骨關(guān)節(jié)炎 (osteoarthritis, OA) 又稱為增生性關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)病，是關(guān)節(jié)炎中最常見的一種，該疾病發(fā)病率在中老年人群中較高，隨著年齡增加，關(guān)節(jié)軟骨破壞，隨后關(guān)節(jié)僵硬畸形，失去活動(dòng)能力，最終致殘

。在我國OA 的總患病率約為15%，并且隨年齡增長(zhǎng)而增加，60 歲以上達(dá)50%，而70 歲以上則可高達(dá)80%

。美國的一項(xiàng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，社區(qū)成年人OA 患病率可達(dá)10.4%，針對(duì)OA 的治療費(fèi)用較高，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重

。目前OA的治療方法很多

，但多為對(duì)癥治療，尚無治愈或阻止其進(jìn)展的有效方法。隨著對(duì)OA 發(fā)病機(jī)制的深入研究，治療手段也從傳統(tǒng)的緩解癥狀逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐灶A(yù)防為主。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)代謝因素與OA 密切相關(guān)，尤其是脂代謝紊亂。因此，本文通過探討OA 的危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制來闡述脂代謝紊亂與OA 之間的相互聯(lián)系，從而為積極干預(yù)，預(yù)防OA 的發(fā)生發(fā)展以及在未來OA 的治療提供新思路。

水池底板和池壁厚度均為0.25m，頂板厚度0.15m，均為C 25鋼筋混凝土材料，底板下設(shè)0.1 m厚C 10素混凝土墊層。水池中設(shè)32根支撐柱，柱中心間距為3.8 m，柱子尺寸為0.3 m×0.3 m。水池邊設(shè)圓形吸水坑，尺寸為直徑1.2 m，深1.5 m，主要用于出水管路的接出，便于檢修時(shí)水池的放空。

作者簡(jiǎn)介：楊瑩，女，漢族，福建廈門人，廈門市五緣第二實(shí)驗(yàn)幼兒園，二級(jí)教師，本科學(xué)歷，研究方向：學(xué)前教育。

一、OA 的影響因素

OA 多見于老年人，且受累部位多是承重關(guān)節(jié)（如膝關(guān)節(jié)），傳統(tǒng)觀點(diǎn)上認(rèn)為OA 僅僅是機(jī)械因素所致，但新近的流行病學(xué)及生物學(xué)證據(jù)表明OA并不是單純與衰老或機(jī)械應(yīng)力相關(guān)的退行性疾病，而是機(jī)械因素、代謝紊亂和炎性衰老等多因素共同參與的疾病。在代謝因素中，脂代謝紊亂尤為重要。脂代謝紊亂可造成炎性因子的釋放、促進(jìn)軟骨骨贅形成、加速軟骨細(xì)胞凋亡，同樣脂代謝紊亂病人常伴有肥胖，增加承重關(guān)節(jié)負(fù)荷，加重關(guān)節(jié)機(jī)械損傷。

OA 病因有很多，而脂代謝紊亂作為危險(xiǎn)因素是目前主流的研究方向之一，盡管在OA 和脂代謝紊亂之間是否有關(guān)的這一觀點(diǎn)上存在著爭(zhēng)議，但有研究發(fā)現(xiàn)OA 的發(fā)生發(fā)展與脂代謝紊亂存在密切的聯(lián)系。Stürmer 等

對(duì)809 例因OA 所致膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換病人的OA 模式進(jìn)行研究，獲取病人對(duì)側(cè)關(guān)節(jié)、雙手X 線平片以及病人血液樣本，根據(jù)對(duì)側(cè)關(guān)節(jié)有無OA，將病人分為雙側(cè)OA 和單側(cè)OA；如果存在不同手指關(guān)節(jié)的影像學(xué)OA，該類病人被歸類為全身OA。以此方法將病人的血清膽固醇水平分為三組，再利用Logistic 回歸計(jì)算血清膽固醇與OA 模式相關(guān)的優(yōu)勢(shì)比 (

)。分析后發(fā)現(xiàn)，高膽固醇病人比無高膽固醇病人更容易患全身性O(shè)A (

1.61)，為血清膽固醇作為OA 系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素提供了證據(jù)。Davies-Tuck 等

