高 奧，趙鵬芝，郭代紅（1.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853；2.解放軍藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，北京 100853）

近年來，國家藥監(jiān)部門對嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）報(bào)告的重視程度逐年遞增。我中心一直重視嚴(yán)重ADR報(bào)告的評價、分析、信號篩選與信息反饋，早在2011年11月即開始發(fā)布《嚴(yán)重ADR報(bào)告月度分析簡報(bào)》（簡稱月度簡報(bào)），該簡報(bào)通過匯總并定期反饋每月收到的嚴(yán)重ADR報(bào)告評價結(jié)果及典型案例深度分析報(bào)告，及時為各網(wǎng)點(diǎn)醫(yī)院提供需要關(guān)注的用藥風(fēng)險警示信號[1]。目前，月度簡報(bào)已發(fā)布10年，共120期，涉及467例典型病例，現(xiàn)對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，綜合把握風(fēng)險點(diǎn)分布及涉藥情況，為持續(xù)提升醫(yī)療機(jī)構(gòu)風(fēng)險監(jiān)測評價能力提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性研究方法，收集我中心2011年11月 -2021年10月發(fā)布的120期月度簡報(bào)中467例典型病例報(bào)告的相關(guān)數(shù)據(jù)（遴選流程見圖1），評價標(biāo)準(zhǔn)參照《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》及常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria adverse events，CTCAE）。按照2015版《WHO-ART術(shù)語集》中首選術(shù)語（preferred term，PT）對涉及ADR的表現(xiàn)進(jìn)行規(guī)范化整理。參照《新編藥物學(xué)》（第18版）以及《國家2021版醫(yī)保目錄》對涉及藥品進(jìn)行分類。風(fēng)險類型分為死亡病例、新發(fā)嚴(yán)重、集中趨勢及加關(guān)注4類[1]。其中，同一月度、同一廠家、同一藥品導(dǎo)致的相同ADR累計(jì)超過2例則為集中趨勢；重點(diǎn)監(jiān)測品種、高風(fēng)險品種、新藥等引起的較有意義的嚴(yán)重ADR予以加關(guān)注。

圖1 月度簡報(bào)典型病例遴選流程圖Fig 1 Selection flow chart of monthly typical cases

1.2 統(tǒng)計(jì)方法

運(yùn)用Excel 2013及SPSS 26.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合或近似符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)表示；計(jì)數(shù)資料用率或%表示。同一病例報(bào)告中有累及多個系統(tǒng)/器官的ADR表現(xiàn)，分別計(jì)算例次。

2 結(jié)果

2.1 風(fēng)險類型分布概況

經(jīng)過風(fēng)險信號篩選確定的典型病例共計(jì)467例，遴選自10年間214 463例ADR自發(fā)報(bào)告中的19 209例嚴(yán)重報(bào)告，其中新發(fā)嚴(yán)重333例（71.31%）、加關(guān)注66例（14.13%）、集中趨勢48例（10.28%）、死亡病例20例（4.28%）。20例死亡病例中，17例與化學(xué)藥品相關(guān)，2例與生物制品相關(guān)，1例與中藥/中成藥相關(guān)，詳見表1。

表1 20例死亡病例相關(guān)信息Tab 1 Relevant information of 20 death cases

467例報(bào)告中有16例與合理用藥問題相關(guān)，其中7例存在超適應(yīng)證用藥，4例超劑量用藥，2例溶媒不適宜，2例藥物相互作用，1例用藥不適宜。

2.2 患者年齡與性別分布

467例報(bào)告中，女性190例，男性277例，男女比例1.46∶1；年齡最小為1歲，最大為88歲，平均（54.26±19.43）歲，其中60 ～ 74歲患者最多（28.69%），詳見表2。

表2 患者年齡和性別分布Tab 2 Age and gender distribution of patients

2.3 用藥劑型及給藥途徑分布

467例報(bào)告涉及藥品劑型分別為：注射制劑（70.88%）、口服制劑（28.48%）、其他制劑（0.64%）。給藥途徑分別為：注射給藥（靜脈注射63.60%，其他注射7.28%），口服給藥（28.48%），其他途徑（0.64%）。

2.4 涉及藥品及其風(fēng)險類型分布

467例報(bào)告涉及藥品中，包含化學(xué)藥354例（75.80%）、中藥/中成藥88例（18.84%）、生物制品24例（5.14%），保健品1例（0.22%）。詳見圖2、表3。

