機(jī)制不清，推測(cè)可能與感染、自身免疫、炎癥、代謝、晝夜節(jié)律及遺傳等因素有關(guān)[5-8]。值得注意的是，DAUVILLIERS等在30例歐洲患者中發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原HLA-DQB1 *0201陽(yáng)性的純合子受試者有更高的KLS風(fēng)險(xiǎn)[9]。本例患者HLA DQB1* 06:02陽(yáng)性，而超過(guò)90%的發(fā)作性睡病I型患者攜帶該基因，提示HLA DQB1* 06:02陽(yáng)性的患者可能更易出現(xiàn)嗜睡癥狀。

本病的診斷主要依據(jù)《睡眠障礙國(guó)際分類》第3版（ICSD-3）的診斷標(biāo)準(zhǔn)做出排除性診斷：患者至少經(jīng)歷兩次過(guò)度嗜睡及睡眠期的反復(fù)發(fā)作，每次持續(xù)2 d至5周；通常這種反復(fù)發(fā)作每年超過(guò)1次，或至少每18個(gè)月一次；兩次發(fā)作間期，患者的警覺性、認(rèn)知功能、行為和情緒正常；發(fā)作期間患者必須至少出現(xiàn)下列一項(xiàng)癥狀，①認(rèn)知功能障礙，②感知變化，③飲食異常（厭食或貪食），④無(wú)節(jié)制行為（如性欲亢進(jìn)）；嗜睡和相關(guān)癥狀不能以其他睡眠疾病、內(nèi)科疾病、神經(jīng)精神疾?。ㄌ貏e是雙相障礙）及毒品或藥物濫用更好地解釋。

本病主要應(yīng)與發(fā)作性睡病鑒別，兩者均有白日過(guò)度嗜睡，且發(fā)病年齡具有相似性，但發(fā)作性睡病病程需持續(xù)3個(gè)月以上，除外嗜睡，猝倒、睡癱、幻覺及睡眠紊亂也是發(fā)作性睡病的核心癥狀，vPSG+MSLT應(yīng)出現(xiàn)2次以上的SOREMP，且MSLT平均睡眠潛伏期需≤8 min。而本例患者病程2年，癥狀為反復(fù)過(guò)度嗜睡發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間不超過(guò)2周，發(fā)作期患者有精神恍惚，反應(yīng)遲鈍及感知下降，發(fā)作間期患者睡眠、認(rèn)知行為均完全恢復(fù)正常，vPSG顯示患者發(fā)作性總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，且以SOREM起始睡眠，AHI 0.23次/h。MSLT雖然出現(xiàn)2次SOREMP，但平均睡眠潛伏期10.4 min，并且患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查均符合KLS診斷。其他疾病如特發(fā)性過(guò)度睡眠、癲癇、第三腦室腫瘤及精神疾病如心境障礙、抑郁癥等的鑒別診斷也應(yīng)考慮到[10]。本例患者雖多次就診，但經(jīng)過(guò)2年才給予最終確診，說(shuō)明臨床工作者和社會(huì)應(yīng)重視對(duì)KLS這一罕見病的識(shí)別。

本病目前尚無(wú)特效治療方案，約28%的患者有長(zhǎng)期發(fā)作（＞30 d），約15%的患者在患病超過(guò)20年后沒有恢復(fù)的跡象，約20%～40% 的患者會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)期的輕微認(rèn)知障礙或情緒障礙[10]。有研究證實(shí)發(fā)作期給予鋰鹽可以減少頻繁發(fā)作（＞4次/年）患者的發(fā)作頻率，其效率約為25%～62%[11]。靜脈注射類固醇可以減少長(zhǎng)時(shí)間發(fā)作（＞30 d）的發(fā)作持續(xù)時(shí)間[12]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑如莫達(dá)非尼、哌醋甲酯、安非他明等可以提高患者的警覺性，但是這些藥物對(duì)冷漠和意識(shí)混亂無(wú)效。利培酮可以改善患者的精神癥狀。苯二氮?類藥物對(duì)焦慮癥狀有效[3,13]。最新研究發(fā)現(xiàn)金剛烷胺對(duì)KLS的治療也有良好效果[14]。

KLS目前的發(fā)病機(jī)制、病理生理學(xué)、遺傳學(xué)、治療及轉(zhuǎn)歸等多方面的未知亟待解決。對(duì)KLS潛在生物標(biāo)志物的篩查將對(duì)建立實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型提供機(jī)會(huì)，為未來(lái)本病的治療提供更多選擇。本案例旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)該罕見病的認(rèn)識(shí)，為該病的早期診斷、早期干預(yù)及治療提供契機(jī)。