于洋，鄭玉婷，張麗麗，高子竣，林軍

生態(tài)環(huán)境部固體廢物與化學(xué)品管理技術(shù)中心，北京 100029

當前，我國化學(xué)工業(yè)規(guī)模大于歐盟和美國總和，化學(xué)物質(zhì)的環(huán)境釋放是對生態(tài)環(huán)境安全的重大挑戰(zhàn)。從數(shù)以萬計的化學(xué)物質(zhì)中識別出那些高風險的化學(xué)物質(zhì)并加以管控，成為世界各國不得不面臨的問題。風險評估是化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理的核心，然而數(shù)據(jù)缺失使得這項工作舉步維艱[1]。進入21世紀，發(fā)達國家及國際性組織機構(gòu)開始重視和發(fā)展計算毒理學(xué)技術(shù)，開發(fā)了各種用于預(yù)測化學(xué)物質(zhì)危害屬性和暴露參數(shù)的模型工具，以解決化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理工作面臨的數(shù)據(jù)缺失的瓶頸問題[2-4]。我國從20世紀90年代開始，逐漸有專家學(xué)者在計算毒理領(lǐng)域開展科學(xué)研究，但大多限于構(gòu)建預(yù)測模型，極少數(shù)將模型集成為應(yīng)用軟件。近年來，國內(nèi)少部分單位在科技項目的支持下，嘗試開展計算毒理學(xué)研究，并逐步應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì)的環(huán)境管理。

2020年，我國生態(tài)環(huán)境部修訂并正式發(fā)布了《新化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理登記辦法》(生態(tài)環(huán)境部令第12號)，在新化學(xué)物質(zhì)申報登記時，可以使用計算毒理學(xué)模型預(yù)測部分毒理學(xué)參數(shù)[5]。這是我國首次在立法中明確了計算毒理學(xué)數(shù)據(jù)在化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理工作中的法律地位，肯定了計算預(yù)測數(shù)據(jù)的重要性。2021年，為了應(yīng)對新時代化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理面臨的新形勢，生態(tài)環(huán)境部固體廢物與化學(xué)品管理技術(shù)中心審時度勢地進行了機構(gòu)改革，在二級機構(gòu)化學(xué)品管理技術(shù)部基礎(chǔ)上，成立了三級機構(gòu)計算毒理學(xué)研究室，為新化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理登記，現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)高通量危害篩查、風險評估，以及有毒有害污染物名錄編制等工作提供全面可持續(xù)的計算毒理學(xué)技術(shù)支撐。計算毒理學(xué)技術(shù)有諸多優(yōu)勢，能夠快速預(yù)測化學(xué)物質(zhì)的相關(guān)屬性，在短時間內(nèi)從數(shù)以萬計的化學(xué)物質(zhì)中快速識別出可能對生態(tài)環(huán)境及人體健康產(chǎn)生風險的化學(xué)物質(zhì)，為科學(xué)制定化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理政策、完善污染物排放標準體系、編制化學(xué)物質(zhì)管控名錄和有毒有害環(huán)境污染物名錄、健全化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理制度等提供長期穩(wěn)定的技術(shù)保障。

計算毒理學(xué)模型正逐漸成為我國化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理的重要工具之一，然而，我國尚未建立面向化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理的計算毒理學(xué)模型評估體系。面對國內(nèi)外大量計算毒理學(xué)模型不斷涌現(xiàn)的現(xiàn)實，我們需要更專業(yè)的模型評估技術(shù)，識別出能為我國化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理決策提供可靠數(shù)據(jù)支撐的模型。因此，建立計算毒理學(xué)模型評估體系至關(guān)重要。

1 我國發(fā)展和評估計算毒理學(xué)模型的必要性(The need to develop and evaluate computational toxicological models in China)

1.1 化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)信息數(shù)據(jù)嚴重缺失，已成為我國化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理的制約瓶頸

截至2020年6月，美國化學(xué)文摘社收錄的有機和無機化學(xué)物質(zhì)已超過1.5億種。截至2020年11月17日，我國《中國現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)名錄》(含第2批公示)共收錄化學(xué)物質(zhì)46 673種，其中有化學(xué)文摘號(CAS)的物質(zhì)為38 690種[6]?；瘜W(xué)物質(zhì)重點關(guān)注的20余個篩查指標中，全部有危害數(shù)據(jù)的化學(xué)物質(zhì)僅千余個。

