馬 蕊，陳書進，歐陽鳳秀

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院環(huán)境與兒童健康教育部和上海市重點實驗室，上海 200092

多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）是一類碳鏈中含有2 個或2 個以上不飽和雙鍵的脂肪酸，其中碳鏈長度為18～22 個碳原子的PUFAs 又稱為長鏈PUFAs。PUFAs 主要包括二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid， DHA）、 二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）、花生四烯酸（arachidonic acid，AA）、α-亞麻酸（α-linolenic acid，ALA）及亞油酸（linoleic acid，LA）。PUFAs是磷脂、脂肪和膽固醇酯的重要組成成分，可通過供能、改變細胞膜的構(gòu)成、作為第二信使前體傳遞信號、轉(zhuǎn)化合成激素及PUFAs 衍生物，發(fā)揮復雜的生物學功能［1］。在母嬰健康方面，流行病學研究顯示母親孕期攝入DHA 不足，可能與先兆子癇［2］、早產(chǎn)［3］、低出生體質(zhì)量兒［4］、產(chǎn)后抑郁［5］的發(fā)生有關(guān)，也可能影響子代的神經(jīng)發(fā)育［6］、心血管健康［7］及過敏性疾?。?］的患病風險。相反，母親孕期攝入AA 和LA 過多可能與子代患過敏性疾病風險增加有關(guān)［9］。由于胎兒和新生兒體內(nèi)的酶系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，無法合成足夠的DHA、EPA 及AA 以供機體利用［10］。因此在生命早期，胎兒主要依靠母體PUFAs 經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運；出生后嬰兒主要依靠母乳喂養(yǎng)獲得PUFAs［11］。然而，孕婦普遍存在DHA、EPA攝入不足的情況［12］。

本文主要綜述PUFAs 的種類，孕婦及新生兒臍帶血脂肪酸水平的特點與現(xiàn)狀，PUFAs 對母嬰健康的影響及其可能的機制。

1 PUFAs的主要種類及來源

根據(jù)PUFAs 第1 個不飽和碳鍵（即碳雙鍵）在碳鏈上的位置，長鏈PUFAs 分為n-3 族（主要包括DHA、EPA、ALA）、n-6 族（主要包括AA、LA）、n-7 族以及n-9 族。由于人體無法從頭合成PUFAs，體內(nèi)所需的DHA、EPA及AA可通過膳食攝入或分別從各自的合成前體ALA及LA經(jīng)過一系列復雜的酶促反應合成（圖1）。

圖1 人體n-3及n-6多不飽和脂肪酸主要種類及來源示意圖Fig 1 Main types and sources of human n-3 PUFAs and n-6 PUFAs

2 孕婦血PUFAs水平

妊娠期為一特殊生理時期，由于母體是胎兒營養(yǎng)及PUFAs 的提供者，胎兒在孕晚期對DHA 等PUFAs 的需求增多，因此孕期婦女必須攝入足夠的PUFAs 以保證胎兒的需要。母體血漿中非酯化PUFAs 的胎盤轉(zhuǎn)運是胎兒PUFAs 的主要來源，其先穿過合胞滋養(yǎng)層，擴散至胎盤絨毛基質(zhì)，隨后通過胎兒毛細血管內(nèi)皮進入胎兒血循環(huán)［13］。鑒于胎兒發(fā)育對PUFAs 的需求，孕婦PUFAs缺乏與不足仍是值得關(guān)注的問題。

血脂肪酸水平是反映膳食脂肪酸攝入量的生物標志物［14］。血漿和血清脂肪酸濃度主要反映機體近幾周的脂肪酸攝入水平，紅細胞脂肪酸的含量可以反映過去幾個月的脂肪酸攝入水平。脂肪酸常采用液相色譜、氣相色譜及色譜質(zhì)譜聯(lián)用進行檢測［15-16］。血脂肪酸濃度可表示為絕對值或目的脂肪酸占總脂肪酸濃度的百分比［17］。由于提取方法、檢測儀器等方面的差異［15-16］，采用百分比表示血脂肪酸濃度有一定的可比性。

