葛懷廷，魏偉，李聰聰，曲立新

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院德州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東德州，253000

隨著我國(guó)老齡化的持續(xù)進(jìn)展，腦血管疾病呈上升趨勢(shì)。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）占腦卒中的60%以上，且具有較高的致殘率與致死率，預(yù)后較差，是我國(guó)中老年人殘疾的重要病因之一[1]。當(dāng)AIS 發(fā)作時(shí)，患者腦組織缺血缺氧，導(dǎo)致腦組織損傷，其后遺致腦內(nèi)離子水平紊亂，炎性因子及氧自由基大量產(chǎn)生，級(jí)聯(lián)效應(yīng)不斷增大，進(jìn)而誘發(fā)腦神經(jīng)元過(guò)氧化及炎癥損傷，而這也是AIS患者腦損傷之根本[2]。臨床主要以盡早溶栓、開通血管、改善血循環(huán)及降低神經(jīng)功能缺損為治療原則，而靜脈溶栓是早期治療AIS 最為有效的方法[3]。我國(guó)早期溶栓率比較低，有文獻(xiàn)報(bào)道僅有不到3%的缺血性腦卒中患者接受靜脈溶栓治療[4]。對(duì)于超出溶栓時(shí)間窗的病人，如何能減少患者的梗死面積、降低神經(jīng)功能損害，成為醫(yī)療上的難題。

依達(dá)拉奉作為清除氧自由基藥物廣泛應(yīng)用于AIS 患者[5，6]，它具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，可有效清除血液里過(guò)多自由基，防止腦細(xì)胞膜過(guò)度氧化，避免腦組織受到自由基損害。依達(dá)拉奉右莰醇是在依達(dá)拉奉注射液的消除自由基基礎(chǔ)上增加了抗炎成分右莰醇，從理論推導(dǎo)，相較于既往的依達(dá)拉奉注射液能夠更好地清除氧化基，使得AIS 患者可以獲得更為良好的預(yù)后[7]。我國(guó)于2020 年7 月1 日首次獲批依達(dá)拉奉右莰醇注射液治療AIS 患者[8，9]。但依達(dá)拉奉右莰醇注射液作為抗氧化、清除氧自由基、抗炎等作用的新型藥物，目前臨床應(yīng)用較為有限。本研究旨在進(jìn)一步探討依達(dá)拉奉右莰醇，及其聯(lián)合阿替普酶對(duì)AIS 患者的神經(jīng)功能及血清炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析自2020 年9 月至2021 年5 月期間德州市人民醫(yī)院收治的197 名AIS 患者的臨床資料（包括入院時(shí)的基本情況、病史、體格檢查以及TOAST分型等）。根據(jù)不同的治療方式，患者分為常規(guī)治療組（68 例）、依達(dá)拉奉右莰醇組（65 例）、依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿替普酶組（29 例）、阿替普酶組（35 例）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80 歲；②經(jīng)頭顱CT 檢查證實(shí)為腦梗死；③患者發(fā)病時(shí)間≤48h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為顱內(nèi)出血的患者；②既往存在顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病史；③近3 個(gè)月有頭顱外傷史及心肌梗死病史；④近3 周內(nèi)有消化道或泌尿道出血及接受過(guò)較大的外科手術(shù)；⑤難以控制的高血壓[4]。

本研究課題已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施（倫理批件號(hào)：20210120）。

1.2 治療方案

4 組患者的常規(guī)治療均應(yīng)用阿司匹林抗血小板聚集（阿替普酶溶栓后24 h 復(fù)查無(wú)出血，啟動(dòng)抗血小板治療）、他汀鈣調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)等藥物注射液，同時(shí)予維持水電解質(zhì)和酸堿平衡、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)處理，并且根據(jù)病情應(yīng)用甘露醇治療。

依達(dá)拉奉右莰醇組給予依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液15 mL（5 mL/支，其中含依達(dá)拉奉10 mg、右莰醇2.5 mg，生產(chǎn)廠家：南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20200007）+100 mL 0.9%氯化鈉注射液靜滴，30 min 內(nèi)滴完，2 次/日，連續(xù)治療10 天。

阿替普酶組，依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿替普酶組的患者應(yīng)用阿替普酶（德國(guó)勃林格殷格翰公司）靜脈溶栓，藥物用法均為：劑量為0.9 mg·kg-1（最大劑量≤90 mg）+0.9%氯化鈉注射液100 mL 靜滴；先靜脈推注總劑量的10%，剩余的90%則靜脈滴注，時(shí)間<60 min。治療中注重監(jiān)測(cè)患者的生命體征。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者入院時(shí)的基本情況、病史、體格檢查情況，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）進(jìn)行評(píng)分及炎性因子評(píng)定，治療10 天后再次進(jìn)行NIHSS 評(píng)分和炎性因子水平監(jiān)測(cè)。比較依達(dá)拉奉右莰醇組與常規(guī)治療組，依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿替普酶組與阿替普酶組患者治療前后的神經(jīng)功能及炎性因子水平?；颊咴谥委熐?、治療10 天后分別抽取空腹靜脈血，采用散射比濁法測(cè)定血清超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平；所有患者有明確的神經(jīng)功能定位體征，采用NIHSS 對(duì)AIS 患者的神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，分?jǐn)?shù)越低則說(shuō)明患者神經(jīng)功能的狀態(tài)恢復(fù)程度相應(yīng)越好。

