楊先海，劉會會，王連軍

南京理工大學(xué)環(huán)境與生物工程學(xué)院，江蘇省化工污染控制與資源化高校重點實驗室，南京 210094

可電離有機(jī)化合物(ionizable organic chemicals, IOCs)是指分子結(jié)構(gòu)中包含解離基團(tuán)(如羥基(—OH)、羧基(—COOH)、磺酸基(—SO3H)和氨基(—NH2)等)的有機(jī)酸堿、有機(jī)兩性離子和有機(jī)鹽等。在人為有意生產(chǎn)的化學(xué)品或無意識產(chǎn)生的化學(xué)品中，IOCs均占有較大比例。據(jù)估計，在歐盟《化學(xué)品的注冊、評估、授權(quán)和限制法規(guī)》(REACH法規(guī))中登記注冊的14多萬種化學(xué)品中，約半數(shù)屬于IOCs[1-3]；在目前使用的藥物中，約80%屬于IOCs[4]，而85%～95%的原料藥也屬于IOCs[5]。在水消毒副產(chǎn)物等無意識產(chǎn)生的化學(xué)品中，也存在大量的取代有機(jī)羧酸類、取代酚類等IOCs[6]。由于IOCs在生產(chǎn)、生活中的大量使用，以及在水消毒等過程中無意識的產(chǎn)生，導(dǎo)致其會通過多種途徑進(jìn)入各環(huán)境介質(zhì)。人群、環(huán)境生物也會通過經(jīng)皮、經(jīng)口和呼吸等多種途徑暴露于IOCs，進(jìn)而引發(fā)潛在的健康和/或生態(tài)危害效應(yīng)。因此，有必要從人工化學(xué)品或無意識產(chǎn)生的化學(xué)品中篩選識別具有潛在健康和/或生態(tài)危害效應(yīng)的IOCs，并對其采取適當(dāng)?shù)墓芸卮胧?，以期保護(hù)人群健康和生態(tài)安全[7]。

與不可電離化合物相比，IOCs的重要特點是在環(huán)境水體、生理或?qū)嶒灢煌琾H條件下，會解離，從而以不同比例的分子和離子形態(tài)共存。分子和離子形態(tài)存在比例取決于其本身的酸堿解離常數(shù)(pKa)和環(huán)境/生理/試驗pH條件(圖1)。式(1)顯示了一元酸堿解離程度的計算方程[8]：

(1)

δ分子和δ離子分別是分子態(tài)和離子態(tài)的比例分?jǐn)?shù)；Iab是酸和堿指示系數(shù)，酸和堿的Iab分別取1和-1。對IOCs而言，存在如下2個問題需要回答：一是其共存的分子和離子形態(tài)是否具有不同的物理化學(xué)、環(huán)境歸趨和行為、生態(tài)和健康毒性效應(yīng)？二是哪個形態(tài)對化合物的表觀屬性和效應(yīng)貢獻(xiàn)更大？

圖1 五氯酚、2,3-二氯酚和3-氯酚形態(tài)分布曲線注：HA和A-分別代表分子態(tài)和離子態(tài)；化合物pKa實驗數(shù)據(jù) 來源于EPI Suit 4.1TM的PhysProp數(shù)據(jù)庫[9]。Fig. 1 Species distribution of pentachlorophenol, 2,3-dichlorophenol and 3-chlorophenolNote: HA and A- are the neutral and anionic forms, respectively; the pKa values of those compounds were obtained from PhysProp Database in EPI Suit 4.1TM[9].

