國際疼痛學(xué)會 (International Association for the Study of Pain, IASP) 將神經(jīng)病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 定義為由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病引起的疼痛

。神經(jīng)病理性疼痛臨床表現(xiàn)復(fù)雜，疼痛性質(zhì)多樣，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，并對其造成沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)

。其最常用的治療方法為藥物治療，但藥物的總體治療效果仍不理想，且伴有不同程度的不良反應(yīng)。探索NP 的有效治療措施仍是目前亟需解決的問題，有著極其重要的醫(yī)學(xué)價值和社會意義。為了尋找NP 更佳個體化的治療方案，近年來越來越多的學(xué)者提出了分層治療的概念。目前分層方法和分層治療的實踐數(shù)據(jù)有限，國內(nèi)尚無相關(guān)論著，本文現(xiàn)對近年來NP 分層治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、分層治療概況

分層醫(yī)學(xué)是指識別某種疾病病人亞群以更好地給予針對性、個體化醫(yī)療干預(yù)的過程。分層的目的是找到在診斷、治療或判斷預(yù)后等方面有用處的病人亞群。這類亞群可以是特定的致病機(jī)制，也可以僅僅是一系列臨床癥狀和體征或預(yù)測治療反應(yīng)的生物標(biāo)記物。分層醫(yī)學(xué)是連接經(jīng)驗性醫(yī)學(xué)和個體化醫(yī)學(xué)間的橋梁。隨著分層醫(yī)學(xué)的深入研究，其應(yīng)用范圍也在不斷擴(kuò)大，目前在癌癥、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及精神領(lǐng)域等都有相關(guān)研究。

（113）異葉裂萼苔 Chiloscyphus profundus（Nees）J.J.Engel＆R.M.Schust. 余夏君等（2018）

2014 年Demant 等

依據(jù)疼痛的癥狀來分類進(jìn)行NP 的治療，其結(jié)果優(yōu)于傳統(tǒng)的病因分類治療。基于慢性疼痛的高發(fā)性、難治性和美國的阿片危機(jī)等背景，2018 年程建國

教授提出我們需要推進(jìn)一種嶄新的臨床實踐模式，這種模式基于疼痛機(jī)制引導(dǎo)、臨床循證醫(yī)學(xué)和個性化關(guān)懷，對病人及其疾病進(jìn)行充分評估、準(zhǔn)確診斷和綜合治療。由于NP 的病因、病理機(jī)制和臨床表現(xiàn)的多樣性，如何提高療效是一個極大的挑戰(zhàn)。通過分層醫(yī)學(xué)有望使NP 病人亞群與特定的藥物相關(guān)聯(lián)，從而得出最佳治療方案。NP 分為周圍性和中樞性兩種類型，常見的周圍性NP 包括帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性周圍神經(jīng)病變、三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、根性神經(jīng)病變等，常見的中樞性NP 包括腦卒中后疼痛、脊髓空洞癥疼痛、缺血性脊髓病疼痛、脊髓損傷性疼痛等

，不同類型的疼痛具有相似的臨床表現(xiàn)，因此不同病因共有的癥狀和體征的不同組合可能反映不同的病理生理機(jī)制，對治療的反應(yīng)也可能不同。目前針對NP 的臨床分類還不夠細(xì)致，對疼痛細(xì)分并進(jìn)行分層治療可能會提高藥物治療的有效率和針對性，也可能有助于預(yù)測疼痛的風(fēng)險以及判斷預(yù)后。因此，分層醫(yī)學(xué)是我們需要進(jìn)一步研究的方向。

二、NP 的分層醫(yī)學(xué)進(jìn)展

1. 根據(jù)非客觀指標(biāo)進(jìn)行分層

（1）臨床癥狀表型：NP 病人可表現(xiàn)出多種與疼痛有關(guān)的感覺癥狀和體征，例如燒灼感、麻木和刺痛、痛覺過敏、痛覺超敏、感覺喪失等。不同的感覺表型可能表明不同的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，因此具有不同感覺表型的亞組對治療的反應(yīng)也可能不同。

（3）條件性疼痛調(diào)節(jié)(conditioned pain modulation, CPM)：內(nèi)源性疼痛調(diào)制是泛指中央神經(jīng)系統(tǒng)所具有的，可以使疼痛減弱或增強(qiáng)的一系列行為活動。其中，通過測定CPM 來反映機(jī)體內(nèi)源性疼痛調(diào)制。CPM 指身體某一部位的持續(xù)性疼痛即條件刺激可以抑制施于身體另一部位的傷害性刺激（即實驗刺激）所引起的疼痛感知。越來越多的證據(jù)表明CPM 可能是慢性疼痛的重要生物標(biāo)志物和治療反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)。條件刺激對實驗刺激所引起的疼痛抑制程度反映了個體的CPM 效率，即抑制越明顯，CPM 效率越高，內(nèi)源性疼痛抑制功能越強(qiáng)。CPM 功能測試有助于全面了解個體的疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能，有利于推動疼痛藥物的精準(zhǔn)醫(yī)療。Pickering 等

