薛莉，王鑫，李轉(zhuǎn)會(huì)，燕飛，劉維，馬新，張妮

癲癇是神經(jīng)元異常和過度超同步化放電造成的大腦功能暫時(shí)性障礙，長期反復(fù)癇性發(fā)作對患者腦功能造成嚴(yán)重影響[1]，我國現(xiàn)有癲癇患者約900萬[2]。臨床多采用藥物控制癲癇發(fā)作，卡馬西平是常用藥物，通過阻滯神經(jīng)元細(xì)胞膜Na+通道發(fā)揮抗癲癇作用，但該藥對于肌痙攣發(fā)作和失神性發(fā)作等癥狀效果不佳[3]，部分癲癇病例經(jīng)卡馬西平治療后癲癇發(fā)作次數(shù)增加[4]。中藥是癲癇治療的輔助用藥。天麻素是天麻提取物，用于治療失眠、偏頭痛等疾病[5]，但天麻素在癲癇治療中的相關(guān)報(bào)道較少。本研究探討了天麻素輔助卡馬西平治療癲癇的臨床效果及對患者血清氧化應(yīng)激、炎性因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor，BDNF）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2020年2月我科收治的癲癇患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，各40例。對照組男23例，女17例；年齡19～57歲，平均（38.75±10.37）歲；病程1～10年，平均（6.26±2.18）年；入組前癲癇發(fā)作頻率1～7次/月，平均（3.65±0.93）次/月。觀察組，男21例、女19例；年齡19～60歲，平均（39.27±10.53）歲；病程1～11年，平均（6.59±2.25）年；入組前癲癇發(fā)作頻率1～8次/月，平均（3.84±0.21）次/月。2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)·癇病》[6]中癇證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《神經(jīng)病學(xué)》[7]中癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)；對本研究所用藥物無過敏反應(yīng)，符合卡馬西平適應(yīng)證；患者本人自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并重要臟器，如心、腎、肝、血液系統(tǒng)等功能異常；合并精神疾?。蝗焉?、哺乳期婦女。

1.2 方法

對照組給予卡馬西平片（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H1302166，100 mg/片）口服，1片/次，3次/d，根據(jù)控制發(fā)作的情況調(diào)整用藥，并監(jiān)測藥物濃度。觀察組對照組用藥的基礎(chǔ)上給予天麻素膠囊（昆明制藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20013044，50 mg/粒）口服，2粒/次，3次/d。2組均連續(xù)治療1個(gè)月。服藥期間囑患者忌煙、酒、濃茶、咖啡，每周電話隨訪1次；若患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，中斷研究給予搶救措施。

分別于治療前和治療1個(gè)月后，采集患者晨起空腹肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫法檢測血清氧化應(yīng)激指標(biāo)：超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、丙二醛（maleic dialdehyde，MDA）、髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）；炎性因子指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6；BDNF水平。檢測儀器為美國ThermoFisher公司MK-3型全自動(dòng)酶標(biāo)儀，檢測試劑盒購自上?？道噬锟萍加邢薰?。記錄用藥期間不良反應(yīng)。

所有患者按調(diào)整后的維持劑量繼續(xù)服藥并隨訪6個(gè)月。以隨訪6個(gè)月內(nèi)的癲癇發(fā)作情況判斷療效[8]：未見癲癇復(fù)發(fā)，為“臨床治愈”；癲癇發(fā)作頻率減少＞75%，為“顯效”；癲癇發(fā)作頻率減少50%～75%，為“有效”；癲癇發(fā)作頻率減少＜50%，為“無效”。總有效率/%=（臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布以及方差齊性的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較

觀察組治療總有效率為85.00%，明顯高于對照組的65.00%（P＜0.05），見表1。

表1 2組療效比較[例(%)]

2.2 2組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前2組的血清SOD、CAT、MDA、MPO和GSH-Px水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，2組血清SOD、CAT、MPO和GSH-Px水平降低（均P＜0.05），但觀察組幅度高于對照組（均P＜0.05）；2組血清MDA水平升高（P＜0.05），但觀察組幅度低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 2組治療前后血清SOD、CAT、MDA、MPO和GSH-Px水平比較（±s）

表2 2組治療前后血清SOD、CAT、MDA、MPO和GSH-Px水平比較（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

組別對照組觀察組例數(shù)40 40時(shí)間治療前治療后治療前治療后SOD/(U/mL)64.27±7.92 51.02±6.25①64.94±7.85 58.54±6.63①②CAT/(U/mL)7.72±1.58 5.31±1.42①7.89±1.64 6.51±1.32①②MDA/(nmol/mL)5.57±1.42 7.63±1.46①5.40±1.51 6.83±1.①②MPO/(U/L)532.65±103.75 419.15±100.71①539.10±108.54 487.91±110.43①②GSH-Px/(U/L)120.83±14.29 98.82±13.64①122.19±15.02 108.48±12.87①②

2.3 2組血清炎性因子指標(biāo)比較

治療前2組的血清CRP、TNF-α、IL-6水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，2組血清CRP、TNF-α、IL-6水平降低（均P＜0.05），且觀察組低于對照組（均P＜0.05），見表3。

表3 2組治療前后血清CRP、TNF-α、IL-6水平比較（±s）

表3 2組治療前后血清CRP、TNF-α、IL-6水平比較（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

組別對照組觀察組例數(shù)40 40 CRP/(mg/L)治療前27.91±3.76 27.43±3.91治療后20.01±4.02①16.57±3.48①②TNF-α/(μg/L)治療前3.92±1.18 3.97±1.21治療后3.02±1.02①2.31±0.89①②IL-6/(pg/L)治療前7.93±1.87 7.71±1.76治療后3.29±0.78①1.98±0.42①②