孕期血脂肪酸水平往往低于一般人群。按一般成人紅細胞DHA、EPA 和AA 的正常參考值，孕婦DHA、EPA 水平往往較低，而AA 水平正常甚至較高。一項比利時開展的孕早期婦女隊列研究［18］發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)（71.3%）孕婦的紅細胞n-3 PUFAs水平低于一般人群。例如年輕成人DHA 的實驗室參考值（reference values，RV） 為5.27%～8.87%，EPA 的RV 為0.75%～2.34%，AA 的RV 為11.0%～13.4%。而孕婦人群中，54.9%孕婦紅細胞DHA水平低于RV，86.9%孕婦EPA 水平低于RV。與之相反，77.9%孕婦AA 水平高于RV［18］。正常健康孕婦孕期血DHA 水平平均為2.01%～7.44%，EPA 水平平均為0.24%～0.98%，AA 水平平均為4.94～15.61% （表1）。孕婦血DHA、EPA及AA水平往往低于一般人群。隨著妊娠的進展，胎兒發(fā)育對脂肪酸的需求增加，孕婦血紅細胞DHA及AA水平趨于降低［19］。

表1 健康孕婦妊娠期血PUFAs水平Tab 1 Blood PUFAs levels of healthy pregnant women during pregnancy

此外，多胎妊娠嬰兒PUFAs 特別是DHA 濃度往往低于單胎妊娠［30］，可能是由于多胎妊娠胎兒對PUFAs 需求總量更高。此外，經(jīng)產(chǎn)婦新生兒DHA 水平往往低于初產(chǎn)婦孕育的新生兒［31］。因此，孕婦孕期有必要補充富含PUFAs 的食品或補充劑，改善母體PUFAs 儲備消耗過度甚至不足的情況。目前尚無孕婦血脂肪酸正常參考值標準，有必要建立孕婦血PUFAs 的正常參考值范圍，為合理指導孕婦孕期補充PUFAs提供依據(jù)。

3 新生兒臍帶血PUFAs水平

由于臍動脈中流動的是靜脈血，臨床評估新生兒脂肪酸水平，常檢測臍動脈血脂肪酸濃度［32］。新生兒臍帶血DHA 水平平均為2.45%～7.54%，EPA 水平平均為0.08%～1.06%，AA 水平平均為7.62%～18.03%（表2）。新生兒血EPA、DHA 及AA 水平高于母親［29］。既往美國一項研究［29］報道，母親分娩前血EPA、DHA 及AA 濃度百分比的中位數(shù)分別為0.27%、2.07%和4.94%，新生兒臍帶血EPA、DHA 及AA 濃度百分比中位數(shù)分別為1.06%、3.24%和9.64%，母親血與臍帶血DHA 和AA 的相關(guān)系數(shù)分別為0.52 和0.49。目前，我國新生兒臍血PUFAs 濃度的相關(guān)研究和數(shù)據(jù)較少，有待進一步研究。

表2 新生兒臍帶血PUFAs水平Tab 2 Umbilical cord blood PUFAs levels of newborns

4 PUFAs與母嬰健康的關(guān)系

流行病學研究顯示，母親孕期補充DHA 可減少產(chǎn)后抑郁、先兆子癇、早產(chǎn)及低出生體質(zhì)量兒的發(fā)生［2-5］，促進子代神經(jīng)生長發(fā)育和心血管健康，降低過敏性疾病的發(fā)病風險［6-8］。母親孕期LA、AA 攝入量過多可能與子代過敏性疾病患者風險增加有關(guān)［9］。