的研究表明，PHN 病人的內(nèi)源性疼痛抑制功能受損，其CPM 效率相較于健康人群顯著降低。Parent 等

發(fā)現(xiàn)慢疼痛病人CPM 功能的降低與其血漿中去甲腎上腺素和3-甲氧基腎上腺素的水平下降有關(guān)， 這表明了去甲腎上腺素可能參與CPM 過程。度洛西汀是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，它可以促進(jìn)病人下行疼痛抑制系統(tǒng)的功能恢復(fù),提高病人的CPM 效率, 從而緩解疼痛癥狀。Yarnitsky 等

對30 例糖尿病性周圍神經(jīng)痛病人進(jìn)行研究，顯示有CPM 效能低下的病人對度洛西汀更為敏感。

（2）功能磁共振成像：隨著功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI) 技術(shù)的發(fā)展，很多研究者將fMRI 用于NP 發(fā)生和發(fā)展的研究，探索疼痛對腦功能活動的影響，以了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛信息的處理過程并探索預(yù)防和治療NP 的方法，并通過識別疼痛的病理機(jī)制對NP 分層。如Tracey 等

指出fMRI 可作為一種疼痛的生物標(biāo)記物，用于病人分層并指導(dǎo)藥物的有效治療。Ceha等

對11 例PHN 病人的研究表明，自發(fā)性疼痛可顯著激活丘腦、雙側(cè)次級軀體感覺區(qū)、島葉、前扣帶回、眶額葉皮層以及杏仁核等腦區(qū)，在使用利多卡因貼劑治療后這些腦區(qū)的激活顯著下降。

很多企業(yè)在進(jìn)行海外工程項目開發(fā)時缺乏經(jīng)驗，在財務(wù)管理制度建設(shè)方面做得不夠，又因海外工程項目所在地距離國內(nèi)很遠(yuǎn)，總部很難對海外項目部直接指揮監(jiān)控，因此出現(xiàn)了較多的財務(wù)問題。同時，一些企業(yè)在工程項目財務(wù)人員的配置方面重視程度不足，沒有按照項目的實際需求配置財務(wù)人員，使得很多財務(wù)管理崗位上人員業(yè)務(wù)能力和素質(zhì)不夠或者人浮于事，對財務(wù)人員的崗位安排隨意性較大，海外工程項目的財務(wù)管理出現(xiàn)漏洞，使企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益流失。

（5）分子特征分析：基因組學(xué)在醫(yī)學(xué)實踐中正在發(fā)揮越來越大的作用，例如提供疾病的分子致病機(jī)制以及預(yù)測治療反應(yīng)。許多基因在NP 的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。SCN9A 基因的變異是基因組學(xué)指導(dǎo)疼痛病人藥物治療的典型例子。SCN9A 編碼的Nav1.7 是感覺神經(jīng)元表達(dá)的電壓門控鈉通道。John Wood 等通過敲除小鼠感覺神經(jīng)元的SCN9A 基因表明Nav1.7 缺失可降低痛覺敏感性，其鎮(zhèn)痛機(jī)制是抑制阿片類藥物介導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，中樞應(yīng)用阿片類藥物拮抗劑可逆轉(zhuǎn)痛覺不敏感

。Nav1.7 通道的功能獲得型突變可導(dǎo)致遺傳性紅斑性肢痛癥 (inherited erythromelalgia, IEM)

。由于卡馬西平可減弱Nav1.7 S241T 突變體通道的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的放電，美國耶魯大學(xué)Geha 等

應(yīng)用基因組學(xué)分析預(yù)測并成功應(yīng)用卡馬西平減輕了攜帶該突變的IEM 病人的疼痛，這一研究也充分表明基因組學(xué)可預(yù)測和指導(dǎo)NP 治療藥物的選擇。

2.根據(jù)客觀指標(biāo)進(jìn)行分層

（4）皮膚活檢：皮膚活檢結(jié)合比較表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度 (comparing intraepidermal nerve fiber density, IENFD) 評估已在NP 的臨床試驗中得到不同程度的應(yīng)用