過去數(shù)十年的研究表明，IOCs的不同形態(tài)確實表現(xiàn)不同的物理化學(xué)、環(huán)境歸趨和行為、生態(tài)和健康毒性效應(yīng)[10-14]。受到離子化影響的參數(shù)包括但不僅限于分配參數(shù)(包括有機(jī)碳-水分配系數(shù)[15-16]、牛血清白蛋白-水分配系數(shù)[17-18]、肌肉蛋白-水分配系數(shù)[19-20]、脂質(zhì)體-水分配系數(shù)[3,21-23])、光解速率常數(shù)[24-25]、羥基自由基速率常數(shù)[26]、沸石的吸附能力[27]、生物富集[28]、魚、大型溞、綠藻和梨形四膜蟲等水生生物的急性毒性[29-32]、蛋白相互作用[33-34]等。相關(guān)研究已證實，部分IOCs的表觀屬性或毒性效應(yīng)值，受其分子態(tài)對應(yīng)的屬性或毒性效應(yīng)值控制，如生物富集、水生生物毒性效應(yīng)等參數(shù)[32,35-37]；而有的則取決于其離子態(tài)對應(yīng)的屬性或毒性效應(yīng)值。我們前期的研究表明，在IOCs與人運(yùn)甲狀腺素蛋白(hTTR)相互作用的過程中，陰離子形態(tài)的酚類化合物、全氟/多氟類化合物與hTTR的親和力強(qiáng)于對應(yīng)的分子態(tài)[34,38]。Goss等[39]的研究也表明，有機(jī)酸的生物分配系數(shù)主要受陰離子控制。因此，現(xiàn)有的研究結(jié)果，一方面表明IOCs的表觀物理化學(xué)、環(huán)境歸趨和行為、生態(tài)和健康毒性效應(yīng)參數(shù)確實受其離子化的影響，這意味著在開展IOCs相關(guān)的實驗或理論研究時，不應(yīng)忽視離子化的影響[40]；二是部分IOCs的表觀屬性或毒性效應(yīng)參數(shù)值雖然取決于分子或離子態(tài)的相應(yīng)參數(shù)值，但不可否認(rèn)的是僅考慮分子態(tài)或離子態(tài)貢獻(xiàn)時，往往會導(dǎo)致低估其屬性或毒性效應(yīng)參數(shù)值[41]，這說明在進(jìn)行IOCs相關(guān)的研究中，應(yīng)同時考慮其分子態(tài)和離子態(tài)的貢獻(xiàn)[42]。

目前，無論是人為有意生產(chǎn)的化學(xué)品，亦或無意識產(chǎn)生的化學(xué)品，大部分仍缺乏基本的物理化學(xué)、環(huán)境歸趨和行為、生態(tài)和健康毒性效應(yīng)參數(shù)數(shù)據(jù)[43-45]。而由于實驗方法面臨成本高、耗時長等問題，很難對所有化學(xué)品一一進(jìn)行實驗測試。為了應(yīng)對和解決該問題，歐美等國家及經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(OECD)等國際組織都積極倡導(dǎo)使用預(yù)測技術(shù)來進(jìn)行化學(xué)品優(yōu)先級設(shè)定、填補(bǔ)數(shù)據(jù)缺失等[46-50]，如(定量)結(jié)構(gòu)活性/屬性關(guān)系((Q)SA/PR)模型。在過去幾十年里，科學(xué)家構(gòu)建了許多能夠預(yù)測化學(xué)品物理化學(xué)、環(huán)境歸趨和行為、生態(tài)和健康毒性效應(yīng)參數(shù)的定量、定性預(yù)測模型/軟件/工具或?qū)＜蚁到y(tǒng)。但是研究發(fā)現(xiàn)，絕大部分預(yù)測模型/軟件/工具或?qū)＜蚁到y(tǒng)并不適用于IOCs[43,51-53]。一方面的原因是這些預(yù)測工具或?qū)＜蚁到y(tǒng)的模型應(yīng)用域不含有IOCs[54-55]；二是現(xiàn)有預(yù)測模型選用的描述符未考慮離子化的影響，而僅是基于IOCs分子態(tài)的描述符而構(gòu)建的。而且僅采用IOCs分子態(tài)的描述符，有時很難構(gòu)建可接受的模型。例如，Endo課題組在研究IOCs與牛血清蛋白之間的分配系數(shù)(KBSA/W)時，就發(fā)現(xiàn)常規(guī)描述符不能構(gòu)建具有較好預(yù)測能力的IOCsKBSA/W模型[18]。因此，為了構(gòu)建能夠涵蓋IOCs的預(yù)測模型，需要從兩方面著手，一是在選擇建?；瘜W(xué)品時，需涵蓋IOCs；二是選用能夠表征離子化影響的描述符進(jìn)行建模。