為滿足化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理的需求，需要盡可能多地獲取化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。獲取數(shù)據(jù)的傳統(tǒng)方法為實驗測定，但是越來越多的商用化學(xué)品每秒都在產(chǎn)生，傳統(tǒng)實驗方法獲取化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理所需數(shù)據(jù)，面臨著成本高、耗時長、違反動物實驗倫理的“3R原則”等限制，無法實現(xiàn)對目前商用的數(shù)萬種化學(xué)品的全部測定，急需通過計算毒理學(xué)模型工具彌補數(shù)據(jù)缺失。

1.2 管理部門對有毒有害化學(xué)物質(zhì)的認知和管控不足

防范環(huán)境風險，依靠化學(xué)物質(zhì)危害及暴露信息。由于我國化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理的危害及暴露信息相對缺失，使得管理部門對有毒有害化學(xué)物質(zhì)的認知和管控不足，導(dǎo)致了大量有毒有害化學(xué)物質(zhì)在我國生產(chǎn)、使用和排放不受限制。例如：發(fā)達國家已淘汰或限制的部分有毒有害化學(xué)物質(zhì)在我國仍有規(guī)?；a(chǎn)和使用。歐美等發(fā)達國家管控的具有持久性、生物累積性和毒性的物質(zhì)，具有致癌性、潛在具有內(nèi)分泌干擾性的物質(zhì)在我國仍有生產(chǎn)使用。

我國《中國現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)名錄》[6]收錄的化學(xué)物質(zhì)被我國安全、衛(wèi)生等部門掌握的數(shù)據(jù)則更加有限。我國現(xiàn)行化學(xué)污染物環(huán)境管理標準體系所管控的化學(xué)污染物僅涉及100余種，其中我國現(xiàn)行大氣污染物相關(guān)管控標準涉及的特征污染物95種，現(xiàn)行水污染物相關(guān)管控標準涉及的有機物102種。加上我國中小企業(yè)生產(chǎn)技術(shù)與工藝水平參差不齊、有毒有害物質(zhì)排入環(huán)境的現(xiàn)象較為普遍，我國正在淪為高風險化學(xué)物質(zhì)的“世界工廠”。

1.3 發(fā)達國家開始實施綠色貿(mào)易壁壘和信息封鎖，令我國化學(xué)物質(zhì)風險評估和環(huán)境管理舉步維艱

歐盟的REACH法規(guī)等西方國家化學(xué)品管理法規(guī)倡導(dǎo)使用非動物測試方法獲取化學(xué)品安全信息，如使用定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)等計算毒理技術(shù)[7]。西方發(fā)達國家發(fā)展的計算毒理技術(shù)已對我國的化學(xué)品出口形成綠色貿(mào)易壁壘。同時，我國化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)信息數(shù)據(jù)庫尚未建立，篩選我國有毒有害化學(xué)物質(zhì)、開展化學(xué)物質(zhì)風險評估、構(gòu)建計算預(yù)測模型等的數(shù)據(jù)源，很大程度依賴于國外公開的權(quán)威數(shù)據(jù)庫及模型工具。但是，部分發(fā)達國家可能已經(jīng)開始對應(yīng)用廣泛的計算毒理與暴露預(yù)測技術(shù)及權(quán)威數(shù)據(jù)庫進行了封鎖，很多網(wǎng)站國內(nèi)已無法訪問，化學(xué)物質(zhì)相關(guān)危害信息面臨無法獲得的困境。例如美國關(guān)閉了預(yù)測化學(xué)物質(zhì)持久性、生物蓄積性和毒性(PBT)屬性的PBT profile模型工具、美國化學(xué)文摘社CAS號滾動更新信息和EPI suite后臺信息等重要工具及網(wǎng)站。

2 我國計算毒理學(xué)模型評估的管理需求分析(Management requirements analysis of computational toxicological model evaluation in China)

2.1 滿足新化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理登記工作中的預(yù)測需求

在新化學(xué)物質(zhì)申報登記時，(1)針對“90天反復(fù)染毒毒性”、“生殖/發(fā)育毒性”等毒性終點，需要應(yīng)用經(jīng)過模型評估后的計算毒理模型滿足預(yù)測需求；(2)由于化學(xué)物質(zhì)的毒性作用模式較為復(fù)雜，能夠預(yù)測“90天反復(fù)染毒毒性”、“生殖/發(fā)育毒性”的技術(shù)方法不多，且現(xiàn)有模型軟件預(yù)測的物質(zhì)種類與精度也相對局限，需要收集相關(guān)模型軟件并開展模型評估；(3)企業(yè)提交新化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理登記材料時可能會上報模型預(yù)測數(shù)據(jù)，化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理部門需要對提交上來的預(yù)測報告進行模型預(yù)測報告的技術(shù)審核，并對模型的科學(xué)性和可靠性進行評估[8]。

2.2 滿足現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)高通量危害篩查時的數(shù)據(jù)需求

