付子儀，謝婷婷（解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853）

中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2015年肺癌發(fā)病及死亡總數(shù)分別為73.33萬例和61.02萬例，居全國癌癥發(fā)病率及死亡率的首位[1]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者約占肺癌患者的80% ～ 85%。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽性晚期NSCLC患者一線治療的多個隨機對照研究顯示，吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼對比化療均可顯著改善患者的無進(jìn)展生存期，且3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于化療。LUX-lung7研究顯示阿法替尼療效優(yōu)于第一代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），奠定了第二代TKI阿法替尼在EGFR突變晚期NSCLC一線治療中的地位?；贚UX-lung2、3、6合并分析阿法替尼治療少見突變的研究，阿法替尼還被FDA批準(zhǔn)用于18 ～ 21外顯子少見位點（Leu861Gln、Gly719Ser、Gly719Ala、Gly719Cys、Ser768lle）突變患者的治療[2]。阿法替尼于2017年在中國獲批上市，隨著該藥在臨床中的應(yīng)用，其不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）被陸續(xù)報道。筆者通過對已公開發(fā)表的阿法替尼相關(guān)ADR報道進(jìn)行回顧性分析，旨在探討其所致ADR的特點，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

中文以“阿法替尼”、“不良反應(yīng)”、“副作用”等為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫；英文以“afatinib”、“adverse reaction”、“side effect”等為關(guān)鍵詞檢索PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫，檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2022年6月，收集阿法替尼相關(guān)ADR的案例報道，逐篇查閱，剔除重復(fù)和描述不詳細(xì)的報道，共篩選出32篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)24篇，中文文獻(xiàn)8篇，涉及34例患者。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，詳細(xì)閱讀32篇案例報道，提取相關(guān)信息（患者基本情況、用藥情況以及ADR發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)分級及預(yù)后等）進(jìn)行歸納和分析，原文中提及ADR嚴(yán)重程度分級的沿用原文結(jié)果，未提及的按照常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版[3]進(jìn)行分級。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

2.1.1 性別與年齡34例患者中，男性12例，女性22例，年齡分布在32 ～ 88歲，60歲以上患者占比58.82%。詳見表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients

2.1.2 原患疾病7例患者同時合并肺癌以外的其他基礎(chǔ)疾病，包括高血壓4例次，血脂異常3例次，糖尿病2例次，甲減、房顫、骨質(zhì)疏松各1例次；3例有手術(shù)史，分別為雙側(cè)白內(nèi)障手術(shù)、右腎移植術(shù)、前列腺癌手術(shù)；1例有間質(zhì)性肺疾病史。

2.2 用藥情況

34例患者中，30例（88.24%）患者給藥劑量為說明書中推薦劑量（40 mg，qd），1例患者給藥劑量為20 mg·d-1，1例為30 mg·d-1，2例為50 mg·d-1。8例患者提及合并用藥，其中4例患者聯(lián)用降壓或調(diào)脂藥物（纈沙坦、奈必洛爾、美托洛爾、硝苯地平、匹伐他?。?，1例聯(lián)用免疫抑制劑（他克莫司、嗎替麥考酚酯），4例聯(lián)用其他藥物（胰島素、比卡魯胺、安康欣膠囊、勞拉西泮、米氮平、洛索洛芬、普瑞巴林、秋水仙堿、曲馬多、左甲狀腺素鈉、泮托拉唑等）。

2.3 ADR發(fā)生時間

34例患者發(fā)生ADR時間最短為用藥后8 h，最長為用藥后7個月，其中用藥1周 ～ 1個月發(fā)生ADR最多（10例，29.41%），20例（58.82%）患者在給藥后1個月內(nèi)發(fā)生ADR，見表2。

表2 ADR發(fā)生時間分布Tab 2 Distribution of occurrence time of ADR

2.4 ADR累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度分級

阿法替尼所致ADR以皮膚及其附件損害為主（18例次，48.65%），主要表現(xiàn)為皮疹等；其次為呼吸系統(tǒng)損害（8例次，21.62%），主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）；3級及以上不良反應(yīng)共23例次（62.16%），其中呼吸系統(tǒng)ADR占比34.78%。34例患者中有9例（26.47%）發(fā)生說明書中未提及的ADR。詳見表3。

表3 ADR累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度分級Tab 3 Systems/organs involved in ADR, clinical manifestations and severity classification

2.5 ADR處理及轉(zhuǎn)歸

發(fā)生ADR后，8例患者未停藥，其中5例對癥處理的同時繼續(xù)用藥，2例直接采取減量10 mg·d-1的方式繼續(xù)使用阿法替尼，1例患者為多毛癥，未處理。26例患者停藥并給予對癥治療，其中6例停藥后換用其他EGFR-TKIs（阿美替尼、奧西替尼、厄洛替尼、安羅替尼、吉非替尼），2例停藥后經(jīng)對癥處理，予減量應(yīng)用阿法替尼，未再發(fā)生不良反應(yīng)。34例患者中4例死亡（2例ILD、1例急性致死性肺炎、1例閉塞性細(xì)支氣管炎），1例轉(zhuǎn)歸不詳，其余患者均在1 d ～幾個月內(nèi)好轉(zhuǎn)。