。皮膚活檢通過評估表皮神經(jīng)分布來確定神經(jīng)元是否受損，可用于NP 的早期診斷。小纖維神經(jīng)病 (small fiber neuropathy, SFN) 是一種常見的慢性神經(jīng)病理性疼痛，通常難以診斷，有研究表明，與健康對照組相比，SFN 病人的表皮神經(jīng)纖維呈現(xiàn)進(jìn)行性丟失

。Karlsson 等

發(fā)現(xiàn)，痛性多發(fā)性神經(jīng)病變的病人與健康對照組相比，IENFD 減少，表皮和真皮神經(jīng)纖維長度密度降低，神經(jīng)纖維腫脹數(shù)量增加。這些研究均可提示對神經(jīng)纖維形態(tài)的評估可能會預(yù)測神經(jīng)病變以及NP 的發(fā)生。皮膚活檢是否可預(yù)測療效尚無定論，鑒于其是有創(chuàng)操作限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。

多媒體作品中，適當(dāng)?shù)男畔⒊尸F(xiàn)方式在降低外在認(rèn)知負(fù)荷的同時，還會提高學(xué)習(xí)者的注意力、興趣和動機(jī)，從而增加相關(guān)認(rèn)知負(fù)荷.這里重點(diǎn)探討以減少外在認(rèn)知負(fù)荷為目的的勾股定理證明PPT教學(xué)設(shè)計，加深學(xué)生對勾股定理的理解.

另一種是在AP上啟用802.1x準(zhǔn)入認(rèn)證，認(rèn)證信息經(jīng)AP和AC的控制通道，傳送至AC，再有AC向Radius Server發(fā)起802.1x的校驗認(rèn)證工作，認(rèn)證成功后，用戶將獲得相應(yīng)的IP地址，AC控制AP允許該用戶訪問校園網(wǎng)。對于Windows系統(tǒng)、IOS系統(tǒng)、安卓系統(tǒng)自帶的802.1x的supplicant，即可完成無線局域網(wǎng)的802.1x認(rèn)證過程。

文獻(xiàn)[10]定義了隨機(jī)事元的概念，對隨機(jī)事件和隨機(jī)變量的概率分布進(jìn)行了研究.隨機(jī)過程在參變量取某值時的狀態(tài)往往與該隨機(jī)過程在參變量取另一個值時的狀態(tài)存在一定的依賴關(guān)系，其依賴關(guān)系可以通過過程元的相關(guān)分析原理[9]進(jìn)行研究.

（1）定量感覺測試 (quantitative sensory testing,QST) ：通過產(chǎn)生某種特定的刺激強(qiáng)度，對感覺神經(jīng)進(jìn)行量化評價，包括溫度覺、壓力覺、機(jī)械覺及振動覺的閾值測定，可預(yù)測NP 的發(fā)生，及其感覺功能狀態(tài)。QST 能較好地反映帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN) 病人小神經(jīng)纖維的功能變化，2014 年Demant 等在一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗中，通過QST，將受試者分為“激惹型”和“非激惹型”表型組，結(jié)果表明奧卡西平對“激惹型”表型組除灼痛以外的所有疼痛癥狀均效果較好；對于疼痛相關(guān)的睡眠障礙也有好的的治療效果

。此外，Dermant 等

觀察了5%利多卡因貼劑應(yīng)用于46 名因神經(jīng)損傷或PHN 而導(dǎo)致NP 的病人，發(fā)現(xiàn)5%利多卡因貼劑對“激惹型”NP 表型病人最有效。

（2）疼痛問卷：疼痛問卷填寫簡單，不需特殊設(shè)備和儀器，而且敏感度和特異度高，已被廣泛用于NP 的診斷和評估。用于篩查與評估NP 的量表被陸續(xù)開發(fā)并驗證使用，例如利茲神經(jīng)病理性疼痛癥狀與體征評分 (Leeds assessment of neuropathic symtoms and signs, LANSS)、神經(jīng)病理性疼痛問卷(neuropathic pain questionnaire, NPQ)、DN4 (douleur neuropathique 4, DN4) 、ID 疼痛量表 (ID pain)、Pain DETECT量表 (pain DETECT questionnaire, PD-Q) 等。量表可以直觀的描述病人的癥狀表型特征，有助于病人分層，也廣泛用于其他分層方法的研究中。疼痛問卷的缺點(diǎn)是缺乏控制性以及標(biāo)準(zhǔn)化刺激強(qiáng)度的評估。