開展現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)高通量危害篩查時，在數(shù)據(jù)缺失的情況下，需要應(yīng)用經(jīng)過模型評估后的計算毒理模型軟件，預(yù)測篩查所需數(shù)據(jù)，如理化指標、健康毒理指標、生態(tài)毒理指標和環(huán)境行為等指標，填補相關(guān)指標的空白。

2.3 滿足化學(xué)物質(zhì)環(huán)境風險評估所需數(shù)據(jù)和場景需求

開展化學(xué)物質(zhì)環(huán)境風險評估時，對于現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)危害數(shù)據(jù)缺失的問題，需要應(yīng)用通過模型評估的計算毒理學(xué)模型軟件預(yù)測其危害信息；對于新化學(xué)物質(zhì)暴露數(shù)據(jù)缺失的問題，需要應(yīng)用通過模型評估的計算毒理學(xué)模型軟件開展環(huán)境暴露預(yù)測，為環(huán)境風險評估提供數(shù)據(jù)支撐。

2.4 滿足計算毒理學(xué)技術(shù)在化學(xué)品環(huán)境管理應(yīng)用的客觀需求

目前，我國高校與科研機構(gòu)主要側(cè)重于學(xué)術(shù)研究層面的計算毒理學(xué)模型(方程式)研究，大部分模型沒有軟件化，且并未完全針對化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理的需求構(gòu)建，現(xiàn)有模型是否可以直接應(yīng)用于我國化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理需要進一步評估和確認。

3 發(fā)達國家計算毒理學(xué)模型評估經(jīng)驗(Experience in evaluating computational toxicological models in developed countries)

3.1 計算毒理學(xué)模型評估的歷史根源

20世紀90年代，發(fā)達國家開始了預(yù)測數(shù)據(jù)互認和(Q)SAR模型評估的國際合作。1981年和1982年，國際經(jīng)濟合作與發(fā)展組織(OECD)建立“數(shù)據(jù)互認”和“新化學(xué)物質(zhì)上市前最低數(shù)據(jù)要求(MPD)”制度。根據(jù)這2個制度，歐盟制定/修改了相關(guān)法規(guī)，如修訂了67/548/EEC指令。經(jīng)過8年實施，歐盟收到了數(shù)百份新化學(xué)物質(zhì)通報。然而，美國《有毒物質(zhì)控制法》(TSCA)并沒有強制要求化學(xué)品制造商/進口商在新化學(xué)物質(zhì)上市前開展測試并提供數(shù)據(jù)。為了應(yīng)對試驗數(shù)據(jù)缺乏的問題，美國環(huán)境保護局(US EPA)將目光投向了新興的計算毒理學(xué)預(yù)測技術(shù)，即采用(Q)SAR模型來預(yù)測數(shù)據(jù)，然后使用預(yù)測數(shù)據(jù)來輔助開展這些新化學(xué)物質(zhì)的預(yù)先危害/風險評估。

在這樣的背景下，如何實現(xiàn)數(shù)據(jù)互認成了發(fā)達國家關(guān)注的問題。因此，1989年10月，OECD召開了“新化學(xué)物質(zhì)通報計劃(Notification Schemes for New Chemicals)”研討會。在這次會議上，歐盟理事會提出要評估US EPA使用的(Q)SAR模型的預(yù)測能力。評估方法是使用計算毒理學(xué)模型大規(guī)模預(yù)測試驗數(shù)據(jù)齊全的化學(xué)物質(zhì)，然后比較預(yù)測結(jié)果和試驗結(jié)果的差異。會后，美國和歐盟聯(lián)合啟動了一項名為“結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系/最低上市前數(shù)據(jù)集(Structure Activity Relationship/Minimum Premarketing Dataset, SAR/MPD)”的研究項目(1991—1993)，用于開展模型預(yù)測能力評估。模型預(yù)測終點包括沸點、蒸氣壓、水溶解度、分配系數(shù)、生物降解率、水解、土壤吸附系數(shù)和光降解等物理化學(xué)、環(huán)境行為參數(shù)，水生生物毒性效應(yīng)參數(shù)，以及急性毒性、皮膚刺激性、眼刺激性、呼吸道刺激性、皮膚致敏性、重復(fù)劑量毒性、致突變性等健康毒理學(xué)效應(yīng)參數(shù)。研究期間，歐盟提供了175個新化學(xué)物質(zhì)的測試數(shù)據(jù)，雙方用這些數(shù)據(jù)與模型預(yù)測數(shù)據(jù)進行了比對。研究發(fā)現(xiàn)，部分模型能夠獲取較好的預(yù)測效果，但也有部分模型不能獲得令人滿意的結(jié)果。總體而言，美國所使用的部分計算毒理學(xué)模型具有可靠性和有效性。因此，該項目結(jié)果增加了雙方對計算毒理學(xué)技術(shù)在管理上使用的信心，也促使雙方啟動了其他項目進一步評估模型預(yù)測能力。例如，除了采用新化學(xué)物質(zhì)數(shù)據(jù)進行驗證和評估，雙方在1993年啟動了一個新的評估項目，采用現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)(如高產(chǎn)量物質(zhì))的試驗數(shù)據(jù)來評估模型的預(yù)測能力[9]。

