王 燕，王文梅，朱妍蒨

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院 1 藥學(xué)部；2 黏膜科，南京210008

頭頸部腫瘤是指病灶位于鎖骨之上、顱底之下的腫瘤，以頸部、口腔頜面和耳鼻喉腫瘤為主[1]，治療方案主要包括手術(shù)、化療和放療。臨床研究發(fā)現(xiàn)，頭頸部腫瘤患者實施放療后，可出現(xiàn)急性放射性口炎或急性放射性黏膜炎，主要表現(xiàn)為黏膜充血、水腫、疼痛等[2]。《放射性口腔黏膜炎防治策略專家共識（2019 版）》[3]推薦患者局部使用外用藥物重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子等藥物治療，但是臨床療效仍然有待提高?？谘浊孱w粒具有滋陰清熱、解毒消腫的功效，是近年來治療口腔炎癥常用的中成藥之一，但對放射性口炎的療效和風(fēng)險評估尚有待完善[4]。本研究則探討口炎清顆粒對急性放射性口炎患者炎性因子、口腔微生態(tài)指標(biāo)的影響，以期為臨床治療有所助益。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以南京市口腔醫(yī)院黏膜科門診2019 年6 月～2021 年6 月99 例頭頸部腫瘤放療后所致急性放射性口炎患者為研究對象，隨機分為兩組，給予不同治療方法。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為頭頸部癌癥患者，且急性口腔黏膜炎繼發(fā)于放射性治療之后[3]；②年齡≥18 周歲，無意識障礙或精神類疾?。虎勰[瘤細(xì)胞無擴散或轉(zhuǎn)移，癌癥病情平穩(wěn)；④未合并其他炎性疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤較為嚴(yán)重，累及全身多器官臟器；②肝、腎功能不足，對藥物治療不耐受；③對口炎清顆粒存在過敏反應(yīng)；④咽喉癌或其他腫瘤類型導(dǎo)致吞咽功能障礙、不適用于口服藥物治療者。

對照組49例，其中男25例，女24例，平均年齡（54.68±13.45）歲，平均病程（3.41±0.52）d；有吸煙或飲酒史者31 例；牙周情況：良好10 例、有牙菌斑39 例；營養(yǎng)狀況：營養(yǎng)不良9 例、營養(yǎng)狀況一般或良好40 例；放療劑量：＜32Gy 者25 例、≥32Gy 者24例；疾病類型：頭部腫瘤23 例、頸部腫瘤26 例。

觀察組50例，其中男25例，女25例，平均年齡（54.56±13.22）歲，平均病程（3.52±0.44）d；有吸煙或飲酒史者32 例；牙周情況：良好11 例、有牙菌斑39 例；營養(yǎng)狀況：營養(yǎng)不良10 例、營養(yǎng)狀況一般或良好40 例；放療劑量：＜32Gy 者26 例、≥32Gy 者24 例；疾病類型：頭部腫瘤24 例、頸部腫瘤26 例。

兩組在性別、年齡、病程、不良生活習(xí)慣、口腔衛(wèi)生情況、營養(yǎng)狀況、放療劑量、腫瘤類型等方面無統(tǒng)計學(xué)差異（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組用藥是對局部黏膜炎癥的對癥處理，包含促進創(chuàng)面修復(fù)的重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子（規(guī)格：63 000 IU/瓶，批準(zhǔn)文號：S10980077，珠海億盛生物制藥有限公司）、局部抗菌止痛的復(fù)方慶大霉素膜（規(guī)格：每片含1000 單位慶大霉素，批準(zhǔn)文號：H35021425，金日制藥有限公司）。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予口炎清顆粒（規(guī)格：每袋3 g，批準(zhǔn)文號：Z20027059，廣州白云山和記黃埔中藥有限公司），溫開水沖服，每次6 g，每日2 次。

兩組給藥時間均為4 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 口腔分級情況 應(yīng)用WHO “口腔黏膜炎分級標(biāo)準(zhǔn)”評估兩組治療4 周后口腔黏膜恢復(fù)情況。