1.4 安全性評(píng)價(jià)

本研究于治療后記錄不良反應(yīng)情況、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有無(wú)加重等，還有皮疹、頭痛、出血情況（牙齦出血、消化道出血、泌尿系統(tǒng)出血、梗死后顱內(nèi)出血）等。對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行等級(jí)觀察，比較依達(dá)拉奉右莰醇組與常規(guī)治療組、依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿替普酶組與阿替普酶組的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SAS9.4 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)于患者基線數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用單因素方差分析[4]；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)（χ2）比較。對(duì)于神經(jīng)功能及炎性因子變化的統(tǒng)計(jì)分析，首先采用兩因素析因設(shè)計(jì)資料方差分析，比較各試驗(yàn)組在治療前后的差異，探究使用依達(dá)拉奉右莰醇主效應(yīng)、阿替普酶主效應(yīng)，以及依達(dá)拉奉右莰醇與阿替普酶的交互效應(yīng)。為了排除基線值對(duì)結(jié)果的影響，采用一般線性回歸對(duì)神經(jīng)功能及炎性因子進(jìn)行基線數(shù)據(jù)校正，并估計(jì)各組治療前后差異的最小二乘均數(shù)，以評(píng)估各組治療的真實(shí)效果。炎性因子組間的兩兩比較采用Bonferroni 法。各組的不良事件用頻數(shù)（%）表述。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

197 例AIS 患者按治療方案分4 組：①依達(dá)拉奉右莰醇組65 例：男35例，女30例，平均（67.21±4.35）歲；②常規(guī)治療組68 例：男36例，女32例，平均（66.38±5.17）歲；③阿替普酶組35 例：男18例，女17例，平均（65.27±5.46）歲；④依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿替普酶組29 例：男16例，女13例，平均（64.88±6.12）歲。4 組臨床資料（性別、年齡）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05，見表1）。4 組TOAST 分型比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2）。各組基線數(shù)據(jù)具有可比性。

表1 AIS 患者的一般資料

表2 AIS 患者的TOAST 分型[n（%）]

2.2 各組治療前后神經(jīng)功能及炎性因子水平比較

治療后，各組間的神經(jīng)功能和炎性因子水平的變化值不全相同，見表3。相較于未使用依達(dá)拉奉右莰醇的治療組（常規(guī)治療組以及阿替普酶組），無(wú)論是否連用阿替普酶的情況下，使用依達(dá)拉奉右莰醇均能顯著改善NIHSS 評(píng)分，以及hs-CRP、TNF-α、IL-6 炎性因子水平（P=0.001）。雖然4 組的臨床基線數(shù)據(jù)（性別，年齡，TOAST 分型）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；但是考慮到可能存在的數(shù)據(jù)偏倚，故進(jìn)行了基線校正。經(jīng)校正后，相較于未使用依達(dá)拉奉右莰醇的治療組，無(wú)論是否聯(lián)用阿替普酶，使用依達(dá)拉奉右莰醇均能顯著改善NIHSS 評(píng)分以及炎性因子水平（P=0.001），見表4；依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿替普酶治療組的NIHSS 評(píng)分，hs-CRP、TNF-α、IL-6的改善程度優(yōu)于其他治療組。

表3 各組治療前后神經(jīng)功能及炎性因子的比較（±s）

表3 各組治療前后神經(jīng)功能及炎性因子的比較（±s）

注：①依達(dá)拉奉右莰醇的主效應(yīng)；②阿替普酶的主效應(yīng)；③依達(dá)拉奉右莰醇與阿替普酶的交互效應(yīng)。

表4 各組治療前后神經(jīng)功能及炎性因子變化值的均數(shù)與最小二乘均數(shù)（LSMEAN）

兩兩比較結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿替普酶組的NIHSS 評(píng)分，hs-CRP、TNF-α、IL-6 炎性因子的改善程度均優(yōu)于阿替普酶組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；依達(dá)拉奉右莰醇組的NIHSS 評(píng)分和各炎性因子的改善程度也均優(yōu)于常規(guī)治療組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。

表5 各組治療前后神經(jīng)功能及炎性因子變化的最小二乘均數(shù)的差值

2.3 不良反應(yīng)比較

統(tǒng)計(jì)各組患者不良反應(yīng)情況，包括牙齦出血、消化道出血、顱內(nèi)出血、過(guò)敏、死亡，不良反應(yīng)等級(jí)報(bào)告等；統(tǒng)計(jì)各組總的不良反應(yīng)發(fā)生率，見表6。不良反應(yīng)均為1級(jí)，經(jīng)對(duì)癥治療均好轉(zhuǎn)。