3.2 美國經(jīng)驗

美國是較早開展計算毒理學(xué)模型評估的國家之一。2016年6月22日，F(xiàn)rank R. Lautenberg Chemical Safety for the 21st Century Act (H.R.2576)法案正式生效[10]，對已有40多年歷史的TSCA進行了修訂。在新修訂的TSCA法規(guī)第3部分“化學(xué)物質(zhì)和混合物測試”中，增加了h節(jié)“減少脊椎動物測試”部分，該節(jié)規(guī)定“在決定進行脊椎動物測試前應(yīng)充分考慮現(xiàn)有可獲取的信息，如計算毒理學(xué)等”。早在2009年，US EPA便率先提出模型生命周期的概念，并發(fā)布實施了《環(huán)境模型開發(fā)、評估、應(yīng)用指南》[11]《最佳模型實踐：模型開發(fā)》[12]《最佳模型實踐：模型評估》[13]《最佳模型實踐：模型應(yīng)用》[14]《最佳模型實踐：模型生命周期》[15]等系列指南或文件，極大提升了美國計算毒理學(xué)模型評估能力和水平。

3.2.1 模型評估目標與對象

模型評估是模型生命周期的重要環(huán)節(jié)之一[13]。模型評估可以有效地應(yīng)用于整個模型開發(fā)、驗證和應(yīng)用，重點解決4個核心問題：(1)模型開發(fā)過程是否基于科學(xué)原則；(2)模型開展過程中使用數(shù)據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量如何保障；(3)模型與現(xiàn)實情境的相似度；(4)模型如何執(zhí)行指定的任務(wù)，同時滿足化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理目標。可見，美國模型評估的實質(zhì)目標就是為了保證模型的質(zhì)量。

當一些模型評估需要關(guān)聯(lián)多個模型，例如一個模型的輸出被用作另一個模型的輸入數(shù)據(jù)。當使用關(guān)聯(lián)模型時，應(yīng)該在模型開發(fā)和評估過程的每個階段評估每個關(guān)聯(lián)模型，以及集成模型的整個系統(tǒng)。

外部環(huán)境會影響模型評估的嚴謹性。例如，當建模過程存在爭議時，更詳細的模型評估可能是必要的。在這些情況下，建模人員必須記錄模型評估過程的結(jié)果，并準備回答可能出現(xiàn)的模型相關(guān)問題。

3.2.2 同行評議

同行評審程序是US EPA評估和審查計算毒理學(xué)模型的主要機制[13]。這個環(huán)節(jié)可以發(fā)現(xiàn)模型的技術(shù)問題、疏忽或未解決的問題等。同行評審有2個方面內(nèi)容：(1)評估模型假設(shè)、方法和結(jié)論是否建立在科學(xué)原則基礎(chǔ)上；(2)檢查一個模型在科學(xué)上的適宜性，并告知化學(xué)物質(zhì)管理者。同行評審過程應(yīng)該在質(zhì)量保證計劃(QAPP)中得到很好的記錄。

一個執(zhí)行良好的質(zhì)量保證(QA)計劃有助于模型評估工作的開展。數(shù)據(jù)質(zhì)量評估是QA計劃不可或缺的組成部分。模型開發(fā)涉及到的所有關(guān)鍵階段使用的參數(shù)和模型驗證所使用的支持數(shù)據(jù)均應(yīng)進行質(zhì)量評估。雖然數(shù)據(jù)中的一些變化是不可避免的，但數(shù)據(jù)質(zhì)量評估有助于將數(shù)據(jù)的不確定性最小化。

3.2.3 不確定性分析

計算毒理學(xué)模型評估中的不確定性分析是至關(guān)重要的[13]。當開發(fā)和使用一個模型時，建模者和化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理者應(yīng)該考慮在一個特定模型應(yīng)用程序的環(huán)境中，什么程度的不確定性是可以接受的。在該體系中影響模型質(zhì)量的不確定度分為以下3類：(1)模型框架的不確定性；(2)模型輸入的不確定性；(3)模型領(lǐng)域的不確定性。為了充分了解和掌握上述3類不確定性，US EPA采用了模型確證、敏感性分析和不確定度分析3種分析方法評估不確定性。

