丁繼平，李曉光，劉忠龍，鄧 剛，姚 原，何 悅

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院腫瘤放療科，上海 200011；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤科，國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海市口腔醫(yī)學(xué)研究所，上海 200011

舌癌在口腔癌中所占比例最高（占1/3～1/2），在發(fā)病率上呈現(xiàn)出逐年遞增的趨勢(shì)，好發(fā)年齡為50～70歲［1］。舌癌通常惡性程度較高，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響舌癌預(yù)后的最主要因素。救治性手術(shù)是一種有可能根治復(fù)發(fā)性舌癌的治療方法［2］。然而，再次手術(shù)治療后，仍有39.7%～54.9%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)［3-4］。目前，免疫治療已經(jīng)顯示出廣闊的前景，豐富了晚期口腔癌的治療手段，但如何與救治性手術(shù)結(jié)合值得探索。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院收治1例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移舌鱗癌患者，經(jīng)救治性手術(shù)、放射治療（放療）、化學(xué)治療（化療）及免疫治療等綜合治療取得了滿意的近期療效，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)該病例進(jìn)行分析和總結(jié)。

1 臨床資料

1.1 患者基本情況

患者，男，55 歲，因“左舌癌術(shù)后5 年，左舌腫脹2月余”于2019 年8月6日于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院就診?；颊咭颉白笊嗄[瘤”曾于2014 年8 月26日在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院行“左舌頜頸聯(lián)合根治術(shù)+左前臂皮瓣修復(fù)重建術(shù)”。術(shù)后病理示左舌黏膜鱗狀細(xì)胞癌Ⅰ級(jí)，切緣及淋巴結(jié)均陰性。診斷為左舌鱗癌（pT2N0M0）術(shù)后，定期隨訪且未行進(jìn)一步治療?；颊咦?019年6月起左舌潰瘍經(jīng)久不愈，腫脹疼痛進(jìn)行性加重，再至醫(yī)院就診。?？茩z查：神志清，頜面部表情痛苦，面部消瘦，呈惡病質(zhì)狀；張口受限，張口度約一指；左舌根觸及一腫物，大小約4 cm×4 cm×3 cm，質(zhì)硬，活動(dòng)度差，界不清，累及上腭，周圍觸診疼痛明顯；左舌皮瓣在位，色、形、質(zhì)尚可；雙側(cè)頸部未觸及明顯腫大淋巴結(jié)。2019年8 月9 日外院行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）示左側(cè)舌癌術(shù)后，左側(cè)腭部、舌緣及舌根不規(guī)則軟組織增厚伴18 氟-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluoro-2-deoxy-Dglucose，F(xiàn)DG）攝取增高；考慮腫瘤復(fù)發(fā)，鄰近下頜骨累及（圖1）；診斷為舌癌術(shù)后復(fù)發(fā)（rT4N0M0）。

圖1 PET/CT示舌癌術(shù)后復(fù)發(fā)Fig 1 Recurrence of tongue cancer showed by PET/CT

1.2 診療過(guò)程

1.2.1 復(fù)發(fā)舌癌的救治性手術(shù) 2019 年8 月21 日-28 日期間行2 次動(dòng)脈化療（經(jīng)左側(cè)舌動(dòng)脈注射表柔比星30 mg和洛鉑50 mg）。介入治療后患者仍訴疼痛、腫脹明顯。2019 年9 月26 日頜面部增強(qiáng)磁共振成像示舌左側(cè)惡性腫瘤術(shù)后，殘存舌左緣、舌根、腭部軟組織增厚伴異常強(qiáng)化灶；考慮術(shù)后復(fù)發(fā)，左側(cè)上頜骨受累。于2019 年9 月29 日行左舌頜頸聯(lián)合根治術(shù)+上頜骨次全切除術(shù)+下頜骨方塊切除術(shù)+股前外側(cè)皮瓣修復(fù)重建術(shù)+氣管切開(kāi)術(shù)（圖2）。術(shù)后病理示：左舌、口底黏膜鱗狀細(xì)胞癌Ⅱ級(jí)（復(fù)發(fā)），腫瘤侵犯神經(jīng)，咽旁黏膜鱗狀細(xì)胞癌Ⅱ級(jí)，送檢切緣均陰性。采用Dako22C3 試劑盒（DAKO 公司，丹麥）檢測(cè)程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表達(dá)，結(jié)果呈陽(yáng)性，綜合陽(yáng)性評(píng)分（Combined Positive Score，CPS）為70分。

