施 韡,肖建平,王 濤,楊辰宇

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院,福建 福州 350003; 2.福建省康復(fù)技術(shù)重點(diǎn)實驗室,福建 福州 350003)

1 病例摘要

患者男性,56歲,以“右肝癌術(shù)后5月余”為主訴入院,此前服用過羥考酮緩釋片 200mg q12h、塞來昔布膠囊 200mg q12h控制疼痛,疼痛控制尚可,偶有爆發(fā)痛。入院診斷為:1.肝結(jié)節(jié)型中-低分化混合型肝細(xì)胞癌;2.膽管細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)伴雙肺、肝、骨多發(fā)轉(zhuǎn)移(Ⅳ期)。入院第1天,患者訴上腹脹痛,右側(cè)髖部酸痛、刺痛、麻木痛4月余,呈持續(xù)性,無放射至其他部位,活動、輕觸后加重,24小時平均NRS評分為4分,醫(yī)生給予羥考酮緩釋片 200mg q12h、塞來昔布膠囊 200mg q12h并加用加巴噴丁膠囊 0.3g qn止痛治療。第2天,患者出現(xiàn)兩次爆發(fā)痛,分別予嗎啡注射液 15mg、10mg止痛治療,疼痛緩解,NRS 2分。第3天,醫(yī)生將羥考酮緩釋片加量至 240mg q12h,疼痛控制良好,NRS 2分。第5天,患者再次出現(xiàn)爆發(fā)痛,NRS 7分,予嗎啡注射液15mg 15分鐘后,右上腹痛未緩解,予肌注嗎啡注射液15mg后疼痛減輕,NRS 2分,凌晨患者出現(xiàn)欣快感。第6、第7天分別出現(xiàn)一次爆發(fā)痛,均給予口服鹽酸嗎啡片90mg止痛治療,家屬訴患者期間出現(xiàn)了譫妄、意識混亂、幻覺。第8天查體示針尖樣瞳孔,立即給予吸氧,納絡(luò)酮 0.4mg 靜脈滴注等治療,用藥后患者意識恢復(fù)清醒。臨床藥師問診了解到患者在住院期間按時服用阿片類藥物,但未規(guī)律服用輔助性的鎮(zhèn)痛藥物加巴噴丁及塞來昔布,僅在出現(xiàn)爆發(fā)痛時服用,因此建議將羥考酮緩釋片減量至 200mg q12h,加巴噴丁加量至 0.3 mg bid,同時繼續(xù)口服塞來昔布,經(jīng)治療后患者不良反應(yīng)癥狀改善,神志清楚,疼痛控制良好,NRS 2分,直至出院。具體疼痛情況及用藥見圖1。

圖1 患者疼痛NRS評分及用藥情況

2 討論

2.1 癌痛發(fā)生機(jī)制

癌痛發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,被認(rèn)為是復(fù)雜性疼痛狀態(tài),同時具備炎癥特征和神經(jīng)病理性特征,嚴(yán)重?fù)p害了患者的身心。根據(jù)臨床資料,有80%癌癥患者會出現(xiàn)癌痛,其中65%～75%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛癥狀,接受藥物鎮(zhèn)痛治療。在所有癌痛中,神經(jīng)病理性疼痛是最為復(fù)雜的一類,主要由于癌癥患者病情進(jìn)展中腫瘤侵入中樞或外周神經(jīng),痛覺神經(jīng)傳導(dǎo)導(dǎo)致疾病。一方面,由于中樞神經(jīng)以及外周神經(jīng)敏感性提高引起癌痛。由于腫瘤細(xì)胞因子或受到腫瘤病灶的壓迫,造成傳導(dǎo)神經(jīng)受損,背根神經(jīng)節(jié)作為初級神經(jīng)元,可發(fā)出有髓纖維和無髓纖維。受到外周神經(jīng)持續(xù)性刺激,神經(jīng)元異常改變,對傷害性感受器起到激活作用,造成外周神經(jīng)敏感度進(jìn)一步加強(qiáng),表現(xiàn)出對痛覺神經(jīng)敏感,引起癌痛。背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì),如降鈣素基因相關(guān)肽等因子,神經(jīng)化學(xué)改變會提高脊髓的應(yīng)答機(jī)制,提高中樞神經(jīng)敏感度。另一方面受到微環(huán)境改變的影響,再加上腫瘤的自身作用,造成患者體內(nèi)大量增殖腫瘤細(xì)胞,周圍組織受到活性物質(zhì)破壞,周圍組織所處微環(huán)境表現(xiàn)為酸性,酸性環(huán)境會進(jìn)一步提高痛覺神經(jīng)敏感性。同時由于腫瘤呈現(xiàn)出生長狀態(tài),形成腫塊后壓迫到周圍的腸管或者淋巴管,可能引起癌痛癥狀。