3.2.3.1 模型確證

模型確證與模型驗證經(jīng)常被混淆，不同的學(xué)科賦予這些術(shù)語不同的含義。由于從模型中得出的預(yù)測永遠不可能完全準確，也不可能完全符合現(xiàn)實。一些研究人員斷言，沒有一個模型是真正“驗證過的”。經(jīng)過驗證的模型是指那些已經(jīng)被證明與特定的實際數(shù)據(jù)集相對應(yīng)的模型。因此，US EPA使用了“確證(corroboration)”這個術(shù)語[11-15]，并將重點放在模型評估的過程和技術(shù)上，而不是模型驗證。“驗證”通常是應(yīng)用于評估過程的另一個術(shù)語，通常是指模型開發(fā)部分中定義的模型代碼和方程式的驗證。

模型確證的作用是評估模型與現(xiàn)實相符的程度，可以是定性的(理論的)或定量的。這些方法的嚴格程度取決于模型應(yīng)用程序的類型和目的。定量確證使用統(tǒng)計數(shù)據(jù)來估計模型預(yù)測結(jié)果與實測值的匹配程度。定性確證可能包括專家評議，以獲得對數(shù)據(jù)不足情況下系統(tǒng)行為的可信度。

定量方法是評估模型的穩(wěn)健性，其穩(wěn)健性是指模型在其設(shè)計所針對的全部環(huán)境條件下同樣表現(xiàn)良好的能力。這些評估依賴于統(tǒng)計學(xué)方法來計算模型預(yù)測結(jié)果和實測值之間的各種擬合度。例如，建模效率(ME)是一種直接將模型預(yù)測與實測數(shù)據(jù)聯(lián)系起來的無量綱統(tǒng)計量；均方根誤差(RMSE)是一種對異常值敏感，但能準確描述建模數(shù)據(jù)與測量數(shù)據(jù)之間關(guān)系的方法。

定性方法，更多依賴于專家判斷法，可以為模型開發(fā)者和化學(xué)物質(zhì)管理者提供關(guān)于數(shù)據(jù)不足情況下模型預(yù)測行為的信心。利用現(xiàn)有的專家知識，通過共識和一致性來實現(xiàn)定性確證。

3.2.3.2 敏感性分析與不確定性分析

敏感性分析(SA)和不確定性分析(UA)是模型評估的兩大重要組成部分。SA被定義為計算輸入值或假設(shè)(包括邊界和模型函數(shù)形式)的變化對輸出的影響。UA則是研究知識的缺乏或潛在誤差對模型輸出的影響。雖然敏感性和不確定性分析密切相關(guān)，但敏感性是基于模型“變量”的算法，而不確定性是基于模型的參數(shù)。敏感性分析評估模型對特定參數(shù)的“敏感性”，而不確定性分析評估與參數(shù)值相關(guān)的“不確定性”。這2種類型的分析對于化學(xué)物質(zhì)管理者提升模型預(yù)測結(jié)果的置信度至關(guān)重要。

SA的目的可以是雙重的。首先，SA計算模型輸入變化對輸出的影響。其次，SA可以用來研究模型輸出中的不確定性如何系統(tǒng)地分配到模型輸入中的不同不確定性源。SA方法有很多，所選擇的方法取決于所作的假設(shè)和分析所需的信息量。根據(jù)模型的基本假設(shè)，最好是用簡單的方法開始SA，首先識別最敏感的輸入，然后對這些輸入應(yīng)用更密集的方法。

UA在整個建模過程中都是固有的，而減少應(yīng)用程序的不確定性才是UA的首要任務(wù)。通過對相關(guān)的不確定因素進行適當?shù)牧炕蜏贤?，模型仍然可以成為提供化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理決策信息的有價值的工具。結(jié)合SA進行UA時，化學(xué)物質(zhì)管理者可以更加了解模型結(jié)果的可信度。

3.2.4 事后評估模式

由于時間的復(fù)雜性、限制、資源的稀缺和缺乏科學(xué)的解釋，依托模型預(yù)測數(shù)據(jù)的化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理決策往往基于不完整的信息和不完美的模型。此外，即使模型開發(fā)人員努力使用現(xiàn)有的最佳科學(xué)方法建模，科學(xué)知識和理解也在不斷進步?？紤]到這一事實，化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理者應(yīng)該在迭代的環(huán)境中使用模型預(yù)測結(jié)果，不斷改進的過程中不斷細化模型，以演示基于模型的決策的可靠性。這一過程包括進行模型后評估，達到評估和改進模型以及驗證其為管理決策提供有價值預(yù)測能力的目的。模型后評估與模型確證也存在本質(zhì)區(qū)別，模型確證是證明模型與過去現(xiàn)實系統(tǒng)行為的匹配程度，而模型后評估是評估模型預(yù)測未來的能力。

