喬 逸，陳蘇寧，郭桂萍，王聰聰，葛 潔，曹珊珊，張 維，關(guān) 月，王婧雯（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710032）

卡瑞利珠單抗于2019年5月29日在我國(guó)獲批上市，用于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。隨后，卡瑞利珠單抗相繼獲批用于肝癌、食管鱗癌、非小細(xì)胞肺癌等[1]。作為一款較新的國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑，卡瑞利珠單抗在臨床療效及不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）方面的數(shù)據(jù)仍在不斷積累中[2]。除常見ADR如皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高等，反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）的發(fā)生率高達(dá)66.8%，在一定程度上降低了患者的用藥依從性[3]。為全面了解卡瑞利珠單抗所致RCCEP的臨床特點(diǎn)，筆者收集公開發(fā)表的卡瑞利珠單抗所致RCCEP病例報(bào)道并進(jìn)行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

中文以“卡瑞利珠單抗”、“反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥”為檢索詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，英文以“camrelizumab”、“reactive cutaneous capillary endothelial proliferation”、“RCCEP”為檢索詞檢索PubMed、Web of Science、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間自建庫(kù)至2022年7月31日，收集卡瑞利珠單抗相關(guān)RCCEP的病例報(bào)道。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①RCCEP與卡瑞利珠單抗相關(guān)；②患者基本信息、臨床表現(xiàn)及治療等資料相對(duì)完整；③中文或英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非病例報(bào)告類文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表或含重復(fù)病例的文獻(xiàn)。

1.2 方法

由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，交叉核對(duì)后選定納入分析的文獻(xiàn)，遇到分歧討論解決。提取患者性別、年齡、適應(yīng)證、用藥情況、ADR發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、處置及轉(zhuǎn)歸等。利用Excel對(duì)研究?jī)?nèi)容進(jìn)行歸納和分析，參考世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集（WHOART）2015中文更新版[3]及我國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心采用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析[4-5]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)收集情況及患者基本信息

根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入文獻(xiàn)16篇，中文文獻(xiàn)14篇，英文文獻(xiàn)2篇，2021年報(bào)道最多（10例，52.63%），其次為2020年（4例，21.05%）、2022年（5例，26.32%）；收集病例19例[6-20]，均為中國(guó)患者，其中男性14例（73.68%），女性5例（26.32%）；患者年齡35 ～ 72歲，中位年齡57.63歲，41 ～ 65歲患者最多（14例，73.68%）。詳見表1。

表1 19例患者基本資料與RCCEP發(fā)生情況Tab 1 Basic data and occurrence of RCCEP in 19 patients

2.2 用藥情況

19例患者中，單次使用卡瑞利珠單抗均為200 mg·d-1。1例患者累計(jì)用藥2800 mg；2例患者累計(jì)用藥1200 mg；5例患者累計(jì)用藥1000 mg；2例患者累計(jì)用藥800 mg；2例患者累計(jì)用藥600 mg；3例患者累計(jì)用藥400 mg；3例患者累計(jì)用藥200 mg；1例患者累計(jì)用藥劑量不詳。余見表1。

2.3 RCCEP發(fā)生情況

2.3.1 發(fā)生時(shí)間從卡瑞利珠單抗暴露至發(fā)生RCCEP，時(shí)間最短為用藥后15 d，最長(zhǎng)為360 d，平均（62.16±86.25）d；時(shí)間分布為15 ～ 21 d（9例，47.37%），22 ～ 42 d（3例，15.79%），43 ～ 63 d（2例，10.53%），64 ～ 84 d（1例，5.26%），＞ 85 d（4例，21.05%）。

2.3.2 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)19例ADR患者中16例患者出現(xiàn)皮膚反應(yīng)（84.21%），2例牙齦病變（10.53%），1例乳腺病變（5.26%）。19例ADR患者中9例（47.37%）診斷為反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥，5例（26.32%）診斷為反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥，2例（10.53%）診斷為牙齦反應(yīng)性毛細(xì)血管瘤，乳腺反應(yīng)性毛細(xì)血管瘤、反應(yīng)性毛細(xì)血管瘤、毛細(xì)血管增生癥各1例。