為探討高水平的血清膽固醇和甘油三酯對(duì)骨髓損傷基線患病率，以及2 年內(nèi)無疼痛的中年婦女人群骨髓損傷發(fā)病率之間的關(guān)系而做了一項(xiàng)隊(duì)列研究。該研究的實(shí)驗(yàn)對(duì)象為148 名40～67歲女性，獲取研究對(duì)象在基線檢查和2.2 年（標(biāo)準(zhǔn)差0.12）后的膝關(guān)節(jié)磁共振成像，測(cè)量?jī)蓚€(gè)時(shí)間點(diǎn)的膝關(guān)節(jié)軟骨下骨骨髓損傷情況，并在磁共振成像前1.5 年測(cè)量空腹血脂，最后采用Logistic 回歸分析軟骨下骨骨髓損傷的概率。在校正年齡和體重指數(shù)的潛在混雜因素后的數(shù)據(jù)顯示：總膽固醇每增加1 單位，骨髓損傷發(fā)生率為1.84 (

= 0.048)；甘油三酯每增加1單位，骨髓損傷發(fā)生率為8.4 (

= 0.01)，故認(rèn)為骨髓損傷的發(fā)生與總膽固醇和甘油三酯濃度升高有關(guān)。Xiong 等

為證明脂代謝紊亂與OA 風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，對(duì)53,955 名參與者進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析。該分析共納入9 項(xiàng)研究來探討脂代謝紊亂對(duì)OA 風(fēng)險(xiǎn)的影響，其中包括4 項(xiàng)隊(duì)列研究，3 項(xiàng)病例對(duì)照，2 項(xiàng)橫斷面研究?；诓±龑?duì)照和橫斷面研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，血脂異常組的OA 明顯高于無血脂異常組（病例對(duì)照：

1.37；橫斷面：

1.33），表明了脂代謝紊亂與OA 之間存在密切的關(guān)系。然而，該研究仍然存在一定的不足。首先，隊(duì)列研究的薈萃分析并沒有證實(shí)脂代謝紊亂與OA有聯(lián)系(

1.00)；其次，該研究沒有對(duì)膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)和手關(guān)節(jié)不同部位的OA 進(jìn)行薈萃分析。由于不同部位關(guān)節(jié)對(duì)代謝因素易感程度不同，所以脂代謝紊亂對(duì)其影響也會(huì)有所不同；最后，該研究也未對(duì)各種血脂異常的影響進(jìn)行薈萃分析（如低密度脂蛋白水平、甘油三酯水平和膽固醇水平）。因此，該薈萃分析提供的證據(jù)并不完全充分，脂代謝紊亂與OA 之間的關(guān)系還需要進(jìn)一步探討。

二、脂代謝紊亂與OA 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)

數(shù)碼互動(dòng)系統(tǒng)是形態(tài)學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)的一項(xiàng)重大改革，是一種有效的教學(xué)輔助手段。有利于開展互動(dòng)化教學(xué)方式和遠(yuǎn)程教學(xué)，有利于學(xué)生對(duì)形態(tài)學(xué)的理解和學(xué)習(xí)能力水平的提高，經(jīng)過多年實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)學(xué)生的學(xué)習(xí)成績(jī)有很大的提高，形態(tài)學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)水平明顯提升。

細(xì)胞自噬是一種重要的細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)機(jī)制，用于清除功能失調(diào)的細(xì)胞器和大分子。尤其在OA 最初的退行性階段中，軟骨細(xì)胞自噬會(huì)增加，該過程是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和活性氧 (reactive oxygen species,ROS) 來調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)變化來實(shí)現(xiàn)的。通過這種方式，自噬作為一種適應(yīng)性反應(yīng)來保護(hù)軟骨細(xì)胞免受各種環(huán)境變化的影響