4.1 PUFAs與孕婦健康及出生結(jié)局的關(guān)聯(lián)

4.1.1 產(chǎn)后抑郁 產(chǎn)后抑郁常發(fā)生在產(chǎn)后1 個月內(nèi)，可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年［36］。既往的生態(tài)學研究［37］發(fā)現(xiàn)，人均海產(chǎn)品消費量較低的南非與消費量較高的冰島相比，南非產(chǎn)后抑郁的患病率高出8.8 倍（分別為24.5%和2.5%），提示攝入海產(chǎn)品（富含n-3 PUFAs）可能降低產(chǎn)后抑郁患病率。另一項小樣本（n=72）研究［5］也發(fā)現(xiàn)，妊娠早期n-3 PUFAs 水平低或合并高水平n-6 PUFAs，與產(chǎn)后抑郁風險升高有關(guān)。孕婦血DHA 濃度與產(chǎn)后抑郁患病風險呈負相關(guān)［38］。孕期補充DHA可降低產(chǎn)后抑郁的發(fā)病風險［39］；然而，也有研究未發(fā)現(xiàn)兩者之間具有相關(guān)性［40］。

4.1.2 先兆子癇 先兆子癇發(fā)生在約3%的妊娠婦女中，對母嬰健康均有負面影響［41］。Kulkarni等［42］發(fā)現(xiàn)，先兆子癇患者及子代臍帶血的DHA 濃度均低于正常組。另有研究［43］報道，先兆子癇孕婦妊娠晚期血紅細胞n-6 和n-3 長鏈PUFAs 濃度均低于正常孕婦，且子代臍帶血DHA水平和n-3 PUFAs 也降低。先兆子癇孕婦及其胎兒長鏈PUFAs 的濃度更低，可能與母體合成水平下降有關(guān)［43］。一篇系統(tǒng)綜述［2］報道，孕婦補充n-3 PUFAs 可降低子癇前期的發(fā)生風險（RR=0.82，95%CI0.70～0.97），但與妊娠高血壓綜合征無關(guān)（RR=0.98，95%CI0.90～1.07）。上述研究提示孕婦孕期攝入n-3 PUFAs對預防先兆子癇發(fā)生可能有一定的積極作用。

4.1.3 早產(chǎn) 全球每年約發(fā)生1 500萬例早產(chǎn)，是導致嬰兒早期并發(fā)癥和死亡的主要原因［44］；其中早期早產(chǎn)約占所有早產(chǎn)的20%，是新生兒死亡和兒童殘疾的最大負擔［45］。Middleton 等［3］對隨機對照試驗研究進行系統(tǒng)綜述和meta 分析，發(fā)現(xiàn)孕婦n-3 PUFAs 補充組較未補充組，早產(chǎn)（RR=0.89，95%CI0.81～0.97） 和早期早產(chǎn)（RR=0.58，95%CI0.44～0.77）發(fā)生率均更低。然而，同年一項隨機臨床試驗報道，孕婦從妊娠20 周之前到34 周補充n-3 PUFAs，對早產(chǎn)發(fā)生率無影響［46］。因此，孕期補充n-3 PUFAs是否能減少早產(chǎn)的發(fā)生，尚無定論。

4.1.4 出生體質(zhì)量 胎兒正常發(fā)育對其未來健康至關(guān)重要［47］。Cinelli 等［4］發(fā)現(xiàn)母親和新生兒紅細胞DHA、AA濃度與出生體質(zhì)量呈正相關(guān)。妊娠期補充DHA 和EPA 可減少低出生體質(zhì)量兒的風險（RR=0.90， 95%CI0.82～0.99）［3］。