圖2 復(fù)發(fā)舌癌的救治性手術(shù)Fig 2 Salvage surgery for recurrent tongue cancer

1.2.2 頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)及術(shù)后放療與化療 患者救治性手術(shù)后恢復(fù)良好。放療前行頜面部增強(qiáng)CT 檢查（2019年11月5日），提示右頸ⅠB區(qū)及頸Ⅱ區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步行PET/CT 檢查（2019年11月6日）示雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中右側(cè)頸深間隙及左側(cè)鎖骨上窩可見(jiàn)數(shù)枚增大淋巴結(jié)，大者短徑約2.1 cm，F(xiàn)DG 攝取增高，SUVmax=10.3（圖3）。2019 年11 月12 日行根治性頸淋巴結(jié)清掃（右側(cè)）+頸淋巴結(jié)切除術(shù)（左側(cè)）。術(shù)后淋巴結(jié)病理診斷：右頸Ⅱ區(qū)共清掃25 枚淋巴結(jié)，其中2 枚有腫瘤（鱗狀細(xì)胞癌）轉(zhuǎn)移，右頸Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)共44 枚均陰性；左鎖骨上1枚淋巴結(jié)內(nèi)見(jiàn)腫瘤細(xì)胞?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好。鑒于患者病情進(jìn)展迅速，經(jīng)多學(xué)科討論（multidisciplinary treatment，MDT）予同步放療、化療聯(lián)合靶向治療。2019 年12 月2 日—2020 年1 月16 日順利完成術(shù)后調(diào)強(qiáng)適形放療，每周5 次，放療劑量63 Gy/30 Fx/6 周；同步每周予尼妥珠單抗200 mg靶向治療；2019年12月12日、2020 年1 月31 日分別予TP 方案化療（第1 日脂質(zhì)體紫杉醇150 mg+第1～2日順鉑30 mg）2周期。

圖3 救治性術(shù)后1個(gè)月PET/CT示雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Fig 3 Bilateral cervical lymph node metastasis 1 month after salvage surgery showed by PET/CT

1.2.3 針對(duì)肺轉(zhuǎn)移的化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療 放療前胸部CT 檢查發(fā)現(xiàn)兩肺多發(fā)微小結(jié)節(jié)，2 個(gè)月后兩肺多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)明顯增大，考慮為轉(zhuǎn)移灶（圖4A、B）?；颊呔芙^手術(shù)及活檢，鑒于患者舌癌標(biāo)本PD-L1 高表達(dá)，經(jīng)MDT討論后予化療聯(lián)合免疫治療。自2020年2月26日起，每3 周予帕博利珠單抗200 mg 免疫治療聯(lián)合TP 方案化療（第1 日脂質(zhì)體紫杉醇180 mg+第1～2 日順鉑30 mg）共4個(gè)周期；自2020年5月19日起，每3周定期予帕博利珠單抗200 mg 單藥維持治療9 個(gè)周期。2020 年6 月11 日復(fù)查胸部CT，兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)灶已完全消失（圖4C）。2020 年11 月24日，患者因甲狀腺功能減退合并無(wú)癥狀心肌炎停用帕博利珠單抗，并經(jīng)口服左甲狀腺素鈉片及低劑量糖皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)。2021年1月5日（救治性手術(shù)后15 個(gè)月）復(fù)查全身PET/CT，未見(jiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移征象（圖5）。療效評(píng)價(jià)為完全緩解（complete remission，CR）。

圖4 肺CT顯示兩肺結(jié)節(jié)治療前后變化Fig 4 Changes of pulmonary nodules before and after treatment showed by CT

圖5 救治性手術(shù)后15個(gè)月PET/CT圖像示完全緩解Fig 5 CR showed by PET/CT 15 months after salvage surgery