。而后研究發(fā)現(xiàn)隨著OA 嚴(yán)重程度的增加，軟骨細(xì)胞的自噬能力減弱。Xue 等

分離培養(yǎng)了大鼠的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞，將軟骨細(xì)胞分為空白組和IL-1β 誘導(dǎo)組（IL-1β 組），然后用單丹磺酰戊二胺 (dansylcadaverine, MDC) 染色檢測(cè)細(xì)胞自噬；用GFP-LC3 熒光顯微鏡觀察軟骨細(xì)胞自噬率；用實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng) (real-time PCR) 檢測(cè)自噬基因相關(guān)蛋白5 (autophagy5, ATG5) 和自噬基因相關(guān)蛋白7 (autophagy7, ATG7) 的mRNA 表達(dá)；用Western Blot 檢測(cè)自噬標(biāo)志物（LC3、Beclin1 和p62）。在軟骨細(xì)胞培養(yǎng)24 小時(shí)后，將IL-1β 組軟骨細(xì)胞與空白對(duì)照組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)IL-1β 組MDC 陽性染色細(xì)胞減少，染色強(qiáng)度減弱，自噬率降低，并且ATG5和ATG7 的mRNA 表達(dá)以及自噬標(biāo)志物L(fēng)C3 蛋白、Beclin1 和p62 表達(dá)均顯著下調(diào)。因此可以得出結(jié)論，炎癥水平的增加可降低軟骨細(xì)胞的自噬活動(dòng)，從而減弱了軟骨細(xì)胞對(duì)各種應(yīng)激的抵抗能力，促進(jìn)軟骨的退行性變。

目前，對(duì)OA 的治療主要集中在改善癥狀上，流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)OA 的致病和發(fā)展離不開機(jī)體的脂質(zhì)代謝紊亂的參與，這也給OA 的病因治療提供了新的思路。Eymard 等

通過觀察眾多關(guān)于脂代謝紊亂和OA 聯(lián)系的研究提出了血脂異常治療（他汀類藥物和貝特類藥物）可能對(duì)OA 放射學(xué)進(jìn)展產(chǎn)生有益影響的假說。一些臨床研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對(duì)OA 的進(jìn)展有延緩作用。Clockaert 等

用2921 名55 歲及以上的參與者做了一項(xiàng)研究，獲取參與者基線和平均6.5 年后的膝/髖關(guān)節(jié)X 光片，并使用OA 的Kellgren-Lawrence（K-L 評(píng)分）進(jìn)行評(píng)分，比較他汀類藥物使用者和非使用者OA 的總體進(jìn)展，采用多變量Logistic 回歸模型和廣義估計(jì)方程進(jìn)行分析，在校正混雜變量后計(jì)算優(yōu)勢(shì)比(

)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)膝OA 整體進(jìn)展的減少與他汀類藥物的使用有關(guān)(

0.43;

= 0.01)。隨后Kadam 等

為驗(yàn)證他汀類藥物能否減少臨床OA 的這一假設(shè)而進(jìn)行了一項(xiàng)縱向研究。采用Cox 和離散生存期分析，對(duì)2 年內(nèi)、4 年和10 年隨訪期內(nèi)臨床確定的OA 的偶發(fā)事件進(jìn)行評(píng)估。Cox 回歸比率顯示：四分位數(shù)1（最低劑量），比率2.55；四分位數(shù)2，比率1.31；四分位數(shù)3，比率0.82；四分位數(shù)4（最高劑量），比率0.41。因此認(rèn)為在10 年的隨訪期內(nèi)，他汀類藥物的日平均劑量越高，OA 發(fā)生的可能性越低，且結(jié)果與劑量梯度有關(guān)。

Collins 等

將連續(xù)喂食12 周高脂食物的SD大鼠(

= 33)，隨機(jī)分為三組：?jiǎn)蝹?cè)前交叉韌帶切斷組、假手術(shù)組和非手術(shù)組。術(shù)后16 周處死，測(cè)量體脂、計(jì)算膝關(guān)節(jié)改良Mankin 評(píng)分。數(shù)據(jù)顯示：高脂飲食組大鼠的體脂百分比、體脂絕對(duì)量和體重均高于低脂飲食組動(dòng)物(

＜ 0.001)，且所有高脂飲食大鼠的實(shí)驗(yàn)肢體(

= 0.60,

= 0.004)和對(duì)側(cè)肢體(

= 0.75,

＜ 0.001)的改良Mankin 評(píng)分與體脂百分比均呈正相關(guān)，因此可以認(rèn)為骨關(guān)節(jié)的損傷與體脂含量有聯(lián)系。而Guss 等