3 討論

3.1 患者基本情況與用藥情況

國家癌癥中心于2022年2月發(fā)布的中國最新癌癥報告顯示男性肺癌發(fā)病率遠(yuǎn)高于女性，但EGFR突變在女性中發(fā)生率更高[4]。本研究中收集到的患者男女比例為1∶1.83。有研究[5]指出女性因體型、藥代動力學(xué)、藥物遺傳學(xué)等因素，發(fā)生ADR的風(fēng)險比男性增加34%（OR = 1.34，95%CI：1.27 ～ 1.42），國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2021年）也指出，發(fā)生ADR的女性患者多于男性，且65歲及以上老年人占比31.2%，故女性和老年患者更容易發(fā)生ADR。一項對阿法替尼致嚴(yán)重不良反應(yīng)的影響因素研究[6]指出合并內(nèi)科并發(fā)癥可能增加嚴(yán)重ADR發(fā)生率，本研究收集到的7例合并基礎(chǔ)疾病的患者中有5例發(fā)生3級及以上ADR。阿法替尼用于EGFR突變的NSCLC患者的推薦劑量為40 mg，qd，本研究收集到的病例中1例給藥劑量為20 mg·d-1，1例為30 mg·d-1，2例為50 mg·d-1，該藥說明書提示目前尚無充分證據(jù)支持患者可從50 mg劑量中得到更大獲益，且該藥一項Ⅱ期臨床試驗[7]結(jié)果也證實40 mg的起始劑量比50 mg能帶來更好的治療指標(biāo)。藥代動力學(xué)顯示初始給藥時無需基于患者年齡、體重、種族或性別等調(diào)整劑量，在發(fā)生ADR時可以通過減少劑量來緩解或控制。阿法替尼為P-糖蛋白底物，P-糖蛋白強抑制劑可增加其暴露量，本研究中有1例腎移植術(shù)后的患者合并使用他克莫司，在常規(guī)阿法替尼劑量治療下可能會增加其ADR發(fā)生率。建議臨床醫(yī)師用藥時權(quán)衡利弊，遵照藥品說明書，根據(jù)患者對藥物的耐受情況以及藥物相互作用科學(xué)調(diào)整給藥劑量與給藥間隔[8]。

3.2 ADR發(fā)生時間

本研究中患者在用藥后1個月內(nèi)發(fā)生ADR居多（58.82%），各個系統(tǒng)均有涉及，主要為呼吸系統(tǒng)、皮膚及其附件等。Tamura等[9]的一項研究納入1600例患者，使用阿法替尼治療，其中60例發(fā)生ILD，發(fā)生時間為3 ～ 329 d，中位發(fā)生時間35.5 d，國內(nèi)研究[10]也指出EGFR-TKI所致ILD多發(fā)生在用藥后7 ～ 28 d。EGFR-TKI所致皮疹多發(fā)生在靶向藥物治療后1 ～ 2周，指甲改變可能在4 ～ 8周[11]。其他個例（如食管炎、低血壓、中毒性巨結(jié)腸等）也均發(fā)生在1個月內(nèi)，提示給藥后1個月可能是多種ADR的高發(fā)時間，ADR發(fā)生時間最長為給藥后7個月，患者發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎，最終死于呼吸衰竭，提示也有遲發(fā)型致死性ADR的可能。臨床應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)并處理安全隱患。

3.3 ADR累及系統(tǒng)/器官

阿法替尼所致ADR主要累及皮膚及其附件、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等，皮膚及其附件ADR常發(fā)生于皮脂腺豐富的部位，嚴(yán)重時下肢亦可受累甚至遍及全身，主要表現(xiàn)為皮疹、痤瘡樣疹、濕疹、甲溝炎等，多數(shù)為3級以下ADR，嚴(yán)重ADR表現(xiàn)為SJS、DRESS綜合征等，其影響因素有陽光暴曬、放療、皮膚保濕不充分、老年等，故以上人群在接受阿法替尼治療時需警惕皮膚ADR。阿法替尼對EGFR的不可逆抑制性抑制了表皮分化和再上皮化，這可能導(dǎo)致皮膚受到廣泛侵蝕[12]，研究[13]顯示阿法替尼皮膚ADR與療效相關(guān)，抗腫瘤效果越顯著，其ADR嚴(yán)重程度可能越高，故建議臨床在處置皮膚相關(guān)ADR時綜合考慮阿法替尼抗腫瘤療效。