2 討論

舌癌是口腔頜面部常見(jiàn)惡性腫瘤。由于舌體活動(dòng)部、口底淋巴引流豐富，導(dǎo)致其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，伴有對(duì)側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后更差［5］。以手術(shù)為基礎(chǔ)并輔以術(shù)后放/化療的綜合治療是目前局部晚期口腔癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但5 年生存率僅為50%左右［6］。局部或區(qū)域復(fù)發(fā)是口腔癌治療失敗的主要原因，該類患者通常預(yù)后較差，5 年生存率僅為18%左右［7-8］。因此，積極探索合理、有效的治療方式成為臨床亟需解決的難題。大多數(shù)頭頸腫瘤醫(yī)師都認(rèn)為救治性手術(shù)是最好的治療方法［9-10］。

當(dāng)復(fù)發(fā)性口腔癌能夠完全切除時(shí)，救治性手術(shù)是首選的治療方式，但5 年總生存率仍低于50%［11-12］。Horn等［13］回顧性研究32 例復(fù)發(fā)性口腔鱗狀細(xì)胞癌患者行救治性手術(shù)治療的效果，結(jié)果顯示：R0（無(wú)腫瘤殘留）切除16 例（50%），所有患者術(shù)后均恢復(fù)良好，2 年的總生存率和無(wú)病生存率分別為37.8%和30.9%；最常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥為游離皮瓣失敗（7 例，24.1%）；R1（顯微鏡下見(jiàn)殘留腫瘤）切除是治療失敗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Horn 等［14］進(jìn)一步開(kāi)展了前瞻性研究，證實(shí)救治性手術(shù)是復(fù)發(fā)性口腔鱗狀細(xì)胞癌唯一潛在的治療選擇，并認(rèn)為免疫治療與救治性手術(shù)結(jié)合的治療效果值得進(jìn)一步研究。Jung 等［15］回顧性研究救治性手術(shù)切除后二次游離皮瓣修復(fù)重建25 例復(fù)發(fā)性口腔癌患者的資料（其皮瓣成活率達(dá)96.8%，5 年總生存率達(dá)62.5%），認(rèn)為該方案安全可行。Patil 等［16］對(duì)113 例晚期頭頸癌患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果表明救治性手術(shù)組患者的中位生存期較未手術(shù)組明顯延長(zhǎng)（分別為22 個(gè)月和9.7 個(gè)月）。救治性手術(shù)強(qiáng)調(diào)延長(zhǎng)患者生存期的同時(shí)注重提高其生活質(zhì)量，不放棄對(duì)晚期癌癥患者的治療；但其手術(shù)范圍廣、難度高，且涉及MDT［17-18］。因此，對(duì)于醫(yī)師和患者而言，救治性手術(shù)都是相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性的。該類手術(shù)可能引起各種并發(fā)癥、永久性功能喪失、顯著的面容畸形甚至圍手術(shù)期死亡。

沒(méi)有明確的臨床病理因素可以預(yù)測(cè)哪些復(fù)發(fā)口腔癌患者適合進(jìn)行救治性手術(shù)。因此，充分識(shí)別最有可能從救治性手術(shù)中獲益的患者是至關(guān)重要的。Chung 等［19］回顧性分析73 例接受救治性手術(shù)的復(fù)發(fā)性口腔癌患者的資料（局部復(fù)發(fā)29 例，區(qū)域復(fù)發(fā)29 例，局部區(qū)域復(fù)發(fā)15 例），結(jié)果顯示患者5 年總生存率和無(wú)病生存率分別是54.8%和49.3%；作者認(rèn)為重要的不良預(yù)后因素包括初始N 分期較晚、已接受過(guò)術(shù)后輔助放/化療、局部區(qū)域復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)T 分期較晚、無(wú)病生存期小于8 個(gè)月、治療野內(nèi)復(fù)發(fā)。研究［20］結(jié)果表明，初始治療后的無(wú)病間歇期是救治性手術(shù)能否成功的最重要因素；如無(wú)病間歇期短，則可能預(yù)示該腫瘤具有更大的侵襲性。在手術(shù)后至放療前這一時(shí)間段內(nèi)，早期復(fù)發(fā)現(xiàn)象并不鮮見(jiàn)。Hosni 等［21］回顧性分析88 例口腔癌術(shù)后放療患者，發(fā)現(xiàn)舌癌、切緣陽(yáng)性、pT3～4 期、pN2～3 期與放療前早期復(fù)發(fā)相關(guān)。但部分患者接受救治性手術(shù)后，仍會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［22］。本例舌癌患者首次術(shù)后5 年局部復(fù)發(fā)，累及多個(gè)解剖部位，行救治性手術(shù)后1 個(gè)月擬行放療前又發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對(duì)體質(zhì)虛弱的患者，立即再行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)具有一定的挑戰(zhàn)性。