對(duì)C57BL/6J 小鼠喂食高脂飲食并通過循環(huán)壓縮負(fù)荷誘導(dǎo)軟骨損傷的方法建立動(dòng)物模型，在經(jīng)過6 個(gè)周期的循環(huán)壓縮負(fù)荷后，數(shù)據(jù)顯示：高脂飲食小鼠的血清脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS)、趨化因子 (chemokines, KC) 和白介素-10 (interleukin-10, IL-10) 水平最高 (LPS 2990±779;KC 269±48.8; IL-10 19.8±7.94)，循環(huán)壓縮負(fù)荷后的肢體OARSI 評(píng)分與體重、脂肪墊質(zhì)量、KC、IL-10和LPS 顯著相關(guān)。由此可知，高脂飲食小鼠軟骨損傷增加，OA 情況更為嚴(yán)重，病情進(jìn)展更加迅速，故高脂飲食對(duì)OA 的病情發(fā)展有促進(jìn)作用。綜上所述，高膽固醇和高甘油三酯在OA 的發(fā)生發(fā)展中有重要的作用，是導(dǎo)致OA 的危險(xiǎn)因素，也為后續(xù)對(duì)OA 致病機(jī)制的研究提供了研究的方向。

三、脂代謝紊亂導(dǎo)致OA 的分子機(jī)制及研究進(jìn)展

目前關(guān)于脂代謝紊亂對(duì)OA 致病機(jī)制尚不完全明確，但仍有研究探討了OA 發(fā)病的部分機(jī)制：膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)基因表達(dá)異常、低密度脂蛋白水平升高、脂肪因子分泌、關(guān)節(jié)炎癥水平增加促使軟骨細(xì)胞自噬減少。

1. 膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)基因表達(dá)異常

關(guān)于他汀類藥物對(duì)OA 的保護(hù)機(jī)制已有部分研究報(bào)道，他汀類藥物的抗炎作用似乎與降低膽固醇活性無關(guān)，而是可能與作用于細(xì)胞膜內(nèi)固有的膽固醇含量有關(guān)，這種改變可能破壞正常的細(xì)胞信號(hào)

。也有報(bào)道稱，阿托伐他汀使促炎細(xì)胞因子（干擾素-γ和IL-6）的產(chǎn)生明顯減弱

。他汀類藥物降低炎癥因子表達(dá)可能是由于其抑制了單核細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞中NF-kβ 通路，而NF-kβ 是40 多種炎癥基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子

。

2. 低密度脂蛋白水平升高

除了人群研究外，一些動(dòng)物研究也證實(shí)了他汀類藥物對(duì)膽固醇誘導(dǎo)的OA 有保護(hù)作用。Farnaghi等

利用載脂蛋白E 缺乏 (ApoE-/-)小鼠和Wistar大鼠誘導(dǎo)高膽固醇血癥表型，兩種模型均出現(xiàn)了OA 樣改變，對(duì)一組患有高膽固醇血癥的小鼠和大鼠使用阿托伐他汀，8 周后處死，取膝關(guān)節(jié)組織進(jìn)行組織學(xué)檢查，評(píng)估該治療是否對(duì)膽固醇引起的OA 有任何治療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀治療顯著減少了高膽固醇血癥動(dòng)物的軟骨降解，推測(cè)降膽固醇藥物可以逆轉(zhuǎn)小鼠和大鼠的某些變化。有體外和體內(nèi)的證據(jù)表明，他汀類藥物可能通過多種途徑減少OA 的進(jìn)展，包括它們對(duì)脂質(zhì)代謝和炎癥的影響。Gierman 等

選用與人類脂蛋白代謝相似的小鼠作為動(dòng)物模型來研究膽固醇和不同降膽固醇處理對(duì)OA 的影響，發(fā)現(xiàn)攝入高膽固醇飲食導(dǎo)致血漿膽固醇水平升高在OA 的發(fā)生中起促進(jìn)作用，而阿托伐他汀在降脂的過程中對(duì)OA 發(fā)展具有抑制作用。

3. 脂肪因子分泌

目前認(rèn)為，當(dāng)脂質(zhì)代謝異常時(shí)，機(jī)體為維持正常的脂代謝水平會(huì)釋放不同的的脂肪因子，從而達(dá)到抑制脂肪生成和增加脂肪分解的目的，而脂肪因子除了具有調(diào)節(jié)血脂、消耗能量的作用之外，還參與軟骨和半月板組織中新合成基質(zhì)的分解代謝和炎癥反應(yīng)等功能，這可能與OA 的發(fā)生有一定的聯(lián)系。Nishimuta 等