2.4 2組血清BDNF水平比較

治療前，對照組和觀察組血清BDNF水平分別為（3.01±1.08）ng/mL和（3.11±1.21）ng/mL，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，對照組和觀察組血清BDNF水平分別為（3.98±1.44）ng/mL和（5.21±1.48）ng/mL，2組均高于同組治療前，且觀察組高于對照組（均P＜0.05）。

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅表現(xiàn)為一過性的惡心、乏力等非典型癥狀，均自行好轉(zhuǎn)。

3 討論

癲癇治療以口服藥物為主，常用的抗癲癇藥物（anti-epileptic drugs，AEDs）包括卡馬西平、苯巴比妥、丙戊酸鈉、地西泮等，整體有效率可達(dá)70%～80%[9]?？R西平抗癲癇譜較廣，對除失神小發(fā)作以外的各種癲癇具有治療作用，尤其對大發(fā)作、部分性發(fā)作和精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的效果較好。

但癲癇患者需要長期服藥以控制癲癇發(fā)作，不可避免的出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，如長期使用卡馬西平會(huì)損害患者記憶功能、肝腎功能或出現(xiàn)耐藥，這要求在臨床治療過程中既要達(dá)到最低的有效濃度，又要減少藥物引起的不良反應(yīng)。近年來，采用中醫(yī)藥治療癲癇受到重視。中醫(yī)認(rèn)為，癲癇屬于“癇證”，其病機(jī)在于逆氣上行犯腦，迷閉心竅，引起肝風(fēng)，生跌撲、眩暈等癥；肝主風(fēng)，被逆氣引動(dòng)生抽搐。中醫(yī)可通過消除臟腑功能失調(diào)造成的風(fēng)、痰、火、瘀、虛、水、郁、毒等問題，調(diào)整臟腑功能來治療癲癇。癲癇發(fā)作過程中大腦神經(jīng)元可因腦神經(jīng)異常放電發(fā)生損傷和凋亡，進(jìn)而出現(xiàn)一系列炎癥、氧化應(yīng)激，加重癲癇癥狀。故在治療癲癇時(shí)，還需注意保護(hù)神經(jīng)元并能修復(fù)腦損傷[10]。

天麻入肝經(jīng)，能夠祛風(fēng)解表、息風(fēng)止痙，對驚厥、焦慮有明顯治療作用。天麻素能恢復(fù)大腦皮質(zhì)興奮與抑制過程間的平衡失調(diào)，有鎮(zhèn)靜、安眠和鎮(zhèn)痛作用，還能增加腦血流量及緩解腦血管痙攣?zhàn)饔肹11]。黨翔吉等[12]研究表明，天麻素能夠抑制癲癇模型小鼠海馬體興奮性神經(jīng)遞質(zhì)活性，提高卡馬西平的抗驚厥作用。本研究發(fā)現(xiàn)，天麻素膠囊能明顯提高卡馬西平治療癲癇的總有效率，但未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

活性氧在癲癇發(fā)病和發(fā)作中具有重要作用，氧化損傷越嚴(yán)重，癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間越長[13]。研究顯示，包括卡馬西平在內(nèi)的部分AEDs能夠損害機(jī)體氧化應(yīng)激系統(tǒng)[13]。SOD和CAT反映了機(jī)體對氧自由基的清除能力，其水平增加可保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能完整性；MPO參與了機(jī)體炎癥反應(yīng)過程，其水平可能對神經(jīng)系統(tǒng)病變造成一定影響；MDA是氧自由基攻擊生物膜結(jié)構(gòu)中的多不飽和脂肪酸后形成的脂質(zhì)過氧化物，直接反映了機(jī)體脂質(zhì)過氧化反應(yīng)程度。GSH-Px是一種含硒蛋白，能夠?qū)ρ踝杂苫斐傻难趸瘬p傷[15]。本研究結(jié)果表明2組治療后血清SOD、CAT、MPO和GSH-Px水平均降低（均P＜0.05），但觀察組幅度高于對照組（均P＜0.05）；2組血清MDA水平升高（P＜0.05），但觀察組幅度低于對照組（P＜0.05）。這提示天麻素能夠緩解癲癇患者氧化應(yīng)激反應(yīng)。

癲癇發(fā)作能夠造成膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)炎性因子，炎性因子又能增強(qiáng)神經(jīng)元興奮，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷、凋亡[16]。IL-6為促炎因子，參與炎癥損傷；TNF-α能夠加強(qiáng)谷氨酸興奮毒反應(yīng)引起海馬體CA3錐體細(xì)胞興奮，減弱神經(jīng)突觸后的點(diǎn)位活動(dòng)，進(jìn)而引起癲癇；CRP是非特異性炎性反應(yīng)標(biāo)志物，彭威等[17]研究發(fā)現(xiàn)癲癇大鼠血清CRP水平明顯升高，CRP水平越高表明神經(jīng)缺損越嚴(yán)重。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后血清CRP、TNF-α、IL-6水平明顯低于對照組，提示天麻素能夠影響癲癇患者體內(nèi)TNF-α、IL-6和CRP的水平。

研究表明，BDNF能夠通過激活星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)Nrf2/ARE通路減輕大腦氧化損傷，對神經(jīng)元具有營養(yǎng)和修復(fù)作用[18]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后血清BDNF水平明顯高于對照組，提示天麻素具有減輕大腦氧化損傷，營養(yǎng)和修復(fù)神經(jīng)元的效果。

綜上所述，天麻素能夠明顯提高卡馬西平治療癲癇的臨床療效，減輕氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)，有效保護(hù)神經(jīng)元，安全性高，但本研究為小樣本單中心研究，且未對機(jī)理進(jìn)行深入研究，要得到確切結(jié)論，尚需進(jìn)一步研究。