方立

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)，可累及多系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病，年齡≥60 歲的患者占10%～33%[1]，這一類患者被稱為老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（EORA）。目前關(guān)于EORA治療的臨床研究報(bào)道較少，常用藥物局限于糖皮質(zhì)激素或傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物，但上述藥物往往難以有效改善病情。有臨床證實(shí)新型的生物制劑和靶向合成藥物治療難治性RA 的有效性和安全性[2-3]。本研究選取64 例EORA 患者為研究對(duì)象，探討JAK 抑制劑（托法替布）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療EORA的療效和安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2020 年10 月期間就診于浙江省舟山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的EORA 患者64 例。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（33 例）和對(duì)照組（31 例），兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（ACR）2010 年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)；（3）首次就診時(shí)病情活動(dòng)度（DAS 28）≥2.6 分；（4）入組前4 周內(nèi)無抗風(fēng)濕藥物或生物制劑治療史；（5）自愿參與并能很好配合實(shí)驗(yàn)；（6）患者或被授權(quán)人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝、腎、心、肺及造血等臟器功能衰竭或有腫瘤病史者；（2）合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脊柱關(guān)節(jié)病、干燥綜合征等其他風(fēng)濕免疫疾病者；（3）合并結(jié)核、乙型肝炎、獲得性免疫缺陷綜合征或其他嚴(yán)重傳染性疾病以及全身、局部的急慢性感染者；（4）有過敏體質(zhì)及其他不適合入組條件者。

1.2 方法 對(duì)照組口服甲氨蝶呤片（通化茂祥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22022674）10 mg/次，1 次/周；醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207）10 mg/次，1 次/d。研究組口服枸櫞酸托法替布片（Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字H20181078）5 mg/次，2 次/d；糖皮質(zhì)激素與對(duì)照組治療方法一致。獲得臨床緩解或達(dá)到低疾病活動(dòng)度后采用遞減停藥法停用糖皮質(zhì)激素，每周遞減劑量為2.5 mg，以2.5 mg/d 的劑量維持治療1 周后停藥。連續(xù)隨訪4 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組治療前和治療2、8、16 周的疾病相關(guān)臨床指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和疾病活動(dòng)度情況。臨床指標(biāo)包括：壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括：紅細(xì)胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）。采用DAS28量表評(píng)估疾病活動(dòng)度，DAS28-ESR=[0.56×sqrt（壓痛關(guān)節(jié)數(shù)目）+0.28×sqrt（腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目）+0.70×Ln（ESR）]+0.014×（VAS）?？偡?0 分，分?jǐn)?shù)越高表示疾病活動(dòng)度越高。記錄兩組治療達(dá)標(biāo)時(shí)間、激素使用總量、不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

2.1.1 臨床癥狀改善情況 對(duì)照組和研究組經(jīng)治療后壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目均較治療前減少。治療前和治療2 周，兩組臨床指標(biāo)均差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療8、16 周，兩組壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目均優(yōu)于治療前（均P＜0.05），且研究組均優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及腫脹數(shù)比較 個(gè)

2.1.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平改善情況 研究組治療2 周ESR、CRP、RF 與治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），治療8、16 周3 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均優(yōu)于治療前（均P＜0.05）。對(duì)照組治療2、8 周3 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均有所改善，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療16 周3 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均優(yōu)于治療前（均P＜0.05）。研究組治療2、8、16 周ESR、CRP水平均優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.05），治療2、8 周RF水平優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較

2.1.3 疾病活動(dòng)度改善情況 研究組治療2 周評(píng)分低于治療前，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療8、16 周DAS 28評(píng)分均低于治療前（均P＜0.05）。對(duì)照組治療2、8 周DAS 28 評(píng)分較治療前有所降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療16 周DAS 28 評(píng)分均低于治療前（均P＜0.05）。研究組治療8、16 周后DAS 28 評(píng)分均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組DSA 28 評(píng)分比較 分

2.2 兩組治療達(dá)標(biāo)時(shí)間及激素使用總量比較 研究組獲得達(dá)標(biāo)治療的治療時(shí)間、激素使用總量均低于對(duì)照組（均P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療達(dá)標(biāo)治療時(shí)間及激素使用總量