用牛軟骨和半月板組織作為材料，在基礎(chǔ)培養(yǎng)基（對(duì)照）或添加脂肪因子的培養(yǎng)基（實(shí)驗(yàn)）分別培養(yǎng)，數(shù)天后發(fā)現(xiàn)，半月板和軟骨對(duì)脂肪因子介導(dǎo)的降解具有敏感性，尤其是抵抗素，抵抗素可以刺激半月板組織快速廣泛的分解代謝。目前已知，絕大多數(shù)脂肪細(xì)胞因子（除脂聯(lián)素外）其本身就可以作為促炎因子，同時(shí)又可以通過與基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase-9, MMP-9)和基質(zhì)金屬蛋白酶-13 (matrix metalloproteinase-13,MMP-13) 等軟骨基質(zhì)降解酶因子的協(xié)同作用，加速OA后期軟骨退變過程，參與OA的炎性反應(yīng)過程

。

4. 細(xì)胞自噬減少

隨著信息技術(shù)的快速發(fā)展，給土地整治工程帶來了新的契機(jī)。與土地整治相關(guān)的信息技術(shù)有遙感與測(cè)繪技術(shù)、計(jì)算機(jī)信息技術(shù)、數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)、地圖學(xué)以及與土地相關(guān)的地理學(xué)、環(huán)境生態(tài)學(xué)、土壤學(xué)、氣象學(xué)、城市科學(xué)和管理學(xué)等相關(guān)的軟硬件系統(tǒng)。

四、通過糾正脂代謝紊亂來治療OA

除上述人群研究之外，許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)脂代謝紊亂可誘導(dǎo)OA 的發(fā)生發(fā)展。Farnaghi 等

利用8 周齡雄性Wistar 大鼠作為飲食性高膽固醇血癥模型，將大鼠分為兩組，分別喂食對(duì)照飲食和高膽固醇飲食，采用內(nèi)側(cè)半月板切除術(shù)誘導(dǎo)大鼠OA，術(shù)后8 周處死大鼠，取膝關(guān)節(jié)組織進(jìn)行組織學(xué)檢查。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，高膽固醇飲食組的假手術(shù)和真手術(shù)大鼠的蛋白多糖顯著丟失，且高膽固醇合并真手術(shù)大鼠Mankin 評(píng)分均高于其他三組。由此認(rèn)為，高膽固醇飲食可以引起大鼠骨關(guān)節(jié)樣改變，并且在機(jī)械因素和脂代謝因素共同作用下，病情更為嚴(yán)重，從而也證明了OA 是多種因素共同參與。Seo 等

發(fā)現(xiàn)25-羥基膽固醇(25-hydroxy cholesterol, 25-HC)作為一種氧化膽固醇，可以在不同類型的細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡，于是進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于氧化膽固醇25-HC能否誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)使用5 日齡SD 大鼠的膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞作為材料，然后用25-HC處理軟骨細(xì)胞24 小時(shí)后，評(píng)估細(xì)胞存活程度。加入溴化噻唑藍(lán)四氮唑 (methylthiazoletetrazolium, MTT)溶液后，進(jìn)一步培養(yǎng)軟骨細(xì)胞4 小時(shí)，測(cè)定細(xì)胞活力。與對(duì)照組(97.6±4%)相比，用濃度為10和20 μg/ml 25-HC 處理的軟骨細(xì)胞存活率分別為77.38±6%、64.85±3%；MTT 法檢測(cè)結(jié)果顯示，與對(duì)照組(100±7%)相比，用濃度為10 和20 μg/ml 25-HC 處理的軟骨細(xì)胞活力降低至73±6% 、55±3%，故25-HC 可降低軟骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡。Gierman 等

采用喂食0.1%的膽固醇西式飲食和喂食0.3%單純膽固醇的方法，將雌性APOE*3Leiden.CETP 小鼠分為對(duì)照組、低膽固醇組和高膽固醇組，對(duì)照組小鼠喂食正常飲食，39 周后測(cè)定膝關(guān)節(jié)OA分級(jí)及關(guān)節(jié)滑脫程度，在整個(gè)研究過程中兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組的血漿膽固醇水平明顯高于對(duì)照組(

＜ 0.001)，低膽固醇組膽固醇暴露量為對(duì)照組的3.1 倍，高膽固醇組膽固醇暴露量為對(duì)照組的5.6 倍(

＜ 0.001)。通過對(duì)照組(

= 12)、低膽固醇組(

= 10)、高膽固醇組(

= 12) OA 評(píng)分（數(shù)據(jù)以平均值表示）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低膽固醇組和高膽固醇組內(nèi)側(cè)OA 的發(fā)生數(shù)量明顯多于對(duì)照組，并且呈劑量依賴性（對(duì)照組：1.57；低膽固醇組：2.96；高膽固醇組：3.46），因此認(rèn)為飲食膽固醇以及相應(yīng)升高血漿膽固醇水平在OA 的發(fā)生中起密切作用。