（3）心理狀況：病人的心理狀況不僅在NP 機(jī)制中起著重要作用，也是分層治療的重要因素。NP觸發(fā)的心理情緒問題，可導(dǎo)致病人治療依從性差

。多個研究表明慢性神經(jīng)病理性疼痛與焦慮癥和抑郁癥之間有很強(qiáng)聯(lián)系

。Sieberg 等

研究顯示痛性和非痛性糖尿病神經(jīng)病變病人的焦慮分?jǐn)?shù)隨著NP 水平的增加而依次增加。伴有焦慮、抑郁、災(zāi)難化情緒的病人，更容易疼痛慢性化

。有效緩解NP 病人的疼痛、改善生活質(zhì)量、進(jìn)行社會心理干預(yù)也可能對NP 的治療產(chǎn)生積極影響

。

Nav1.7 的例子也表明某些基因變異可能不會導(dǎo)致遺傳性疼痛障礙，但可以作為常見的獲得性NP的發(fā)展和嚴(yán)重程度的風(fēng)險因素。也就是說，這些變異不會在初始狀態(tài)下引起癥狀，但會在環(huán)境應(yīng)激下導(dǎo)致NP。Blesneac 等

研究了糖尿病周圍神經(jīng)病變 (diabetic peripheral neuropathy, DPN) 病人的表型，發(fā)現(xiàn)111 例有疼痛的DPN 病人中有10 例病人存在罕見的Nav1.7 變異，78 例無痛的DPN 病人中均未發(fā)現(xiàn)罕見的Nav1.7 變異，有疼痛的DPN 病人Nav1.7 變異的發(fā)生率更高，且存在罕見的Nav1.7變異的病人發(fā)病時間更早，燒灼痛更嚴(yán)重且對深部壓力刺激更敏感，這表明了遺傳變異性在疼痛的發(fā)展中的作用，有助于理解感覺表型，病人分層，也有助于藥品的開發(fā)及有效地靶向治療。

此外，正在開發(fā)的高通量評估表觀遺傳學(xué)變化以及基因功能下游效應(yīng)的技術(shù)，包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)，也可能有助于對NP 病人進(jìn)行分層。藥物基因組學(xué)也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，某些與藥物作用的受體、代謝酶的基因多態(tài)性也影響著NP 的分層治療?；蚪M學(xué)現(xiàn)在正越來越多地納入臨床實踐，通過對病人遺傳特性的研究和分析，可探索藥物治療過程中個體的差異性，改善用藥的安全性和有效性，達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的完美臨床轉(zhuǎn)化。

3.整合分層

基于不同分層方法的病人亞群之間的相關(guān)性目前還不是很明確。例如基因型和感覺特征之間存在聯(lián)系但并不完全匹配。不同分層方法之間的交集也對分層治療非常有幫助。因此，需要將病人信息整合起來綜合分析，以得到更準(zhǔn)確的結(jié)論。多變量分析能夠研究多個不同的、可能相關(guān)的因素，以及它們與疼痛的關(guān)系。Sieberg 等

對痛性DPN 病人進(jìn)行了主成分分析，結(jié)果表明痛性DPN 病人的疼痛與不同臨床表現(xiàn)及心理因素之間的關(guān)系依賴于性別，分析顯示，焦慮、血糖控制不良、高體重指數(shù)和高7 天疼痛日記評分在女性中更普遍，而嚴(yán)重的神經(jīng)病變在男性中更普遍。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了最簡單的分層形式之一：性別的重要性，也強(qiáng)調(diào)了研究多變量的效用?？捎糜趯ι窠?jīng)病理性疼痛病人進(jìn)行分層的方法（見圖1）。

三、總結(jié)及展望

隨著從相對簡單的癥狀分層到基因組學(xué)整體分層，分層方法及其對應(yīng)治療手段在不斷進(jìn)展。但是也有一定的局限性：病人的癥狀和感覺表型可能隨病程而改變；某些分層方法和工具因成本較高、測試過程時間較長，必須進(jìn)行特殊課程培訓(xùn)等多種原因尚不能普遍應(yīng)用于臨床；如何保證大規(guī)?；蚪M學(xué)以及數(shù)據(jù)存儲的安全性，優(yōu)化其數(shù)據(jù)整合和分層，均是一項巨大的挑戰(zhàn)。因此，有待進(jìn)一步研發(fā)快捷、實用、高效的分層方法和技術(shù)，為神經(jīng)病理性疼痛病人提供更精準(zhǔn)的，更有效個性化治療。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

[1] Murnion BP. Neuropathic pain: current definition and review of drug treatment[J]. Aust Prescr, 2018,41(3):60-63.