考慮到描述符是預(yù)測模型構(gòu)建的核心要素之一[43,50]，選用合適的描述符來表征離子化的影響，對于構(gòu)建能預(yù)測IOCs物理化學(xué)、環(huán)境歸趨和行為、生態(tài)和健康毒性效應(yīng)參數(shù)的模型具有重要意義?；诖耍疚目偨Y(jié)了可用于表征可電離化合物離子化影響的描述符，即酸堿解離常數(shù)及其衍生參數(shù)、考慮離子化影響的分配系數(shù)、考慮離子參數(shù)的多參數(shù)線性自由能關(guān)系、基于形態(tài)修正的量化參數(shù)，對其主要特點進(jìn)行了分析，并提出了研究展望。

1 酸堿解離常數(shù)及其衍生參數(shù)(Acid dissociation constant and derived parameters)

根據(jù)Henderson-Hasselbalch方程(式2)，給定化合物的pKa值取決于其在平衡條件下分子態(tài)和離子態(tài)的濃度[56-57]。在某一特定pH條件下，具有較小pKa值的化合物，在平衡溶液中存在更大比例的離子態(tài)濃度(式3)。

(2)

(3)

式中：[HA]、[A-]和[H+]分別是酸性物質(zhì)平衡條件下對應(yīng)的分子態(tài)、陰離子和氫離子濃度。

-logIGC50=-0.772+0.627logKOW

(4)

-logIGC50=-0.120+0.614logKOW-0.077pKa

(5)

-logIGC50是梨形四膜蟲急性毒性效應(yīng)值；logKOW是正辛醇-水分配系數(shù)；n訓(xùn)練集是訓(xùn)練集化合物數(shù)量；s是標(biāo)準(zhǔn)誤差。

使用該方法表征離子化影響時，前提是能獲取準(zhǔn)確的pKa值。然而，部分化合物卻很難準(zhǔn)確測定其pKa值。例如，全氟辛酸的實驗pKa值介于1.0～3.8[68]，其他全氟/多氟化合物的pKa值也存在類似問題[69]。對于無法獲取準(zhǔn)確pKa值的IOCs，該如何處理呢？在這種情況下，可采用分子態(tài)(δ分子)和離子態(tài)(δ離子)的比例分?jǐn)?shù)作為預(yù)測變量，而替代pKa值。根據(jù)式(1)，化合物δ分子和δ離子的值取決于環(huán)境/生理/實驗pH值和其pKa。在一定程度上，使用δ分子和δ離子可減少因pKa變化帶來的偏差。比如，在生理pH=7.40的條件下，pKa值介于1.0～3.8的全氟辛酸δ離子值取值均為1。目前，已有很多模型采用δ分子和δ離子作為預(yù)測變量。例如，梨形四膜蟲、發(fā)光菌、大型溞和鯉魚急性毒性[32,70-72]、土壤-水分配系數(shù)[73]、溶解有機(jī)質(zhì)-水分配系數(shù)[74]等參數(shù)預(yù)測模型。例如，Qin等[70]采用δ分子作用預(yù)測變量構(gòu)建了能預(yù)測中性分子、IOCs對發(fā)光菌(V.fischeri) (式6)、大型溞(D.magna)(式7)和鯉魚(式8)急性毒性的預(yù)測模型：

-logEC50(發(fā)光菌)=1.04+0.701logKOW+1.11S+1.12INO2-0.157logδ分子

(6)

-logEC50(大型溞)=1.73+0.628logKOW+0.772S+0.899INO2+0.542logδ分子

(7)

-logEC50(鯉魚)=1.52+0.581logKOW+0.767S+1.33INO2+0.461logδ分子

(8)