De Munte 等

用LDL 受體缺陷型 (LDLr-/-)小鼠和野生型 (wild type, WT) 對(duì)照小鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，兩組小鼠接受高膽固醇或者對(duì)照飲食120 天，喂養(yǎng)12 周后在關(guān)節(jié)內(nèi)注射膠原酶誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性O(shè)A，基于關(guān)節(jié)處異常骨質(zhì)的形成情況，發(fā)現(xiàn)高水平的低密度脂蛋白和高膽固醇飲食是導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)性O(shè)A 期間異位骨加速形成的重要原因（正常飲食+ WT 小鼠：4/10；高膽固醇飲食+ WT 小鼠：8/10；正常飲食+LDLr-/-小鼠：8/10；高膽固醇飲食+ LDLr-/-小鼠：9/10）。隨后用氧化低密度脂蛋白 (oxidized low density lipoprotein, oxLDL) 刺激巨噬細(xì)胞，48 小時(shí)后檢測(cè)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (transforming growth factor-β,TGF-β)活性，發(fā)現(xiàn)信號(hào)顯著增加2.9 倍(

＜ 0.05)，而單獨(dú)使用oxLDL 則不增加TGF-β 活性。由此可知，滑膜里的巨噬細(xì)胞攝取oxLDL 激活TGF-β 和少量骨形態(tài)發(fā)生蛋白 (bone morphogenetic protein, BMP)是LDL 水平增加而促進(jìn)異位骨形成的一種潛在機(jī)制。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中持續(xù)的低密度脂蛋白積累可觸發(fā)C 反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein, CRP) 和白細(xì)胞介素 (interleukin-6, IL-6) 水平升高，表達(dá)研究也顯示OA 標(biāo)本中IL-6 mRNA 水平升高

。轉(zhuǎn)錄因子核因子-kβ (nuclear factor kβ, NF-kβ)是另一種在脂質(zhì)誘導(dǎo)炎癥中起重要作用的分子?；咀饔檬峭ㄟ^激活不同的基因來調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)，包括編碼粘附分子、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的基因。脂蛋白氧化可產(chǎn)生大量不同的自由基，激活促炎性NF-kβ，從而引起炎癥

。

Tsezou 等

通過從OA 病人的股骨髁和脛骨平臺(tái)中獲取關(guān)節(jié)軟骨組織，從所有樣本中提取細(xì)胞總RNA，經(jīng)反轉(zhuǎn)錄為互補(bǔ)DNA 后，用實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng) (real-time PCR) 檢測(cè)正常關(guān)節(jié)軟骨和OA 關(guān)節(jié)軟骨中ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1 (ATP-binding cassette transporter A1, ABCA1)、載脂蛋白A1 (apolipoprotein A1, ApoA1)和肝X 受體 (liver X receptors LXRα 和LXRβ) mRNA 的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)OA 病人膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)基因ABCA1 和ApoA1 的mRNA 表達(dá)比正常軟骨的表達(dá)明顯降低，并且LXRα 和LXRβ 的mRNA 表達(dá)水平也顯著下降。而后通過采用Western Blot 分析法檢測(cè)ApoA1 蛋白的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，與正常軟骨相比，OA 病人的ApoA1 蛋白表達(dá)也顯著降低，而ABCA1 和LXR 二者的蛋白表達(dá)該實(shí)驗(yàn)中并未闡述。隨后用LXR 激動(dòng)劑TO-901317 治療OA軟骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ApoA1 和ABCA1 的mRNA 表達(dá)水平以及膽固醇外流顯著增加（見圖1）。此外，OA 軟骨細(xì)胞呈現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，經(jīng)TO-901317治療后細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚顯著減少。由此可以認(rèn)為OA 的發(fā)生與調(diào)節(jié)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的基因表達(dá)有關(guān)，當(dāng)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生異常時(shí)，會(huì)導(dǎo)致膽固醇在軟骨細(xì)胞內(nèi)超負(fù)荷蓄積，致使軟骨細(xì)胞肥大、軟骨骨化，加重軟骨退變。而LXR 激動(dòng)劑能夠促進(jìn)膽固醇外流，可能是OA 治療干預(yù)的靶點(diǎn)。