舌癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并不常見(jiàn)，較常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位是肺、肝、骨［23］。一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，通常預(yù)后較差。寡轉(zhuǎn)移患者經(jīng)積極局部治療，預(yù)后明顯優(yōu)于多發(fā)轉(zhuǎn)移患者［7］。近年來(lái)，免疫治療徹底顛覆了晚期頭頸鱗癌的治療格局［24-25］。KEYNOTE-048 研究［26］結(jié)果表明：在PDL1 表達(dá)陽(yáng)性（CPS≥20）患者中，帕博利珠單抗一線單藥治療將中位總生存期從標(biāo)準(zhǔn)治療的10.8 個(gè)月延長(zhǎng)到14.9 個(gè)月，降低了39%的疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.61），4年生存率也從8.0%提高到21.6%；在全部患者中，采用帕博利珠單抗治療，相比標(biāo)準(zhǔn)治療，其不良反應(yīng)發(fā)生率大幅下降（58.3%vs96.9%），3 級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率僅為對(duì)照組的1/4（17.0%vs69.3%）?；赑D-L1 表達(dá)作為生物標(biāo)志物篩選優(yōu)勢(shì)人群的帕博利珠單抗，目前已獲批成為國(guó)內(nèi)首個(gè)頭頸部鱗癌的免疫一線治療藥物。PD-L1 是反映頭頸癌中PD-1 單抗藥物作用效果的確切生物標(biāo)志物，PD-L1 高表達(dá)與患者對(duì)PD-1 單抗的治療反應(yīng)存在正相關(guān)的關(guān)系［27-29］。Tang 等［30］報(bào)道1 例高表達(dá)PD-L1 伴多發(fā)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移的晚期牙齦癌患者，在放療、靶向聯(lián)合免疫治療的干預(yù)下獲得了非常滿意的療效。本例患者PD-L1 亦是高表達(dá)，多發(fā)肺轉(zhuǎn)移灶位于兩肺不同肺葉不同節(jié)段，患者及家屬拒絕手術(shù)及活檢，原則上以全身治療為主。免疫治療一般起效慢，一旦起效則長(zhǎng)期有效；而化療具有起效快的特點(diǎn)。在化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療4 個(gè)周期后病灶全部消失，繼而免疫單藥維持治療半年以上，最后因發(fā)生甲狀腺功能減退和無(wú)癥狀免疫性心肌炎而停用免疫藥物，停藥2個(gè)月后復(fù)查仍保持無(wú)瘤狀態(tài)。

如何合理有效地治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性舌癌，目前還存在爭(zhēng)議，全身治療和局部治療都不可或缺［31］。復(fù)發(fā)性舌癌治療方案的選擇，很大程度上取決于腫瘤復(fù)發(fā)的部位、范圍及初始治療效果。當(dāng)復(fù)發(fā)性舌癌能夠完全切除時(shí)，救治性手術(shù)無(wú)疑是首選的治療方式，為后續(xù)進(jìn)一步鞏固治療創(chuàng)造了機(jī)會(huì)?，F(xiàn)已邁入頭頸鱗癌免疫治療時(shí)代，基于PD-1 單抗的免疫治療的成功為舌癌救治性手術(shù)的積極開(kāi)展開(kāi)拓了思路。期待更多的臨床研究來(lái)佐證以救治性手術(shù)為核心的綜合治療對(duì)晚期舌癌具有重要價(jià)值。