圖2 涉及藥品分類及風(fēng)險類型分布Fig 2 Distribution of drug classification and risk type

表3 涉及主要藥品及風(fēng)險類型分布（不含死亡病例）Tab 3 Distribution of drugs and risk types (without death cases)

2.5 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

對467例報(bào)告涉及ADR的臨床表現(xiàn)進(jìn)行分類匯總，累及系統(tǒng)/器官排名前3位的為免疫系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)；排名前3位的ADR表現(xiàn)為過敏性休克、肝功能異常及高血壓，詳見表4。

表4 ADR累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)及風(fēng)險類型分布Tab 4 Systems/organs involved in ADR, clinical manifestations and risk type distribution

3 討論

3.1 基于自發(fā)報(bào)告的風(fēng)險信號篩選

我中心ADR報(bào)告數(shù)據(jù)庫現(xiàn)已存儲26萬余例的報(bào)告，本文涉及的467例典型病例遴選自214 463例ADR自發(fā)報(bào)告中的19 209例嚴(yán)重報(bào)告，其中多個信號通過后續(xù)的主動監(jiān)測研究進(jìn)行了風(fēng)險信號驗(yàn)證，獲得了精準(zhǔn)可信的大樣本用藥人群在真實(shí)世界中的ADR發(fā)生率。相關(guān)研究涉及桂哌齊特、尖吻蝮蛇血凝酶、莫西沙星、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、利妥昔單抗、奧美拉唑、氟比洛芬酯等[2-8]。階段性匯總并開展進(jìn)一步回顧性再評價分析，可以了解這些重點(diǎn)關(guān)注品種和相關(guān)ADR的臨床特點(diǎn)、涉及藥品和風(fēng)險分布，不僅有助于提升ADR監(jiān)測工作質(zhì)量，也強(qiáng)化了監(jiān)測人員的風(fēng)險評價能力和科研思維。

3.2 風(fēng)險類型分布情況分析

依據(jù)國家藥品評價中心的風(fēng)險類型歸類，中藥/中成藥相關(guān)報(bào)告中91%屬于新發(fā)嚴(yán)重，這與國家藥品評價中心的研究結(jié)論相吻合，提示中藥/中成藥的說明書仍然需要繼續(xù)完善[9]。集中趨勢旨在發(fā)現(xiàn)聚集性信號，辨別用藥質(zhì)量問題，相關(guān)病例多為已知ADR；其中黃體酮注射液致注射部位反應(yīng)、參麥注射液致過敏性休克及碘普羅胺注射液致過敏性休克等風(fēng)險信號在國家局發(fā)布的安全警示信息中也有相關(guān)體現(xiàn)。加關(guān)注的風(fēng)險信號中喜炎平注射液相關(guān)過敏反應(yīng)、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射劑相關(guān)格林-巴利綜合征、垂體后葉注射液相關(guān)過敏反應(yīng)等，與國內(nèi)外發(fā)布的安全警示信息呈高度一致性。值得關(guān)注的是，死亡病例中90%的患者年齡大于50歲，提示基礎(chǔ)疾病、機(jī)體代謝能力的衰退對ADR轉(zhuǎn)歸的負(fù)面作用；70%的死亡病例為用藥1 h內(nèi)發(fā)生速發(fā)性過敏反應(yīng)所致，顯示速發(fā)性過敏反應(yīng)特別是過敏性休克仍是導(dǎo)致患者死亡的最重要因素[10]；因長期口服給藥致肝衰竭或剝脫性皮炎導(dǎo)致死亡各有1例，提示應(yīng)交待患者定期監(jiān)測相關(guān)臨床指標(biāo)，盡早發(fā)現(xiàn)ADR并及時防治。