五、OA 對(duì)脂代謝的影響及機(jī)制

由于OA 屬于慢性炎癥，因此產(chǎn)生的一些炎癥因子可能會(huì)參與機(jī)體正常的脂質(zhì)代謝。腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor, TNF) 增加脂肪分解，導(dǎo)致循環(huán)游離脂肪酸水平增加，從而刺激肝臟甘油三酯的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致TNF 誘導(dǎo)的高脂血癥

。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對(duì)小鼠使用TNF-α、IL-1 和干擾素-α 后能迅速刺激肝臟脂肪酸合成，表明多種干擾脂質(zhì)代謝的信號(hào)可能是炎癥反應(yīng)的結(jié)果

。許多證據(jù)表明，IL-6 參與脂肪組織代謝、脂蛋白脂酶活性和肝臟甘油三酯分泌，分泌較高的IL-6 容易出現(xiàn)脂質(zhì)異常

。Greenberg 等

給予小鼠IL-6 后，觀察小鼠脂肪組織中脂蛋白脂肪酶 (lipoprteinlipase, LPL) 的活性，發(fā)現(xiàn)LPL 活性下降，從而導(dǎo)致LPL 分解脂蛋白中甘油三酯和磷脂的能力下降，并且也阻礙了脂蛋白之間膽固醇、磷脂及載脂蛋白的轉(zhuǎn)移。通過上述研究表明，OA 的發(fā)生發(fā)展會(huì)伴隨脂質(zhì)代謝的異常，隨著脂質(zhì)積累過量可促使游離脂肪酸進(jìn)入關(guān)節(jié)液，當(dāng)甘油三酯和脂肪酸在非脂肪組織中蓄積，從而產(chǎn)生的脂毒性可能影響軟骨細(xì)胞的功能，加重OA 的進(jìn)程，造成惡性循環(huán)。目前關(guān)于OA 影響脂代謝紊亂的研究較少，OA 導(dǎo)致脂毒性紊亂的分子機(jī)制未見明確報(bào)道，故可以作為未來研究的一個(gè)方向。

高壓側(cè)電纜選用聚氯乙烯護(hù)套電力電纜，型號(hào)為YJV22，主要特點(diǎn)是三芯銅芯交聯(lián)，具有良好的電氣性能、機(jī)械性能和耐化學(xué)腐蝕性能，廣泛應(yīng)用于城市電網(wǎng)供電系統(tǒng)。此外，電纜截面積的選擇要滿足物理校驗(yàn)和短路校驗(yàn)。

六、結(jié)語與展望

盡管目前已經(jīng)進(jìn)行了許多臨床和基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)脂代謝紊亂在OA 發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用，但OA 屬于復(fù)雜性疾病，影響因素眾多，針對(duì)OA 的發(fā)病原因尚未完全闡明。在有關(guān)OA 的發(fā)病機(jī)制中，脂肪因子與膽固醇代謝紊亂導(dǎo)致OA 的機(jī)制已見報(bào)道，但甘油三酯和脂肪酸異位蓄積引起的脂毒性對(duì)OA 影響及其分子機(jī)制缺乏研究，因此該方面致病機(jī)制還需繼續(xù)研究，并且關(guān)于OA 能否對(duì)脂毒性紊亂產(chǎn)生影響這方面研究尚不明確，這一問題在將來還需進(jìn)一步探索。目前關(guān)于OA 的藥物治療一般傾向于緩解癥狀，而手術(shù)治療是OA 病人晚期的唯一選擇，因此目前針對(duì)OA 的治療還應(yīng)以早期預(yù)防為主，合理飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，必要時(shí)可服用降脂藥物調(diào)節(jié)機(jī)體脂質(zhì)水平，可能對(duì)OA 會(huì)起到一定的預(yù)防作用。但有關(guān)降脂藥對(duì)OA 的治療效果尚不完全明確，還需進(jìn)行多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行研究方能證實(shí)，與此同時(shí)關(guān)于降脂藥的研究中以他汀類藥物多見，其他類型降脂藥（如貝特類）研究較少，在未來的藥物研究方面上也可以作為研究方向，以及各類降脂藥物對(duì)OA 的治療的分子機(jī)制還需深入探討研究。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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