針對癌痛患者的治療,主要藥物治療方案,藥物治療主要根據(jù)患者癌痛癥狀選擇對應(yīng)的鎮(zhèn)痛藥物,在一定程度上緩解其疼痛感。對輕度疼痛患者,給予非阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療;對中度疼痛患者,采用弱阿片類藥物治療,視情況聯(lián)合弱阿片類藥物,如曲馬多、強(qiáng)痛定等藥物;對重度疼痛患者,采用強(qiáng)阿片類藥物治療,主要藥物包含芬太尼、嗎啡等藥物,能夠達(dá)到有效鎮(zhèn)痛?！禢CCN成人癌痛臨床實踐指南》指出,對中重度癌痛患者給予藥物治療2～3個口服周期后,控制效果不佳,可以轉(zhuǎn)換其他給藥途徑治療?！禘SMO臨床實踐指南:成人癌痛的管理》指出提倡口服給藥,但對于嚴(yán)重疼痛患者可采用非口服途徑給藥,如靜脈給藥,以快速鎮(zhèn)痛。

隨著患者病情進(jìn)展,癌痛患者出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛,病情更為復(fù)雜,缺乏有效治療手段,治療難度更高。神經(jīng)病理性疼痛是由于患者外周或者中樞神經(jīng)受到腫瘤侵及,造成痛覺神經(jīng)受侵入產(chǎn)生異常神經(jīng)沖動,對疼痛信號更加敏感。隨著患者病程增加,使用阿片類藥物逐漸增多,極容易產(chǎn)生尿潴留、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。甚至造成患者阿片類藥物蓄積中毒,輕度中毒患者主要出現(xiàn)嗜睡、血壓降低、針尖樣瞳孔,重度中毒患者可能出現(xiàn)呼吸抑制、昏迷等癥狀,直接威脅到患者的安全。可能同時產(chǎn)生爆發(fā)痛,爆發(fā)痛在癌痛患者中發(fā)病率達(dá)到30%～90%,給患者正常生活造成嚴(yán)重干擾。對于阿片類藥物中毒患者治療難度高,臨床風(fēng)險高,臨床上正積極探索更有效的鎮(zhèn)痛用藥方案,快速減輕患者疼痛感,解除中毒。因此圍繞本文案例展開分析,以期能夠給同類疾病患者治療提供一定借鑒。

2.2 患者發(fā)生神志異常等表現(xiàn)的原因分析

患者入院第5～8天出現(xiàn)神志異常等表現(xiàn),考慮主要是阿片藥物中毒引起。不良反應(yīng)主要是在羥考酮緩釋片加量以后發(fā)生,具有時間相關(guān)性;譫妄、意識混亂、幻覺,針尖樣瞳孔,均是阿片中毒的典型表現(xiàn),給予納洛酮注射液后,患者癥狀恢復(fù)正常,證明該患者出現(xiàn)異常為阿片藥物中毒所致[4]。

該患者多次出現(xiàn)爆發(fā)痛,可能與其未規(guī)律服用塞來昔布與加巴噴丁有關(guān),但醫(yī)生未發(fā)現(xiàn),入院第2天分別給予15mg、10mg嗎啡注射劑處理2次爆發(fā)痛,根據(jù)羥考酮緩釋片的背景量400mg/d 加上處理爆發(fā)痛嗎啡的劑量,次日羥考酮緩釋片總量可給予437.5mg～450mg/d[2],但醫(yī)生調(diào)整為480mg/d,劑量偏高,之后多次出現(xiàn)爆發(fā)痛,且處理爆發(fā)痛的嗎啡劑量也較前有所增加,因此,臨床藥師認(rèn)為出現(xiàn)神志異常不排除與阿片藥物的不適當(dāng)加量有關(guān)。