-logEC50(發(fā)光菌)、-logEC50(大型溞)和-logEC50(鯉魚)分別是發(fā)光菌、大型溞和鯉魚急性毒性效應(yīng)值；S是化合物極化性參數(shù)；INO2是分子中硝基個數(shù)。在構(gòu)建全氟和多氟化合物的hTTR干擾效應(yīng)預(yù)測模型時，我們選取了δ離子值作為預(yù)測變量(式9)[38]：

(9)

pKa實驗值可從文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)庫查詢，如eChemPortal (https://www.echemportal.org/echemportal/)，Drugbank (https://www.drugbank.ca/)，ChemIDplus (https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/)，Physprop (http://esc.syrres.com/fatepointer/search.asp)，OECD QSAR toolbox (https://qsartoolbox.org/)等。若無實驗pKa值，可采用ChemAxon (http://www.chemaxon.com)，Virtual Computational Chemistry Laboratory (http://www.vcclab.org/lab)，SPARC (http://www.archemcalc.com/sparc.html)，SciFinder (https://scifinder.cas.org)等軟件預(yù)測。

2 考慮離子態(tài)貢獻(xiàn)的分配系數(shù)(Distribution coefficient with ionization correction)

logKOW可表征不可電離化合物或IOCs的分子態(tài)從水相分配到有機(jī)相的能力，因而從20世紀(jì)60年代開始[75]，logKOW就被用來預(yù)測各種涉及分配的環(huán)境歸趨和行為、生態(tài)和健康毒性效應(yīng)參數(shù)[76]。例如，EPI Suit 4.1TM的ECOSARTM模塊主要通過logKOW來預(yù)測化合物魚、大型溞和綠藻急慢性毒性效應(yīng)數(shù)據(jù)。但是，在涉及IOCs的場合，logKOW的預(yù)測能力可能變差。例如，圖2(a)顯示了在pH=6.0、7.8和9.0條件下，logKOW與IOCs對大型溞24 h急性毒性數(shù)據(jù)(-logEC50)之間的關(guān)系。由該圖可知，logKOW與-logEC50之間不存在顯著線性相關(guān)性(pH=7.8和9.0)或僅存在較弱的相關(guān)性(pH=6.0)。如何提高二者之間的相關(guān)性呢？一般認(rèn)為，考慮離子態(tài)貢獻(xiàn)的正辛醇-水分布系數(shù)(logDOW(pH))比logKOW更適合IOCs[77-78]。如圖2(b)所示，在pH=6.0、7.8和9.0條件下，logDOW(pH)與-logEC50的Pearson線性相關(guān)系數(shù)分別從與logKOW的0.350 (P<0.01)、0.250 (P>0.05)和0.174 (P>0.05)提高到0.678 (P<0.0001)、0.798 (P<0.0001)和0.845 (P<0.0001)。這進(jìn)一步說明了考慮離子化的重要性。

logDOW(pH)可以通過式(10)或(11)計算：

logDOW(pH)=logKOW-log(1+10pH-pKa)

(10)

(11)

式中：i指分子或離子態(tài)；[species]i,octanol和[species]i,water分別指第i種形態(tài)在正辛醇和水中的濃度。目前，logDOW(pH)已被廣泛用于預(yù)測可電離環(huán)境污染物的相關(guān)屬性或毒性效應(yīng)[32,79-82]或可電離藥物分子相關(guān)參數(shù)[12,78,83]。例如，Ou等[80]基于logDOW(pH)構(gòu)建了預(yù)測IOCs魚類肌肉蛋白-水分配系數(shù)(logKMP/w)的預(yù)測模型(式12)：

logKMP/w=-0.715+0.743logDOW(pH=7.0)+0.0604nCar

(12)