阿法替尼所致呼吸系統(tǒng)ADR主要為ILD，可能機制為藥物毒性反應(yīng)的直接損害和免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[14]。研究[15]顯示，男性、年齡≥55歲、近期放化療史、有ILD史等為阿法替尼相關(guān)ILD的危險因素。本研究中6例ILD患者年齡57 ～ 83歲，5例為男性，4例有近期放療史，1例有ILD病史。多項薈萃分析評估了EGFR-TKI相關(guān)的治療毒性風(fēng)險，顯示ILD的發(fā)生率為1.6%，高級別ILD（≥3級）為0.9%，死亡率為13%[16]。影像學(xué)表現(xiàn)為ILD相關(guān)彌漫性肺泡損傷的患者，與其他類型的ILD患者相比，對激素治療的反應(yīng)較差，死亡率更高（75% ～ 100%）[17]。因此對于正在服用阿法替尼產(chǎn)生呼吸困難和呼吸短促等肺炎類似癥狀的患者，即使患者有發(fā)熱和高炎癥指標(biāo)，也應(yīng)考慮藥物所致ILD的可能性，做好鑒別診斷，盡可能實施早期干預(yù)，對具有高危因素的患者應(yīng)尤其關(guān)注。

由于EGFR在消化道黏膜表面表達(dá)，阿法替尼對其抑制可能是導(dǎo)致消化系統(tǒng)損傷的原因之一[18]，腹瀉是阿法替尼最常見的ADR之一，多發(fā)生在給藥后7 d內(nèi)，其引起的脫水也可能影響患者正常的腎功能，造成阿法替尼血藥濃度升高[19]，進(jìn)一步增加ADR的發(fā)生率。本研究中阿法替尼所致消化系統(tǒng)ADR還包含說明書中未提及的食管炎、急性食管壞死、中毒性巨結(jié)腸。Inoue等[20]研究提到食物可能會影響藥物的血藥濃度，持續(xù)性的空腹?fàn)顟B(tài)可使阿法替尼血藥濃度升高近2倍，故盡管該藥說明書中建議進(jìn)食后3 h或進(jìn)食前1 h服藥，但對于近期食欲顯著下降的腫瘤患者在用藥時需警惕食管炎的出現(xiàn)，囑患者避免不正確服藥方式，如服藥后立即平臥、干吞服藥、服藥后飲水不足等，減少藥物與食管的長時間接觸[21]。若患者發(fā)生中毒性巨結(jié)腸這一罕見卻致命ADR，建議立即停藥，予補液、微生物學(xué)檢查、腹部X線檢查、經(jīng)驗性抗菌治療等。

除上述ADR外，阿法替尼所致QT間期延長、低血壓、閉塞性細(xì)支氣管炎、光化性角化病等新的ADR也陸續(xù)被報道，由于發(fā)生患者例數(shù)較少，其規(guī)律與特點仍有待進(jìn)一步的研究。

3.4 處理與轉(zhuǎn)歸

針對阿法替尼所致各系統(tǒng)ADR，建議根據(jù)CTCAE 5.0[3]進(jìn)行分級，并參考EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專家共識[11]進(jìn)行處理，通常發(fā)生1 ～ 2級ADR時不需要停藥或減量，給予對癥治療并持續(xù)監(jiān)測相關(guān)癥狀，若2級ADR癥狀持續(xù)延長（如腹瀉＞ 48 h或皮疹＞ 7 d）可適當(dāng)中斷治療恢復(fù)至1級或減少藥物劑量（以10 mg持續(xù)遞減）。發(fā)生3級及以上ADR時停藥并根據(jù)累及系統(tǒng)/器官采取正確救治方式。值得注意的是，ILD是致死率較高的ADR，共識中建議發(fā)生3級以上ILD的患者永久停藥，但有報道[22]稱對于出現(xiàn)ILD的患者在肺間質(zhì)損傷消退或痊愈后重新應(yīng)用EGFR-TKIs仍有效，對于此類患者可重新評估并考慮重啟EGFR靶向治療。本研究中1例ILD患者在使用大劑量甲潑尼龍沖擊治療后，癥狀好轉(zhuǎn)，后期使用安羅替尼治療，未再發(fā)生ADR。故醫(yī)師應(yīng)在治療中權(quán)衡利弊，避免因顧慮藥品所致嚴(yán)重ADR而忽略其治療原發(fā)病所帶來的更大獲益[23]。

綜上所述，阿法替尼所致ADR累及全身多個系統(tǒng)/器官，且不乏嚴(yán)重和新的ADR，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)掌握阿法替尼所致ADR相關(guān)特點，尤其關(guān)注可能發(fā)生ADR的高危人群。建議在用藥期間，尤其是用藥1個月內(nèi)密切觀察患者反應(yīng)。若發(fā)生相關(guān)ADR，應(yīng)當(dāng)權(quán)衡獲益與風(fēng)險，參考藥品說明書、相關(guān)指南共識以及其他循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，予減量、暫?；蚪K止給藥[24]，并積極對癥治療，確?；颊哂盟幇踩?/p>