2.3 鎮(zhèn)痛方案調(diào)整分析

該患者肝細(xì)胞癌-膽管細(xì)胞癌伴多發(fā)轉(zhuǎn)移,入院時訴“上腹脹痛,右側(cè)髖部酸痛、刺痛、麻木痛,活動、輕觸后加重”,平均NRS評分4分,屬腫瘤相關(guān)性疼痛、傷害感受性疼痛(驅(qū)體痛),DN4量表進(jìn)行評估為4分,綜合分析診斷為合并神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain, NeP)。NeP是由于患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)功能紊亂或者病變,引發(fā)疼痛癥狀[5]。癌癥患者合并NeP稱為癌性NeP,臨床癥狀更為復(fù)雜,治療有效率不高,臨床上普遍認(rèn)為該疼痛類型難以控制?；颊咂饺湛诜u考酮緩釋片200mg q12h,用藥劑量大但仍出現(xiàn)爆發(fā)痛,考慮與神經(jīng)病理性疼痛有關(guān),入院后醫(yī)生給予治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物加巴噴丁,但患者未規(guī)律服用,期間因使用大劑量的阿片類藥物出現(xiàn)精神異常的不良反應(yīng)。

根據(jù)《癌癥疼痛診療規(guī)范》(2018)建議,臨床治療應(yīng)綜合考慮患者癌痛程度、類型、治療方案以及合并疾病等情況,合理給予鎮(zhèn)痛或止痛藥物,個體化調(diào)整治療方案[1]。因此,結(jié)合患者的用藥情況及不良反應(yīng)史,臨床藥師建議該患者鎮(zhèn)痛方案調(diào)整為:羥考酮緩釋片由240mg q12h減量至200mg q12h,將加巴噴丁加量至0.3mg bid,同時繼續(xù)聯(lián)用非甾體抗炎藥塞來昔布200mg q12h,從不同機(jī)制作用選擇聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥物,減少阿片類藥物用量的同時,輔助性改善阿片類藥物的療效,減少不良反應(yīng)的發(fā)生[6]。同時囑患者遵醫(yī)囑服藥,按時按量服用,不可按需服用。調(diào)整方案后,患者疼痛控制良好,NRS 2分,生命征平穩(wěn),神志清,直至出院。

2.4 藥物作用機(jī)制

2.4.1 加巴噴丁

神經(jīng)病理性疼痛主要由于病理生理興奮過度造成,針對神經(jīng)病理性疼痛常見藥物為普瑞巴林、加巴噴丁,其作用于痛覺感受器鈣通道,通過抑制鈣通道發(fā)生作用。加巴噴汀通過抑制釋放谷氨酸、P物質(zhì)以及去甲腎上腺素,從而達(dá)到鎮(zhèn)痛效果,在化療治療和癌痛治療中常見。加巴噴丁屬于二代抗驚厥藥物,具備良好鎮(zhèn)痛效果[7]。和阿片類藥物不同,加巴噴丁不具有阿片受體拮抗的作用,聯(lián)合用藥可以減少使用阿片類藥物,有效緩解疼痛,更能減少患者阿片類藥物的使用。加巴噴丁的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制主要可以總結(jié)為:(1)抑制γ-氨基丁酸傳入通道。(2)對NMDA起到拮抗作用。(3)抑制外周神經(jīng),拮抗中樞神經(jīng)鈣通道。從上述三個途徑干預(yù)達(dá)到鎮(zhèn)痛治療效果,其中通過減少降解γ-氨基丁酸,促進(jìn)γ-氨基丁酸合成,是主要的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制[8]。加巴噴丁對于人體肝臟微粒體酶無明顯負(fù)面影響,不影響肝臟正常代謝?；颊哂盟幒?常見不良反應(yīng)主要為嗜睡、惡心等,聯(lián)合用藥安全性較高。尤其是和阿片類藥物聯(lián)合治療中,由于阿片類藥物容易引起惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng),增加患者的痛苦和用藥依從性。但聯(lián)合加巴噴丁治療并未增加不良反應(yīng),能夠達(dá)到更理想的鎮(zhèn)痛效果。