圖2 logKOW, logDOW(pH)與-logEC50的關(guān)系注：logKOW表示正辛醇-水分配系數(shù)，logDOW(pH)表示正辛醇-水分布系數(shù)；可電離有機(jī)化合物(IOCs)的大型溞急性毒性數(shù)據(jù)(-logEC50, 24 h)和 相應(yīng)的logKOW數(shù)據(jù)來源于Li等[84]；logDOW(pH)數(shù)據(jù)采用MarvinSketch 15.6.29.0, 2015(ChemAxo, http://www.chemaxon.com)軟件預(yù)測。Fig. 2 Correlation between logKOW, logDOW(pH) and -logEC50Note: logKOW is n-octanol/water partition coefficient, and logDOW is n-octanol/water distribution coefficient; the acute toxicity data (-logEC50, 24 h) of ionizable organic chemicals (IOCs) to Daphnia magna, corresponding logKOW values were obtained from Li et al[84], and logDOW(pH) values of those IOCs were predicted employing MarvinSketch 15.6.29.0, 2015 (ChemAxon, http://www.chemaxon.com).

從結(jié)構(gòu)上看，測定logKOW和logDOW(pH)使用的辛醇是均相體系，而真實的生物膜含有磷脂雙分子層，屬于非均相體系。這意味著化合物在辛醇相的分配行為與其在真實生物膜中的分配或跨膜行為具有較大的差異。因此，相比于logKOW或logDOW(pH)，使用膜-水分配系數(shù)(logKm/w)來表征化合物的膜通透性或膜累積能力具有更大的優(yōu)勢。然而，由于真實的生物膜很難獲取及開展實際的測試，一般采用脂質(zhì)體-水分配系數(shù)(logKlip/w)來近似替代logKm/w[85]。對于不可電離化合物，可以采用分子態(tài)的logKlip/w-分子作為預(yù)測變量。但是對于IOCs，需要使用在特定pH條件下進(jìn)行形態(tài)修正的脂質(zhì)體-水分配系數(shù)((logDlip/w(pH))來表征。其定義如下[86]：

(13)

式中：logKlip/w-分子和logKlip/w-離子-i分別是IOCs分子態(tài)和第i種離子態(tài)的脂質(zhì)體-水分配系數(shù)；δ離子-i是第i種離子態(tài)的比例分?jǐn)?shù)。目前，已有較多模型采用logDlip/w(pH)作為預(yù)測變量預(yù)測IOCs的相關(guān)屬性或毒性。如，細(xì)菌毒性[87-88]、藻毒性[22]、斑馬魚胚胎毒性[10,89]、發(fā)光菌生物發(fā)光抑制毒性[90]、生物累積性[91-92]和吸附屬性[93]等。例如，Klüver等[89]采用logDlip/w(pH)來預(yù)測IOCs的斑馬魚胚胎急性毒性參數(shù)(-logLC50)(式14)：

-logLC50=-2.22+0.99logDlip/w(pH)

(14)

化合物的logKOW和logDOW值可以從文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)庫查詢得到，也可通過軟件預(yù)測。如EPI Suit 4.1TM、VEGA (https://www.vegahub.eu/)、OECD QSAR toolbox (https://qsartoolbox.org/)、ChemAxon (http://www.chemaxon.com)等。logKlip/w和logDlip/w(pH)數(shù)據(jù)可通過查閱文獻(xiàn)獲取或根據(jù)文獻(xiàn)報道的模型進(jìn)行預(yù)測。例如，在前期的研究中，我們查詢了290種化合物的分子態(tài)脂質(zhì)體-水分配系數(shù)(logKlip/w-分子)、106種化合物的離子態(tài)脂質(zhì)體-水分配系數(shù)(logKlip/w-離子)和306種化合物進(jìn)行形態(tài)修正的脂質(zhì)體-水分配系數(shù)((logDlip/w(pH))數(shù)據(jù)，同時構(gòu)建了能預(yù)測logKlip/w-分子、logKlip/w-離子和logDlip/w(pH)數(shù)據(jù)的模型[85]。

3 考慮離子參數(shù)的多參數(shù)線性自由能關(guān)系(Ionic descriptors in polyparameter linear free energy relationship (pp-LFER) equation)

傳統(tǒng)的多參數(shù)線性自由能關(guān)系(pp-LFER)模型可用于預(yù)測中性化合物從水相/氣相到各種有機(jī)相的分配參數(shù)[94]。pp-LFER模型一般采用如下3個方程來表征[95-97]：