由于資源限制，對所有模型進行事后評估是不可行的，但是對常用模型進行有針對性的后評估可能會為改進模型框架和模型參數(shù)提供有價值的信息。

3.3 OECD經(jīng)驗

3.3.1 “塞圖巴爾原則”的提出

早在2002年，國際化學(xué)品協(xié)會理事會(ICCA)和歐洲化學(xué)品工業(yè)理事會(CEFIC)在葡萄牙塞圖巴爾召開會議[16]，并提出評估(Q)SAR模型有效性的6項原則，史稱“塞圖巴爾原則”。2002年11月，化學(xué)品委員會與化學(xué)品、農(nóng)藥和生物技術(shù)工作小組，舉行了第34次聯(lián)席會議，為提高對(Q)SAR的監(jiān)管接受程度，成立了(Q)SAR專家組，專家組成員由OECD成員國提名。2003年，OECD開始推行(Q)SAR相關(guān)項目，并由(Q)SAR專家組負責執(zhí)行這些項目。開展這些項目的目的是推動在化學(xué)品環(huán)境管理過程中使用(Q)SAR技術(shù)開展評估。同時，OECD還制訂了一套原則，用以評估(Q)SAR的發(fā)展狀況，并確認其效力。

3.3.2 OECD (Q)SAR模型驗證原則的確立

OECD (Q)SAR模型驗證規(guī)則實際是對“塞圖巴爾”原則的繼承和發(fā)展。(Q)SAR專家組將“塞圖巴爾原則”重新定義為確定的終點(原則1)、明確的運算方法(原則2)、定義應(yīng)用域(原則3)、適當驗證模型擬合優(yōu)度、穩(wěn)健性和預(yù)測能力(原則4)、如果可能，進行機理解釋(原則5)。這些原則被作為OECD的(Q)SAR模型原則提交聯(lián)席會議。與會者一致認為，原則4中的內(nèi)部和外部驗證對(Q)SAR的整個驗證過程都很重要。不過，(Q)SAR專家組會議就原則4進行了廣泛的討論，但未達成共識。部分專家要求將這一原則改寫為2項單獨的原則，與“塞圖巴爾原則”的最初定義保持一致，理由是目前的方法沒有充分強調(diào)外部驗證。另一些專家認為，應(yīng)簡化“塞圖巴爾原則”，單一原則更適合于成員國在監(jiān)管方面的靈活性。

2004年，OECD成員國就確認(Q)SAR模型用于化學(xué)品監(jiān)管的評估原則達成一致，發(fā)布了《OECD (Q)SAR驗證原則》(OECD Principles for the Validation of (Q)SAR)，即(Q)SAR模型需遵循的5項原則[3]。在此基礎(chǔ)上，2007年OECD發(fā)布《(Q)SAR模型驗證指導(dǎo)文件》(Guidance Document on the Validation of (Quantitative)Structure-Activity Relationships [(Q)SAR] Models)[17]。這些文件的發(fā)布為OECD成員國管理及評估(Q)SAR模型的提供了基礎(chǔ)，有助于指導(dǎo)計算毒理學(xué)模型的評估和科學(xué)應(yīng)用。

3.3.3 OECD在(Q)SAR模型評估方面的貢獻

OECD在(Q)SAR項目研究方面取得諸多成果，包括OECD (Q)SAR工具箱、(Q)SAR工具箱的常見問題解答、OECD系列指導(dǎo)文件和報告(21份)、工具箱中模型捐贈者信息以及(Q)SAR工具箱的論壇等[18]。此外，為審核模型是否滿足OECD (Q)SAR模型的構(gòu)建原則提供指導(dǎo)，(Q)SAR專家組完善了(Q)SAR模型審核對照表，涉及了5個大類，22項問題，通過這些問題可以判斷模型是否滿足OECD的5項原則。

3.4 歐盟經(jīng)驗

根據(jù)REACH法規(guī)附件11，如果滿足某些條件，可以通過使用非試驗方法，如(定量)結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系((Q)SAR)來替代標準試驗[7]。聯(lián)合研究中心(Joint Research Centre, JRC)是歐洲委員會的科學(xué)和知識服務(wù)機構(gòu)，總部設(shè)在布魯塞爾。JRC建立了QSAR模型數(shù)據(jù)庫，負責組織開展QSAR模型的評估，規(guī)定應(yīng)根據(jù)OECD標準來描述和記錄QSAR模型。根據(jù)OECD原則，JRC和歐盟成員國制定了QSAR模型報告格式(QMRF)，作為總結(jié)和報告QSAR模型關(guān)鍵信息的統(tǒng)一模板。