表6 各治療組的不良反應(yīng)評(píng)估

3 討論

急性缺血性腦卒中是由血液供應(yīng)障礙引發(fā)的腦組織缺血、缺氧的腦部疾病，其病理機(jī)制較為復(fù)雜，它的病理基礎(chǔ)主要為動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成。斑塊內(nèi)膜在各種因素的刺激下出現(xiàn)破裂出血，進(jìn)而引起血小板聚集以及血栓的形成及血管腔不同程度的狹窄甚至閉塞。局部腦組織細(xì)胞也出現(xiàn)供血、供氧不足，最終導(dǎo)致缺氧壞死的發(fā)生，繼而導(dǎo)致興奮性氨基酸的釋放、神經(jīng)細(xì)胞鈣內(nèi)流、氧自由基產(chǎn)生、炎性因子介入等一系列成為缺血瀑布的連鎖反應(yīng)。因興奮性氨基酸的增高，又加重了氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血腦屏障及腦組織的破壞[10]。故挽救缺血半暗帶是AIS 治療的關(guān)鍵。在治療時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行溶栓是目前急性缺血性腦卒中公認(rèn)的最有效的干預(yù)措施[11]，可以起到恢復(fù)腦血管的再通及缺血病灶的血供、修復(fù)可逆性損傷的神經(jīng)元功能的作用。然而，目前指南指出，我國(guó)缺血性腦卒中患者從發(fā)病到入院的平均時(shí)間約為20.1 h，且腦梗死患者溶栓率明顯低于國(guó)外水平[4]。因此，我國(guó)急性缺血性腦卒中患者仍然以綜合治療為主。

阿替普酶是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，可以特異性地激活血栓中的纖溶酶原而促進(jìn)纖維蛋白的降解，使血栓分解；阿替普酶對(duì)凝血系統(tǒng)的影響小，不會(huì)引起系統(tǒng)性的纖溶亢進(jìn)，所以有很好的安全性，出血風(fēng)險(xiǎn)性較小，是較為理想的溶栓藥物[6]。但即使快速恢復(fù)缺血腦組織的供血，仍然會(huì)產(chǎn)生大量炎性因子以及自由基等；同時(shí)受我國(guó)國(guó)情的影響，盡管溶栓率較以前明顯增加，但不理想，故尋求有效地治療急性期腦梗死的方法勢(shì)在必行。

使人欣慰的是，依達(dá)拉奉右莰醇注射液是我國(guó)Ⅰ類創(chuàng)新藥物，由依達(dá)拉奉與右莰醇以4 ∶1 的配比組成；具有清除氧自由基及抗炎的雙重作用，可清除體內(nèi)的活性氧分子及腦內(nèi)具有細(xì)胞毒性的自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)；右莰醇抑制缺血損傷導(dǎo)致的促炎性介質(zhì)TNF-α、IL-6、CRP 等炎癥相關(guān)蛋白的表達(dá)[11]。

本研究結(jié)果表明，治療后4 組的NIHSS 評(píng)分均有下降，依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿替普酶組的NIHSS評(píng)分下降最明顯，常規(guī)治療組最差，提示依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿替普酶能明顯改善患者神經(jīng)功能，且安全有效；使用依達(dá)拉奉右莰醇治療相較于未使用組（無(wú)論是否聯(lián)用阿替普酶）均能顯著改善AIS 患者的神經(jīng)功能及炎性因子水平。分析其原因，AIS 患者給予阿替普酶溶栓后可達(dá)到血管再通，恢復(fù)缺血腦組織供血；將產(chǎn)生的炎癥和氧自由基經(jīng)過(guò)依達(dá)拉奉右莰醇注射液的清除氧自由基及抗炎作用，達(dá)到保護(hù)缺血腦組織的作用，從而縮小梗死面積及改善神經(jīng)功能，兩種藥物聯(lián)用相得益彰，可以恢復(fù)缺血組織的供血和保護(hù)缺血腦組織，達(dá)到共同治療AIS 效果，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。

研究表明，炎癥反應(yīng)在急性梗死的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起到重要作用，血清hs-CRP、TNF-α、IL-6 等炎性因子與AIS 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性[12]。本研究中，依達(dá)拉奉右莰醇組與常規(guī)治療組相比較，治療后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6 等均有明顯降低，依達(dá)拉奉右莰醇組更加明顯（P<0.05）。依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿替普酶組與阿替普酶治療組相比較，治療后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6 均有明顯降低，依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿替普酶組下降更明顯（P<0.05）。各組不良反應(yīng)率比較，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究存在的缺憾，即納入病例數(shù)相對(duì)較少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。

綜上所述，依達(dá)拉奉右莰醇注射液可明顯清除急性期缺血性腦梗死患者的氧自由基，抑制炎癥反應(yīng)，改善神經(jīng)功能，聯(lián)合阿替普酶更加明顯有效且安全，有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。