分級標(biāo)準(zhǔn)：口腔黏膜無病變癥狀為0 級；口腔黏膜輕微疼痛伴有黏膜紅斑，但不影響進食為1級；口腔黏膜出現(xiàn)紅斑、潰瘍，但可以進食固體食物為2 級；口腔黏膜伴有嚴(yán)重紅斑和潰瘍，無法進食固體食物為3 級；口腔黏膜潰瘍、壞死，無法進食為4 級。

1.3.2 唾液炎性因子水平 在治療前和治療4 周后，分別采集兩組患者清晨空腹靜脈血，檢測血清高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。

1.3.3 口腔微生態(tài)指標(biāo) 在治療前和治療4 周后，分別檢測兩組患者口腔微生態(tài)指標(biāo)。菌群采集及檢測方法：檢測前一天囑患者禁食水、注意口腔衛(wèi)生等，拭取患者兩側(cè)頰黏膜、軟硬腭等處的口腔樣本，對樣本進行液氮閃凍保存后應(yīng)用高通量測序技術(shù)檢測樣本菌群的細(xì)菌基因組16SrDNA 并作基因測序。本次研究以口腔中常見的鏈球菌、奈瑟氏菌和韋榮氏菌為代表。

1.3.4 口腔疼痛程度 應(yīng)用視覺模擬評分法（VAS）評估兩組治療前及治療2、4 周后的口腔黏膜疼痛程度的變化。

1.3.5 不良反應(yīng) 比較兩組在治療期間惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭暈頭痛等用藥不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

以SPSS 22.0 軟件對已知數(shù)據(jù)進行分析，對兩組口腔各級例數(shù)等級指標(biāo)采用Mann-Whitney U 檢驗，不良反應(yīng)指標(biāo)等計數(shù)資料用率（%）表示，數(shù)據(jù)分析采用Fisher 確切概率法；對患者的唾液炎性因子、口腔微生態(tài)指標(biāo)等計量資料滿足正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，數(shù)據(jù)分析采用t 檢驗，不滿足的采用非參數(shù)檢驗，患者口腔疼痛程度比較采用重復(fù)測量方差分析。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者口腔分級情況比較

治療前兩組的口腔分級情況相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組口腔分級為0 級、4級的人數(shù)均為0 人；秩和檢驗結(jié)果顯示，兩組治療前后口腔分級情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；觀察組治療后口腔等級為1 級的比例明顯＞對照組，等級為3 級的比例＜對照組（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后口腔分級情況比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后各項唾液炎性因子水平比較

兩組治療前各項指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，觀察組hs-CRP、IL-6、TNF-α 水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后各項唾液炎性因子水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后各項唾液炎性因子水平比較（±s）

注：組內(nèi)治療前后比較，*P ＜0.05

2.3 兩組患者口腔微生態(tài)指標(biāo)比較

治療前，兩組各菌群水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后觀察組鏈球菌、韋榮氏菌的水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后各菌群數(shù)量比較（copies·mL-1）（±s）

表3 兩組患者治療前后各菌群數(shù)量比較（copies·mL-1）（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05

2.4 兩組患者口腔疼痛程度比較

重復(fù)測量方差分析的統(tǒng)計結(jié)果見表4。組別主效應(yīng)顯著（P<0.05），時間主效應(yīng)顯著（P<0.05），組別與時間的交互效應(yīng)顯著（P<0.05）。當(dāng)交互作用有意義時，單獨分析主效應(yīng)的意義不大，需要逐一分析不同時間觀察組和對照組中研究對象疼痛評分的差異，即單獨效應(yīng)（簡單效應(yīng)）。

表4 兩組患者口腔疼痛程度比較（分）

時間簡單效應(yīng)分析：對照組和觀察組在各個時點的疼痛評分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），有隨時間推移下降的趨勢。組別簡單效應(yīng)分析：治療前，兩組疼痛評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療2周，觀察組的疼痛評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療4 周時，觀察組的疼痛評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