JRC QSAR數(shù)據(jù)庫提供關(guān)于QSAR模型有效性的信息，可用于識別有效的QSAR并用于化學(xué)品監(jiān)管。該數(shù)據(jù)庫是一個可自由訪問的web應(yīng)用程序，它允許用戶提交、發(fā)布和搜索QMRF。QSAR模型的開發(fā)人員和用戶可以使用QMRF向?qū)Ｓ绵]箱提交有關(guān)QSAR的信息。

3.4.1 JRC QSAR模型評審程序

2017年，JRC發(fā)布《JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫 用戶支持和教程》《JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫 SDF-結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)格式 如何從SMILES中創(chuàng)造》《JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫 作者和編輯指南》《JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫 審稿人指南和協(xié)議模板》[1,9,19]，這一系列指導(dǎo)文件規(guī)定了模型開發(fā)者如何提交模型相關(guān)有效信息，JRC組織評審專家對模型相關(guān)信息進行評估，以及JRC在官網(wǎng)上發(fā)布QSAR模型的具體要求。

JRC QSAR模型評估程序共有3個步驟。第1步由開發(fā)者提交QMRF初稿，JRC審查QMRF完整性并確定評審專家；第2步由評審專家對QMRF進行審查，JRC將審查意見反饋給開發(fā)者，開發(fā)者進一步修改QMRF；第3步由JRC接受并對QMRF做最后檢查后發(fā)布。

QMRF共包括10個部分，即QSAR標識符、基本信息、定義終點、定義算法、定義應(yīng)用域、定義擬合優(yōu)度和穩(wěn)健性、定義預(yù)測性、提供一個機理解釋、其他信息，以及JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫摘要(JRC編制)。

根據(jù)JRC發(fā)布數(shù)據(jù)，QMRF終點分為6種類型，其中理化性質(zhì)分類26種，環(huán)境行為參數(shù)11種，生態(tài)毒性效應(yīng)13種，人體健康效應(yīng)19種，毒性動力學(xué)10種，以及其他，如圖1所示。

圖1 定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(QSAR)模型報告 格式(QMRF)終點分類圖Fig. 1 Quantitative structure-activity relationship (QSAR) Model Report Format (QMRF) endpoint classification chart

根據(jù)歐盟《JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫 審稿人指南和協(xié)議模板》[19]JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫的全部信息內(nèi)容由該領(lǐng)域的專家進行評估，并定期發(fā)表修訂后的報告。根據(jù)評估結(jié)果，該模型將或者在JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫中發(fā)布，或者返回作者進行進一步修訂。值得注意的是，模型收錄進JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫并不意味著JRC或歐洲委員會接受或認可該模型，使用模型的責任在于最終用戶。

3.4.2 JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫構(gòu)成

截至2021年2月，JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫共包括154個模型，具體包括五大類共35個預(yù)測終點：理化數(shù)據(jù)預(yù)測模型15個，環(huán)境行為與歸趨模型27個，急性毒性模型32個，慢性毒性模型50個，其他毒性終點模型30個，如表1所示。

表1 聯(lián)合研究中心(JRC)定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(QSAR)模型數(shù)據(jù)庫分類明細表Table 1 Joint Research Centre (JRC) quantitative structure-activity relationship (QSAR) model database classification schedule

4 我國計算毒理與暴露預(yù)測模型軟件征集與評估思路(Ideas on software solicitation and evaluation of computational toxicology and exposure prediction model in China)

發(fā)達國家已經(jīng)開發(fā)了多種預(yù)測不同終點的計算毒理學(xué)模型，并使用這些模型來評估化學(xué)品相關(guān)特性。他們總結(jié)發(fā)現(xiàn)，模型驗證過程的透明性和模型預(yù)測結(jié)果的可靠性，對于進一步提高計算毒理學(xué)模型在監(jiān)管中的應(yīng)用至關(guān)重要。我國計算毒理學(xué)模型評估領(lǐng)域處于起步階段。2021年，我國生態(tài)環(huán)境部固體廢物與化學(xué)品管理技術(shù)中心，公開向社會征集能夠用于預(yù)測化學(xué)物質(zhì)相關(guān)數(shù)據(jù)的計算毒理學(xué)模型及軟件，且優(yōu)先征集具有高通量預(yù)測功能的單機版軟件。對于所征集的模型及軟件，生態(tài)環(huán)境部固體廢物與化學(xué)品管理技術(shù)中心將統(tǒng)一開展模型及軟件的評估。對于模型，將從模型的預(yù)測終點、構(gòu)建方法、建模數(shù)據(jù)、模型驗證和應(yīng)用域等方面開展評估；對于軟件，將從軟件中模型的科學(xué)性、軟件使用的便捷性和穩(wěn)定性、軟件預(yù)測結(jié)果的可靠性以及軟件開發(fā)過程的透明性等方面開展評估。