SP=c+eE+sS+aA+bB+vV

(15)

SP=c+eE+sS+aA+bB+lL

(16)

SP=c+sS+aA+bB+lL+vV

(17)

式中：SP一般指分配系數(shù)；E是化合物過量摩爾折射率；S是化合物極化性參數(shù)；A和B是分子整體氫鍵酸度和堿度；V是McGowan分子體積；L是298 K條件下，正十六烷-空氣分配系數(shù)的對數(shù)值；c是常數(shù)項；e、s、a、b和v是系數(shù)。目前，該方程在預(yù)測不可電離化合物的相關(guān)分配系數(shù)方面得到了較多的應(yīng)用，例如在Web of Science數(shù)據(jù)庫，通過“polyparameter linear free energy relationship”作為關(guān)鍵詞，可以檢索到數(shù)十篇相關(guān)論文，在這里我們就不詳細(xì)列出相關(guān)應(yīng)用。為了適用于IOCs，Abraham和Zhao[98]在傳統(tǒng)pp-LFER方程基礎(chǔ)上通過引入了2個新的離子描述符，即J+和J-，提出了考慮離子參數(shù)的pp-LFER方程：

SP=c+eE+sS+aA+bB+vV+j+J++j-J-

(18)

通過采用考慮離子參數(shù)的pp-LFER方程，前人構(gòu)建了可預(yù)測IOCs的多種參數(shù)，包括有機(jī)溶劑-水分配系數(shù)[99-101]、脂質(zhì)體-水分配系數(shù)[3]、血清白蛋白-水分配系數(shù)[18]、肌肉蛋白水分配系數(shù)[20]、活性炭-水分配系數(shù)[102]和針鐵礦-溶劑分配系數(shù)[103]等。例如，Henneberger等構(gòu)建了能夠預(yù)測IOCs雞類肌肉蛋白-水分配系數(shù)(logKMP/w)的預(yù)測模型[20]：

logKMP/w=-0.24+0.68E-0.76S-0.20A-2.29B+ 2.51V-0.68J++2.89J-

(19)

pp-LFER建模所需參數(shù)E、S、A、B、V和L可通過查詢UFZ-LSER數(shù)據(jù)庫(https://www.ufz.de/ index.php?en=31698&contentonly=1&m=0&lserd_data[mvc]=Public/start)或大連理工大學(xué)陳景文教授團(tuán)隊開發(fā)的在線程序預(yù)測所需參數(shù)(http://www.pplfer.online/)。離子描述符J+和J-可通過查閱文獻(xiàn)獲取。

4 基于形態(tài)修正的量化參數(shù)(Chemical form adjusted quantum chemical descriptors)

化合物的量子化學(xué)描述符一般具有明確的物理化學(xué)意義，有利于進(jìn)行模型機(jī)理解釋[59,104]。為了預(yù)測IOCs的相關(guān)屬性或毒性效應(yīng)，可對量化描述符進(jìn)行形態(tài)修正[34,105]：

(20)

(21)

(22)

在表1中列出了18種形態(tài)修正的量化描述符?；谶@些參數(shù)，我們已成功構(gòu)建了IOCs與人運(yùn)甲狀腺素蛋白(hTTR)親和力[34,38,107-110]、牛血清白蛋白-水分配系數(shù)[106]、脂質(zhì)體-水分配系數(shù)[85]和大型溞急性毒性[8]等參數(shù)預(yù)測模型。從定義可知，基于形態(tài)修正的量化參數(shù)具有2個方面的特點：(1)可以直接根據(jù)IOCs的分子態(tài)和離子態(tài)結(jié)構(gòu)計算得到；(2)可以同時考慮分子態(tài)和共存的多種離子態(tài)的貢獻(xiàn)。

表1 基于形態(tài)修正的(Q)SA/PR模型量化參數(shù)Table 1 Proposed chemical form adjusted quantum chemical descriptors used in the (Q)SA/PR modeling

5 總結(jié)與展望(Conclusion and prospect)