2.3.3 處置與轉(zhuǎn)歸19例患者發(fā)生ADR后，11例繼續(xù)使用卡瑞利珠單抗、7例停藥、1例換用其他抗腫瘤藥物。19例發(fā)生ADR患者中8例進(jìn)行了手術(shù)切除（42.11%）、7例進(jìn)行隨訪觀察（36.84%），2例接受云南白藥治療（10.53%），1例接受沙利度胺治療（5.26%），1例接受激光治療（5.26%）。19例發(fā)生ADR患者中4例患者痊愈（21.05%），15例患者好轉(zhuǎn)（78.95%）。

3 討論

3.1 患者性別與年齡

19例患者男女比例為2.8∶1，患者年齡主要集中在41 ～ 65歲（73.68%）。由于病例數(shù)據(jù)有限，RCCEP的發(fā)生是否與年齡和性別有關(guān)，尚需收集更多資料進(jìn)一步研究。

3.2 RCCEP發(fā)生時(shí)間

卡瑞利珠單抗所致RCCEP多發(fā)生在首次用藥后第1個(gè)周期內(nèi)（2 ～ 4周），隨著用藥頻次的增加，結(jié)節(jié)可增大、增多，范圍逐漸擴(kuò)大[21]。本文19例患者的RCCEP多發(fā)生在給藥后15 ～ 21 d，這與以往文獻(xiàn)報(bào)道一致。

3.3 臨床表現(xiàn)

RCCEP是主要發(fā)生于皮膚的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，以真皮層毛細(xì)血管增多和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生為其病理學(xué)特征，具有獨(dú)特形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，且呈動(dòng)態(tài)變化。該ADR主要發(fā)生于人體體表皮膚，多見于頭面部和軀干；按照外觀形態(tài)，大致可分為“紅痣型”、“珍珠型”、“桑椹型”、“斑片型”和“瘤樣型”5種，以前兩者最為多見[22]。本文收集的患者中16例發(fā)生于體表，其中上肢和軀干14例、四肢和軀干2例；表現(xiàn)形式主要為“紅痣型”，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

3.4 轉(zhuǎn)歸

卡瑞利珠單抗所致RCCEP不危及生命，多數(shù)情況下不需要停藥和特殊處理，繼續(xù)用藥患者會(huì)逐漸適應(yīng)，結(jié)節(jié)可自行縮小甚至消退；而停藥后約1 ～ 2個(gè)月也可以自行消退[3,22]，因此臨床上對(duì)于大部分RCCEP可以觀察或?qū)ΠY處理，無(wú)需特殊治療[3,21]。本文中11例患者繼續(xù)使用卡瑞利珠單抗完成了治療周期，與文獻(xiàn)報(bào)道一致?？ㄈ鹄閱慰挂鸬腞CCEP，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療不敏感，若結(jié)節(jié)較大且有破潰出血，可以局部應(yīng)用云南白藥粉、凝血酶凍干粉以及創(chuàng)可貼等止血，必要時(shí)外涂抗生素軟膏以預(yù)防感染；少數(shù)患者可以采取手術(shù)切除或激光治療[22]。

3.5 發(fā)病機(jī)制

目前卡瑞利珠單抗引起RCCEP的確切機(jī)制尚不清楚，可能是用藥后激活了免疫系統(tǒng)，干擾了皮膚組織內(nèi)促血管生成因子與抑制血管生成因子之間的動(dòng)態(tài)平衡，促進(jìn)了局部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生所致，屬于皮膚的免疫應(yīng)激反應(yīng)[21,23]。也有研究提示卡瑞利珠單抗可能與激活CD4+/CD8+T細(xì)胞有關(guān)，激活的Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化擴(kuò)增，釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A刺激真皮層毛細(xì)血管內(nèi)皮增生[24]。

綜上，RCCEP是卡瑞利珠單抗引起的最常見的皮膚ADR，主要發(fā)生于顏面部和軀干。發(fā)生時(shí)間多在給藥后2 ～ 4周；RCCEP絕大多數(shù)呈自限性，無(wú)需停藥；對(duì)較大或影響外觀的結(jié)節(jié)，可以采取手術(shù)對(duì)癥處理；停藥后，結(jié)節(jié)可以自行萎縮消退或壞死脫落。臨床在使用卡瑞利珠單抗治療時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書批準(zhǔn)的適應(yīng)證用藥，加強(qiáng)對(duì)其ADR的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)對(duì)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，若發(fā)生RCCEP正確對(duì)癥處理，以保障患者用藥安全。