3.3 重點(diǎn)藥品風(fēng)險分析

以藥理分類統(tǒng)計(jì)，467例典型病例中涉及抗感染藥的風(fēng)險點(diǎn)最多，其次為抗腫瘤藥（包括中藥/中成藥、化學(xué)藥及生物制品）?？垢腥舅幣R床應(yīng)用廣泛，在近年來的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告》中，其報(bào)告數(shù)量一直居于首位，是ADR監(jiān)測工作關(guān)注的重點(diǎn)；《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》也在持續(xù)更新與修訂，以指導(dǎo)臨床合理用藥，保障用藥安全[2,6,11]。雖然傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性抗腫瘤藥因治療窗窄、選擇性低、不良反應(yīng)較多，但其用于臨床治療的風(fēng)險/獲益評估仍可接受[12]。而隨著新型靶向抗腫瘤藥的相繼推出，免疫檢查點(diǎn)抑制劑等臨床用藥風(fēng)險受到關(guān)注。本研究中涉及單抗類藥物相關(guān)風(fēng)險報(bào)告8例，有4例為免疫系統(tǒng)相關(guān)ADR；其中2例死亡報(bào)告，分別為西妥昔單抗致過敏樣反應(yīng)伴肝衰竭、利妥昔單抗致支氣管痙攣。有研究指出單抗類藥物不良反應(yīng)與傳統(tǒng)化療藥不同，雖然大多可用皮質(zhì)類固醇和其他免疫抑制劑控制，但也有危及生命和致命事件的報(bào)告，提示臨床在應(yīng)用時應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其免疫相關(guān)致命性ADR[13-14]。

3.4 ADR臨床表現(xiàn)與累及系統(tǒng)/器官

467例典型病例中的ADR累及系統(tǒng)/器官主要為免疫異常及感染、肝膽系統(tǒng)等，臨床表現(xiàn)最多見的為過敏性休克、藥物性肝損傷等。本研究涉及的過敏性休克病例共118例，多為速發(fā)型，其中48%的病例在搶救過程中未使用腎上腺素，這在文獻(xiàn)報(bào)道中也是普遍存在的現(xiàn)象[10,15]。國內(nèi)外多家權(quán)威機(jī)構(gòu)在免疫反應(yīng)相關(guān)診斷及治療指南中均指出，及時且正確的搶救對過敏性休克的救治十分關(guān)鍵，肌內(nèi)注射腎上腺素為首選措施，同時結(jié)合患者實(shí)際情況給予腎上腺皮質(zhì)激素、H1受體拮抗劑、補(bǔ)液擴(kuò)容、吸氧等措施[16-17]，提示臨床應(yīng)制定合理的搶救方案，明確腎上腺素在過敏性休克搶救中的首要地位。藥物性肝損傷是藥品撤市最常見的原因之一，主要防治措施為用藥后定期監(jiān)測肝功能、并在出現(xiàn)異常后及時對癥處理；近年來對于特異性肝損傷生物標(biāo)志物的研究，可用于藥物性肝損傷的快速診斷及治療方案優(yōu)化[18-20]，進(jìn)而有助于更好的實(shí)施藥物警戒風(fēng)險管理。

3.5 風(fēng)險信號篩選影響因素的控制

由于網(wǎng)點(diǎn)醫(yī)院ADR評價員更換頻繁、交接不完善等原因，導(dǎo)致某些典型病例的再評價過程中，需要進(jìn)行多次溝通以核實(shí)補(bǔ)充相關(guān)信息。但月度簡報(bào)制度執(zhí)行10年來，其反饋信息增加了報(bào)告的數(shù)/質(zhì)量評價情況，典型病例報(bào)告的撰寫質(zhì)量及規(guī)范性均持續(xù)改進(jìn)提升，經(jīng)過數(shù)據(jù)深度挖掘獲得了很多值得進(jìn)一步驗(yàn)證的風(fēng)險信號。在此期間，我中心通過在常規(guī)工作中細(xì)化ADR報(bào)告的數(shù)/質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)、在國家及本中心ADR監(jiān)測示范單位評選標(biāo)準(zhǔn)中增加了相關(guān)項(xiàng)目及比重、制定下發(fā)《關(guān)于進(jìn)一步改進(jìn)ADR報(bào)告評價反饋和風(fēng)險警示信息發(fā)布工作的通知》規(guī)范ADR報(bào)告的格式內(nèi)容等舉措，強(qiáng)化了風(fēng)險信號篩選相關(guān)影響因素的質(zhì)量控制，鞏固了網(wǎng)點(diǎn)醫(yī)院報(bào)告主渠道、提升了典型病例風(fēng)險警示信息的臨床參考度。相關(guān)工作不僅顯著增加了月度簡報(bào)的利用價值，對于軍隊(duì)藥物警戒系統(tǒng)的運(yùn)轉(zhuǎn)、各網(wǎng)點(diǎn)醫(yī)院的合理用藥、以及藥品說明書的完善等，均具有顯著的促進(jìn)作用。