2.4.2 塞來昔布

塞來昔布作為非甾體抗炎藥,主要通過減少合成前列腺素達(dá)到鎮(zhèn)痛效果,但該藥物達(dá)到一定劑量后不再能提高療效,反而會增加不良反應(yīng),如消化道反應(yīng)、肝腎損傷等。因此塞來昔布主要作為輔助藥物應(yīng)用于臨床,能夠減少阿片類藥物使用量,并提高協(xié)同治療效果,減輕癌痛癥狀。塞來昔布屬于環(huán)氧化酶-2抑制劑,從中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)分別產(chǎn)生作用達(dá)到雙重鎮(zhèn)痛效果,能夠有效抑制COX-2表達(dá)以達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。當(dāng)人體受到炎癥刺激后生成COX-2,促進(jìn)花生四烯酸生成前列腺素,對外周感受器起到激活作用,造成前列腺素發(fā)生改變,造成感受器興奮閾值降低,增加人體對刺激的敏感度。塞來昔布主要作用于合成COX-2來達(dá)到減少合成炎癥因子,抑制痛覺傳導(dǎo)。同樣地,塞來昔布通過對中樞COX-2介導(dǎo)產(chǎn)生抑制作用,提高人體痛覺,對疼痛感起到抑制作用。塞來昔布用藥后可以快速被人體吸收,2h后即可達(dá)到血藥濃度峰值,可持續(xù)發(fā)揮藥效長達(dá)10h,和血漿蛋白結(jié)合率可以達(dá)到97%,達(dá)到良好的鎮(zhèn)痛效果。一般情況下人體中COX-2分布量少,一般狀態(tài)下不表達(dá),但會受到細(xì)菌毒素等作用誘導(dǎo)合成,一般性非甾體抗炎藥物對COX的抑制作用并不具備選擇性,會同時作用于COX-1。COX-1在正常生理情況下保持穩(wěn)定濃度,可以保證細(xì)胞正常活動,具有保護(hù)胃黏膜的作用[9]。但塞來昔布具有選擇性抑制COX-2作用,不僅可以達(dá)到良好的治療效果,且不良反應(yīng)率低,不會對患者消化道產(chǎn)生不良作用。因此塞來昔布在副作用上具有較高安全性,用藥風(fēng)險低,能夠在一定程度上減輕患者的負(fù)擔(dān)。

2.4.3 羥考酮緩釋片

羥考酮屬于阿片類鎮(zhèn)痛藥物,是一種強(qiáng)阿片類藥物,約有80%患者應(yīng)用羥考酮鎮(zhèn)痛治療。相比于嗎啡、芬太尼等鎮(zhèn)痛藥物,羥考酮生物利用度更高,使用等劑量藥物鎮(zhèn)痛可以達(dá)到1～2倍鎮(zhèn)痛效果,在癌痛患者治療中常見[10]。同時羥考酮能夠有效改善患者的睡眠,在一定程度上緩解焦慮。羥考酮主要作用于中樞神經(jīng)和平滑肌的阿片受體,其中平滑肌κ阿片受體和神經(jīng)病理性癌痛關(guān)系密切,通過選擇性作用于阿片受體,抑制痛覺神經(jīng)傳導(dǎo)達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。羥考酮的使用劑量無“天花板效應(yīng)”,隨著使用劑量增加,鎮(zhèn)痛效果可隨之加強(qiáng)[11]。和嗎啡藥理機(jī)制接近,羥考酮具有良好脂溶性,能夠通過血腦平整,在血腦屏障中快速發(fā)揮藥效,通透性遠(yuǎn)超過嗎啡,從而快速作用于神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體。作為一種新型阿片類藥物,具有良好鎮(zhèn)痛效果,且副作用更小,用藥后能夠快速起效,減輕患者的痛苦[12]。但阿片類藥物容易引起惡心嘔吐、嗜睡、尿潴留等不良反應(yīng),臨床上多應(yīng)用聯(lián)合用藥方式減少阿片類藥物的使用劑量。

尤其針對阿片類藥物中毒患者,采取羥考酮緩釋片、加巴噴丁、塞來昔布聯(lián)合用藥能夠從不同路徑同時達(dá)到鎮(zhèn)痛效果,同時也能減少阿片類藥物用量,在一定程度上預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生,減輕患者的痛苦。

3 結(jié)語

晚期癌痛患者可能常需服用大劑量的阿片類藥物止痛,存在阿片中毒的風(fēng)險,因此,阿片類藥物的調(diào)整應(yīng)特別慎重。應(yīng)在準(zhǔn)確評估疼痛評分基礎(chǔ)上調(diào)整用藥劑量、給藥頻率,并根據(jù)疼痛的性質(zhì)加用其他的輔助性鎮(zhèn)痛藥物,如非甾體抗炎藥等,以期提高鎮(zhèn)痛止痛效果,并將不良反應(yīng)情況控制到最少。臨床藥師對該類患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)時,應(yīng)密切監(jiān)測患者的疼痛變化情況、積極防治不良反應(yīng),并強(qiáng)化用藥指導(dǎo),督促患者按醫(yī)囑用藥,避免不良反應(yīng)的發(fā)生。