5 我國計算毒理學(xué)模型評估體系的建設(shè)路徑(Construction path of evaluation system of computational toxicology model in China)

化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理雖為宏觀，但面對環(huán)境中大量存在的有毒有害化學(xué)物質(zhì)，需要更為專業(yè)的管理技術(shù)。從管理部門角度出發(fā)，工作重心是模型的評估體系建設(shè)和模型應(yīng)用[20-22]?！笆奈濉逼陂g，可參考發(fā)達國家的經(jīng)驗做法，從以下2個路徑推動該領(lǐng)域工作：

從國家數(shù)據(jù)安全考慮，一方面“自篩、自評、自認、自驗”一批發(fā)達國家推薦使用的線下模型和軟件；另一方面利用我國國內(nèi)高校、科研院所、企事業(yè)單位技術(shù)優(yōu)勢，通過公開征集、合作開發(fā)等形式，形成一批經(jīng)過評估的、科學(xué)可靠的計算毒理學(xué)模型和軟件。通過上述2條路徑，逐步解決我國化學(xué)物質(zhì)高通量風險篩查階段的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)缺失的現(xiàn)實問題，形成對化學(xué)物質(zhì)環(huán)境風險管理工作的有效支撐。

近期擬優(yōu)先開展的工作計劃如下：

首先，公開征集計算毒理與暴露預(yù)測模型和軟件。建立計算毒理學(xué)模型和軟件的評估機制，編制計算毒理與暴露預(yù)測模型征集方案，面向全社會公開征集計算毒理與暴露預(yù)測模型和軟件，并開展模型和軟件的符合性評估，對經(jīng)評估后的單機版軟件推薦在化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理中應(yīng)用。

其次，服務(wù)新化學(xué)物質(zhì)申報登記需求。開展反復(fù)染毒和生殖/發(fā)育毒性計算毒理學(xué)預(yù)測模型軟件的評估和應(yīng)用研究；使用經(jīng)數(shù)據(jù)質(zhì)量評估后的數(shù)據(jù)集開展模型比對驗證；對于其他由企業(yè)提交的計算毒理學(xué)模型軟件，重點論證模型建模使用數(shù)據(jù)的科學(xué)性和可靠性、應(yīng)用域范圍以及預(yù)測過程的透明性。

再次，初步開展化學(xué)物質(zhì)PBT屬性高通量預(yù)測。評估并應(yīng)用國外官方機構(gòu)組織論證的預(yù)測模型軟件，開展化學(xué)物質(zhì)PBT屬性預(yù)測，填補已有數(shù)據(jù)庫中的持久性、生物累積性和水環(huán)境毒性試驗數(shù)據(jù)空白。

最后，積極調(diào)動社會優(yōu)勢資源，強化自主研發(fā)模型影響力。通過組織國內(nèi)從事計算毒理學(xué)研究的企事業(yè)單位、高校和科研院所開展計算毒理學(xué)模型軟件聯(lián)合開發(fā)和預(yù)測能力比對工作，調(diào)動全社會開展計算毒理學(xué)模型軟件研究和開發(fā)的積極性，爭取盡快實現(xiàn)3～4個國內(nèi)自主研發(fā)的計算毒理模型由模型到軟件的轉(zhuǎn)化，服務(wù)國家化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理。

誠然，所有的模型都不是完全正確的，模型預(yù)測數(shù)據(jù)不能產(chǎn)生“真相”，但只要它們能夠為我國化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理提供分析和信息，我們都要欣然接受。但是，我們接受的計算毒理學(xué)模型一定是經(jīng)過模型評估后的“最佳模型”。我國的計算毒理學(xué)模型評估技術(shù)方法可以根據(jù)現(xiàn)實問題進行修改。例如，用于化學(xué)物質(zhì)風險管理的篩選模型，應(yīng)該經(jīng)過嚴格的評估，提供“保守的”或風險規(guī)避的模型，以避免假陰性；同時，仍然不會因為預(yù)測數(shù)據(jù)的生成使得受監(jiān)管的區(qū)域增加不合理的負擔，以避免假陽性。理想情況下，計算毒理學(xué)模型開發(fā)前，模型開發(fā)人員應(yīng)該與化學(xué)物質(zhì)管理者充分溝通，以確定模型評估的適當程度。