4.2 PUFAs對兒童健康的影響

4.2.1 嬰幼兒神經(jīng)發(fā)育及孤獨癥譜系障礙 DHA 是視覺系統(tǒng)中視網(wǎng)膜光感受器和大腦皮質(zhì)灰質(zhì)的重要成分［48］。人群研究發(fā)現(xiàn)，母親妊娠期補充DHA，對嬰幼兒的問題解決［49］、動作［50］及智力［51］的發(fā)育有著積極影響。然而，一篇納入15 項隨機對照研究的系統(tǒng)綜述［52］發(fā)現(xiàn)，含DHA、AA 的配方奶粉喂養(yǎng)對足月嬰兒的神經(jīng)發(fā)育沒有影響。而對于缺乏DHA 的早產(chǎn)兒，配方奶粉或母乳中添加PUFAs 有助于其神經(jīng)發(fā)育［6］。孤獨癥譜系障礙兒童補充n-3 PUFAs 和n-6 PUFAs，可減輕孤獨癥譜系障礙癥狀（標準化均數(shù)差=-0.13，95%CI-0.34～-0.02）［53］。目前，臨床上建議患孤獨癥兒童補充n-3 PUFAs，并將其作為一種減輕核心癥狀的安全有效方法［54］。

4.2.2 心血管健康 EPA 和DHA 對成人心血管健康的有益作用已被證實［55］，但在子代心血管健康方面尚無定論。相較于成人，嬰兒心臟神經(jīng)的支配由交感神經(jīng)占優(yōu)勢，因此心率更快［56］。既往研究［7］發(fā)現(xiàn)孕晚期母親血DHA、EPA濃度與子代6個月時的心率呈負相關(guān)，與心率變異性呈正相關(guān)，而AA 的結(jié)果相反。出生后補充魚油（n-3 PUFAs 的濃縮來源）組嬰兒的心率低于未補充魚油組［57］。食物富含DHA 的足月兒與缺乏DHA 攝入的足月兒相比，在4～6 個月齡時的心率更低，心率變異性更高［58］。

母親孕中期血總n-3 PUFAs及DHA濃度百分比與其子代6歲時的收縮壓呈負相關(guān)，n-6 PUFAs濃度百分比與收縮壓呈正相關(guān)，未發(fā)現(xiàn)n-3 PUFAs和n-6 PUFAs與舒張壓的關(guān)聯(lián)［59］。另有研究［60］發(fā)現(xiàn)，臍帶血AA水平及AA∶DHA比值與9 歲兒童舒張壓呈負相關(guān)，與收縮壓無關(guān)；DHA 與舒張壓和收縮壓無關(guān)。此外，也有研究［61］發(fā)現(xiàn)臍帶血n-3 PUFAs及n-6 PUFAs水平與子代血壓無關(guān)。

4.2.3 過敏性疾病 Pham 等［8］提出孕期n-3 PUFAs的攝入，可能影響子代免疫系統(tǒng)的發(fā)育，與過敏性疾病的遺傳易感性存在交互作用。日本大阪婦幼健康研究［62］發(fā)現(xiàn)，母親孕期LA 攝入量與子代患濕疹的風險呈正相關(guān)；荷蘭隊列研究［63］報道孕婦血n-6 PUFAs 與n-3 PUFAs 比值與子代濕疹患病風險呈負相關(guān)。近期美國的一項研究［9］報道，孕婦孕中期血n-6 PUFAs 水平與子代患哮喘風險呈正相關(guān)，而n-3 PUFAs 則相反。芬蘭隊列研究［64］發(fā)現(xiàn)，孕婦高n-6 PUFAs 和n-3 PUFAs 攝入與5 歲兒童過敏性鼻炎患病風險增加有關(guān)。

5 PUFAs健康影響的可能作用機制

已知AA 是促炎癥前列腺素和白三烯的前體［65］，具有促炎癥作用；而EPA 和DHA 通過誘導白介素-10（interleukin-10，IL-10）產(chǎn)生并抑制IL-1β、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的產(chǎn)生［66］，減輕炎癥反應。

5.1 作為過氧化物酶體增殖物激活受體的配體

過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs） 屬于配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子核激素受體超家族，在許多細胞生理過程（如葡萄糖穩(wěn)態(tài)、細胞分化、炎癥反應等）中發(fā)揮調(diào)控作用［67］。EPA、DHA、AA 及其衍生物均是PPARs 的天然配體［68］。LA 和EPA 通過調(diào)節(jié)PPAR-α 促進小鼠胚胎干細胞血管細胞分化［69］；DHA 和EPA 通過調(diào)節(jié)PPAR-γ 抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1 誘導的促肝纖維化作用，對肝臟有保護作用［70］；此外，DHA 可上調(diào)PPAR-γ，改善小鼠胰島素抵抗，減輕炎癥反應［71］。