IOCs的分子態(tài)和離子態(tài)對其物理化學(xué)、環(huán)境歸趨和行為、生態(tài)和健康毒性效應(yīng)參數(shù)均具有不同貢獻(xiàn)。在開展IOCs相關(guān)實驗和理論研究時，不應(yīng)忽視IOCs離子化的影響。截止目前，研究人員針對在建模中如何考慮IOCs離子化影響的問題，提出了4種可用于表征IOCs離子化影響的描述符，即酸堿解離常數(shù)及其衍生參數(shù)、考慮離子化影響的分配系數(shù)、考慮離子參數(shù)的多參數(shù)線性自由能關(guān)系、基于形態(tài)修正的量化參數(shù)，并成功將其應(yīng)用于IOCs各種分配系數(shù)、水生毒性和蛋白結(jié)合效應(yīng)等參數(shù)的(Q)SA/PR模型構(gòu)建。

針對現(xiàn)有研究進(jìn)展，對今后IOCs建模研究提出了以下建議。(1) 預(yù)測指標(biāo)方面：需要進(jìn)一步識別還有哪些參數(shù)受離子化的影響；(2) 描述符方面：需要研究如何更準(zhǔn)確獲取所需描述符。如前所述，在建模中要考慮離子化的影響，核心是獲取pKa、logDOW(pH)、logDlip/w(pH)、J+和J-、量化參數(shù)等相關(guān)描述符。但是，在現(xiàn)有IOCs中，僅部分具有可靠的pKa、logDOW(pH)和logDlip/w(pH)等參數(shù)的實驗數(shù)據(jù)。例如，僅幾百種IOCs擁有l(wèi)ogDlip/w(pH)實驗數(shù)據(jù)[85]，幾千種IOCs有pKa實驗數(shù)據(jù)[58]。因此，需要進(jìn)一步測定IOCs的pKa、logDOW(pH)和logDlip/w(pH)等參數(shù)的實驗數(shù)據(jù)；同時也可以構(gòu)建更多能夠準(zhǔn)確預(yù)測這些參數(shù)的模型工具。對量化參數(shù)而言，已引入了18種參數(shù)用于建模。根據(jù)Mamy等[111]的研究結(jié)果，目前文獻(xiàn)中已報道的量化參數(shù)已達(dá)248種。需要進(jìn)一步研究是否還存在其他量化參數(shù)適合用于進(jìn)行形態(tài)修正并用于建模。(3) (Q)SA/PR模型構(gòu)建方面：針對受離子化影響的參數(shù)，構(gòu)建更多預(yù)測模型，同時考慮將其集成到現(xiàn)有軟件工具中或開發(fā)新的軟件工具。(4) 非(Q)SA/PR方法的開發(fā)與應(yīng)用：需積極探索其他適合用于表征離子化影響的非(Q)SA/PR方法。IOCs的一些屬性或毒性效應(yīng)參數(shù)涉及小分子與生物大分子(如生物膜、蛋白等)的相互作用。而分子對接、分子動力學(xué)和耦合量子力學(xué)/分子力學(xué)(QM/MM)等分子模擬方法常用于研究小分子與生物大分子的相互作用。是否可以采用分子模擬方法來表征IOCs離子化的影響呢？在這方面，已有部分研究進(jìn)行探討，例如，Bittermann等[3,112]采用COSMOmic方法成功預(yù)測了IOCs生物膜-水分配系數(shù)。我們采用QM/MM方法研究了酚類化合物與hTTR的相互作用，發(fā)現(xiàn)實驗測定的酚類化合物與hTTR親和力數(shù)據(jù)(logRP)與基于酚類化合物分子態(tài)計算的結(jié)合能(E結(jié)合能-分子態(tài))之間無顯著性線性相關(guān)性。但是，當(dāng)采用形態(tài)修正的結(jié)合能(E結(jié)合能-形態(tài)修正)后，其與logRP則存在顯著性線性相關(guān)性[34]。因此，需要進(jìn)一步探索采用分子模擬等非(Q)SA/PR方法來預(yù)測IOCs相關(guān)屬性或毒性參數(shù)的可行性。