2.3 兩組藥物不良反應(yīng)和病情復(fù)發(fā)情況比較 兩組均未出現(xiàn)白細(xì)胞減少、貧血、腎功能不全、消化道反應(yīng)、嚴(yán)重感染及深靜脈血栓病例。研究組出現(xiàn)帶狀皰疹3 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.68%；對(duì)照組出現(xiàn)肝功能異常2 例，血小板減少1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.68%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組激素撤藥后的復(fù)發(fā)6例（19.355），多于研究組2 例（6.06%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=6.237，P＜0.05）。

3 討論

RA 的病理過程有多種細(xì)胞因子參與和介導(dǎo)[4]，這些細(xì)胞因子通過滑膜細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致炎性反應(yīng)及滑膜增生。細(xì)胞因子與相應(yīng)受體結(jié)合后觸發(fā)的酪氨酸激酶磷酸化作用在RA的發(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用；因此，酪氨酸激酶已成為治療RA 的重要靶點(diǎn)，其中JAK 激酶在RA 的病理進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用。托法替布對(duì)JAK 激酶具有靶向性，主要通過作用于JAK1、JAK3 與ATP 結(jié)合位點(diǎn)，抑制磷酸化，進(jìn)而阻斷JAK 途徑，從基因?qū)用嬗行Ы档蛃TATl 和STAT1-誘導(dǎo)基因的表達(dá)，抑制IL-1、IL-6、TNF-等炎性細(xì)胞因子的釋放[5]。在RA 的發(fā)病過程中，B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及其他白細(xì)胞在促炎細(xì)胞因子、趨化因子作用下向滑膜聚集與浸潤(rùn)，從而導(dǎo)致滑膜炎癥的發(fā)生，同時(shí)它們還通過誘導(dǎo)金屬基質(zhì)蛋白酶產(chǎn)生，催化破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨和軟骨的侵蝕和破壞。托法替布的主要靶位包括樹突細(xì)胞、CD4T細(xì)胞及活化的B 細(xì)胞[6]，對(duì)多種細(xì)胞因子有抑制作用。由于上述的機(jī)制，使得托法替布在RA的治療中能快速、有效的控制病情[7-8]。

對(duì)于EORA 治療方案的選擇上，糖皮質(zhì)激素可以達(dá)到快速改善關(guān)節(jié)癥狀的治療目的，但其具有骨質(zhì)疏松、消化道潰瘍、感染、糖尿病及庫欣綜合征等多種不良反應(yīng)。疾病獲得緩解的同時(shí)減少激素使用劑量、縮短療程，減少不良反應(yīng)是決定預(yù)后的重要因素。

本研究發(fā)現(xiàn)托法替布聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)于大部分EORA 治療效果顯著，能夠快速降低病情活動(dòng)度，且藥物起效速度優(yōu)于傳統(tǒng)的甲氨喋呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素方案。在長(zhǎng)期維持治療中，使用該方案能更快達(dá)到臨床緩解。在激素撤減過程中，使用托法替布治療的患者復(fù)發(fā)率低于使用甲氨蝶呤的患者，對(duì)于實(shí)現(xiàn)持續(xù)臨床緩解、改善預(yù)后更有裨益。在激素使用方面，托法替布的使用能有效減少激素的使用劑量和療程，間接減少激素相關(guān)不良反應(yīng)，對(duì)改善預(yù)后有重要意義。安全性方面，帶狀皰疹發(fā)生率值得關(guān)注和警惕，其他常見的不良反應(yīng)，如嚴(yán)重感染、腫瘤、深靜脈血栓、骨髓抑制等[8]，本研究中尚未發(fā)現(xiàn)。

隨著RA 治療目標(biāo)的統(tǒng)一和細(xì)化，患者對(duì)治療方案的有效性和便利性要求提高，小分子靶向藥物和生物制劑已在臨床廣泛使用，對(duì)比其他生物制劑，口服托法替布更有優(yōu)勢(shì)，可以有效減少就醫(yī)次數(shù)和避免藥物注射。托法替布可以作為EORA 的治療選擇，而對(duì)于該藥物的長(zhǎng)期療效及不良反應(yīng)，有待于后續(xù)進(jìn)一步研究來驗(yàn)證。