5.2 通過調(diào)節(jié)多種信號通路發(fā)揮作用

基礎研究發(fā)現(xiàn)，n-3 PUFAs 可介導多種信號通路活化，發(fā)揮減輕神經(jīng)、肝臟、腎臟損傷等作用。例如，DHA可調(diào)節(jié)c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號通路介導的微管蛋白Tau 磷酸化，減輕腦損傷［72］；DHA 還通過調(diào)節(jié)活性氧/JNK 信號通路，減輕由甲基汞誘導的神經(jīng)細胞損傷［73］。在肝腎損傷方面，有研究［74］發(fā)現(xiàn)DHA 和EPA 治療通過調(diào)節(jié)核因子E2 相關(guān)因子2 和核因子κB 信號通路減輕損傷。此外，DHA 還能調(diào)節(jié)mTOR、B 淋巴細胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，BCL-2）/BCL-2 相關(guān)蛋白X 通路，發(fā)揮抗炎、抗纖維化等作用［75-76］。目前，關(guān)于n-6 PUFAs對信號通路調(diào)節(jié)作用的研究較少。有研究［77］發(fā)現(xiàn)AA 可通過激活WNT 信號，對腸上皮細胞增殖起正調(diào)控作用，而對腸上皮細胞分化起負調(diào)控作用。

5.3 PUFAs衍生物的健康保護作用

PUFAs 衍生的類內(nèi)源性介質(zhì)被稱為“特異性促炎癥消退介質(zhì)”（specialized pro-resolving mediator，SPM），具有限制炎癥細胞浸潤、活化，促進組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)恢復等作用［78］。Resolvin D1（RvD1）由DHA 合成，通過抑制TNF-α 誘導的IL-1β 產(chǎn)生［79］，減少中性粒細胞浸潤［80］，從而減輕由缺血或膿毒癥引起的器官損傷［79，81-82］。Maresin1 也是由DHA 合成的SPM，研究發(fā)現(xiàn)其具有與RvD1 類似的抗膿毒癥損傷等作用［83］。目前關(guān)于SPM 的相關(guān)研究多為基礎研究，后續(xù)值得在動物及人群中繼續(xù)探索。

5.4 通過激活G蛋白偶聯(lián)受體120作用發(fā)揮保護性作用

G 蛋白偶聯(lián)受體120（G protein-coupled receptor 120，GPR120）是一種長鏈脂肪酸受體，作為n-3 PUFAs 的受體/傳感器，具有調(diào)節(jié)脂肪酸的抗炎、胰島素增敏等作用［84-85］。例如，F(xiàn)an 等［86］發(fā)現(xiàn)DHA 和AA 通過GPR120與核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3相互作用，減輕脂多糖誘導的肝巨噬細胞（庫普弗細胞）損傷；Chen等［87］發(fā)現(xiàn)DHA 通過GPR120/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路，減輕四氯化碳引起的肝臟氧化損傷。

6 結(jié)語

多不飽和脂肪酸是重要的營養(yǎng)素，孕期DHA 不足或缺乏可能與子癇、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量及母親產(chǎn)后抑郁發(fā)病風險增高有關(guān)，并可影響子代神經(jīng)發(fā)育、遠期心血管健康以及增加過敏性疾病的發(fā)病風險。相反，母親孕期LA、AA 攝入量過多可能與子代患濕疹、哮喘、過敏性鼻炎的風險增加有關(guān)。因此，有必要建立孕婦及新生兒臍帶血PUFAs 的正常參考值范圍，以期早期發(fā)現(xiàn)母嬰營養(yǎng)問題，合理指導和干預。