兩組患者用藥后均未出現(xiàn)發(fā)熱；兩組患者惡心嘔吐的發(fā)生率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.999）；兩組患者出現(xiàn)頭暈頭痛無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.495）。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，放射性口炎的發(fā)病原因在于放療對患者元氣、陰津的損傷，屬于“陰虛毒熱”的范疇，治療應(yīng)以滋陰、生津、清熱為原則[5]?？谘浊孱w粒主含天冬、玄參、麥冬、山銀花、甘草等中藥，具有解毒消腫、滋陰清熱的功效，臨床主要將該藥用于治療陰虛火旺所導(dǎo)致的口腔炎癥，因此也適用于急性放射性口炎的治療[5]。

hs-CRP、IL-6、TNF-α 是臨床判斷機體炎性水平最常用的指標(biāo)[6]。在本研究中，觀察組治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α 水平低于對照組水平，證明口炎清顆粒具有一定的抗炎作用，可有效減輕機體炎癥反應(yīng)。口炎清顆粒以天冬為君藥，麥冬為臣藥，可達到滋陰潤肺、益胃生津的功效；佐以玄參、山銀花以治溫邪入營，可清熱解毒、滋陰涼血、利咽消腫；以甘草為使，調(diào)和藥性。中藥藥理學(xué)研究表明，天冬、玄參、麥冬對患者的白細(xì)胞遷移和炎性因子的表達有積極意義[7，8]，可達到抑菌消炎的效果，多種藥物的共同作用，進一步降低機體炎性因子水平。

口腔微生態(tài)有口腔菌群組成。鏈球菌、韋榮氏菌和奈瑟氏菌等菌群數(shù)量、可以通過基因測序的方法進行評估，以推斷口腔菌群水平?？谇徽＞河械钟鈦砦⑸铩⒓?xì)菌入侵的作用[9]，但是頭頸部腫瘤患者放療后，破壞了口腔黏膜的完整性，致使維持口腔微生態(tài)的生物因素被破壞，進而打破口腔自然菌膜的穩(wěn)定和平衡狀態(tài)，提高了口腔黏膜對外來微生物、細(xì)菌或炎性因子的易感性[10]。在本研究中，觀察組的鏈球菌、韋榮氏菌的水平明顯高于對照組，說明口炎清顆粒對改善菌群平衡有一定的積極意義。研究證明，牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子對中胚層和外胚層的細(xì)胞具有修復(fù)作用，可促進該類細(xì)胞的再生；但由于口腔環(huán)境特殊，唾液不斷的分泌對該類藥物有一定稀釋作用，使藥物修復(fù)作用降低，該類藥物對口腔黏膜的修復(fù)作用不如體外用藥[11]。

口炎清顆粒的使用可降低患者口腔內(nèi)炎性刺激，消除內(nèi)源性因素對機體的損害程度，輔之以重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子對口腔黏膜損傷部分的修復(fù)作用，降低了外來菌種對口腔黏膜的炎性刺激，也有助于口腔內(nèi)正常菌群的恢復(fù)。

口腔分級情況是評估患者口腔黏膜預(yù)后恢復(fù)程度的臨床指標(biāo)。在本研究中，觀察組1 級比例明顯大于對照組，3 級比例明顯小于對照組，佐證了口炎清顆粒對放射性口炎的療效，這與相關(guān)文獻報道的口炎清顆粒具有促進口腔黏膜恢復(fù)的藥理作用結(jié)論一致[12]。在口腔疼痛程度方面，治療2 周和4 周時，觀察組的疼痛評分均顯著低于對照組，表明口炎清顆粒在治療的不同階段均可促進疼痛的緩解。在藥物安全性方面，觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組無明顯差異，表明了口炎清顆粒的藥物安全性良好。

綜上所述，口炎清顆?？梢越档皖^頸部腫瘤放療所致急性放射性口炎的炎性因子，改善患者口腔微生態(tài)指標(biāo)，提高其口腔預(yù)后水平，緩解口腔疼痛程度，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。