[2] Blyth FM. Global burden of neuropathic pain[J]. Pain,2018, 159(3):614-617.

[3] Demant DT, Lund K, Vollert J,

. The effect of oxcarbazepine in peripheral neuropathic pain depends on pain phenotype: a randomised, double-blind, placebo-controlled phenotype-stratified study[J]. Pain, 2014,155(11):2263-2273.

[4] 程建國. 美國疼痛醫(yī)學(xué):前沿、挑戰(zhàn)和機(jī)遇[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志. 2018, 24(8):568-570.

[5] 神經(jīng)病理性疼痛診療專家組. 神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志. 2013, 19(12):705-710.

[6] Turk DC, Audette J, Levy RM,

. Assessment and treatment of psychosocial comorbidities in patients with neuropathic pain[J]. Mayo Clin Proc, 2010, 85(3):S42-S50.

[7] Radat F, Margot-Duclot A, Attal N. Psychiatric co-morbidities in patients with chronic peripheral neuropathic pain: a multicentre cohort study[J]. Eur J Pain, 2013,17(10):1547-1557.

[8] Sieberg CB, Taras C, Gomaa A,

. Neuropathic pain drives anxiety behavior in mice, results consistent with anxiety levels in diabetic neuropathy patients[J]. Pain Rep, 2018, 3(3):e651.

[9] Edwards RR, Dworkin RH, Sullivan MD,

. The role of psychosocial processes in the development and maintenance of chronic pain[J]. J Pain, 2016, 17(9):T70-T92.

[10] Turk DC, Fillingim RB, Ohrbach R,

. Assessment of psychosocial and functional impact of chronic pain[J]. J Pain, 2016, 17(9 Suppl):T21-T49.

[11] Demant DT, Lund K, Finnerup NB,

. Pain relief with lidocaine 5% patch in localized peripheral neuropathic pain in relation to pain phenotype: a randomised,double-blind, and placebo-controlled, phenotype panel study[J]. Pain, 2015, 156(11):2234-2244.

[12] Tracey I, Woolf CJ, Andrews NA. Composite pain biomarker signatures for objective assessment and effective treatment[J]. Neuron, 2019, 101(5):783-800.

[13] Geha PY, Baliki MN, Chialvo DR,

. Brain activity for spontaneous pain of postherpetic neuralgia and its modulation by lidocaine patch therapy[J]. Pain, 2007,128(1-2):88-100.

[14] Pickering G, Pereira B, Dufour E,

. Impaired modulation of pain in patients with postherpetic neuralgia[J].Pain Res Manag, 2014, 19(1):e19-23.

[15] Parent AJ, Beaudet N, Daigle K,

. Relationship between blood-and cerebrospinal fluid-bound neurotransmitter concentrations and conditioned pain modulation in pain-free and chronic pain subjects[J]. J Pain, 2015,16(5):436-444.

[16] Yarnitsky D, Granot M, Nahman-Averbuch H,

.Conditioned pain modulation predicts duloxetine efficacy in painful diabetic neuropathy[J]. Pain, 2012,153(6):1193-1198.

[17] Smith SM, Dworkin RH, Turk DC,

. The potential role of sensory testing, skin biopsy, and functional brain imaging as biomarkers in chronic pain clinical trials:IMMPACT considerations[J]. J Pain, 2017, 18(7):757-777.

[18] Khoshnoodi MA, Truelove S, Burakgazi A,

. Longitudinal assessment of small fiber neuropathy evidence of a non-length-dependent distal axonopathy[J]. Jama Neurology, 2016, 73(6):684-690.

[19] Karlsson P, Haroutounian S, Polydefkis M,

. Structural and functional characterization of nerve fibres in polyneuropathy and healthy subjects[J]. Scand J Pain,2016, 10:28-35.

[20] MacDonald DI, Sikandar S, Weiss J,

. A central mechanism of analgesia in mice and humans lacking the sodium channel Nav1.7[J]. Neuron, 2021,109(9):1497-1512.e6.

[21] Waxman SG, Dib-Hajj SD. The two sides of Nav1.7:painful and painless channelopathies[J]. Neuron, 2019,101(5):765-767.

[22] Geha P, Yang Y, Estacion M,

. Pharmacotherapy for pain in a family with inherited erythromelalgia guided by genomic analysis and functional profiling[J]. JAMA Neurol, 2016, 73(6):659-667.

[23] Blesneac I, Themistocleous AC, Fratter C,

. Rare Nav1.7 variants associated with painful diabetic peripheral neuropathy[J]. Pain, 2018, 159(3):469-480.