潘艷娟，賀晨陽，王來海，張瑞嶺

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院,新鄉(xiāng) 453002)

阿戈美拉汀(agomelatine)是一種新型抗抑郁藥，其作用機(jī)制突破了傳統(tǒng)單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)，通過激活褪黑素受體(melatonin receptor，MT1和MT2)，以及拮抗5-羥色胺2C受體(5-hydroxytryptamine 2C receptors，5-HT2C)，在發(fā)揮抗抑郁療效的同時(shí)兼具調(diào)節(jié)生物節(jié)律的作用[1-2]。該藥于2009年2月在歐盟獲批上市，并于2011年4月在我國上市。但阿戈美拉汀上市前后肝損傷的問題被廣泛關(guān)注[3-4]。2014年歐洲藥品管理局(EMA)對使用阿戈美拉汀的獲益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行審查后強(qiáng)調(diào)了監(jiān)測其肝功能的重要性。歐洲藥品管理局藥物安全風(fēng)險(xiǎn)評估委員會(European Medicines Agency Pharmacovigilance Risk Assessment Committee,PRAC)對阿戈美拉汀進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)評估后，建議阿戈美拉汀應(yīng)禁用于75歲以上的患者，而當(dāng)前阿戈美拉汀的說明書尚未記載該人群的療效，因此不應(yīng)使用[5]。專家共識[6-8]推薦阿戈美拉汀用于失眠伴焦慮抑郁的單藥或聯(lián)合治療，文獻(xiàn)提示其可用于廣泛性焦慮及精神分裂癥患者強(qiáng)迫行為治療等，阿戈美拉汀原研藥品說明書中適應(yīng)癥包括重度抑郁癥，國產(chǎn)藥品說明書中顯示僅用于成人抑郁癥。

本研究調(diào)查住院患者應(yīng)用阿戈美拉汀是否存在超劑量、超年齡范圍、超適應(yīng)癥使用，是否在明確肝功能狀態(tài)的情況下開具處方，是否按照說明書要求規(guī)律復(fù)查肝功能，血生化異常發(fā)生率及肝損傷病例特點(diǎn)。以期為今后臨床合理使用阿戈美拉汀提供參考依據(jù)。

1 研究方法

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system,HIS)檢索本院2016年9月～2020年8月所有住院期間使用阿戈美拉汀的病例[9]。錄入患者性別、年齡、診斷以及使用阿戈美拉汀前后肝功能檢查情況，具體包括住院期間用藥時(shí)長、使用劑量、肝功能復(fù)查情況、血生化異常結(jié)果和保肝治療情況、合并使用其他經(jīng)肝臟代謝藥物與否等。統(tǒng)計(jì)分析阿戈美拉汀使用率、超說明書用藥占比、使用前即明確肝功能狀態(tài)病例占比、規(guī)律復(fù)查肝功能占比、血生化異常的發(fā)生率及特點(diǎn)、藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)的發(fā)生率及病例特點(diǎn)。DILI參照《藥物性肝損傷診治指南》[10-11]。

2 研究結(jié)果

2.1 阿戈美拉汀使用的基本情況分析

2016年9月～2020年8月本院阿戈美拉汀使用率為1.23%(期間共計(jì)住院49 520人次，使用阿戈美拉汀610例)。2016年9月～2017年8月、2017年9月～2018年8月、2018年9月～2019年8月、2019年9月～2020年8月使用人數(shù)分別為32、126、212和240人(截至2020年8月有26人未出院)，呈逐年增加趨勢。年齡(45.50±15.60)歲(年齡范圍11～87歲)，中位數(shù)47歲。男性274例，女性336例，男女性別比例1∶1.23。診斷為抑郁癥者250例(40.98%)；超適應(yīng)癥用藥360例(59.02%)。其中，焦慮、睡眠相關(guān)障礙者102例(16.72%)，其余258例(42.30%)，見表1。4.10%超年齡范圍應(yīng)用(>75歲者9例，<18歲者16例)。使用阿戈美拉汀前即明確肝功能情況者368例(60.33%)；使用后3天內(nèi)明確肝功能者227例(37.21%)；使用后1周內(nèi)未知肝功能情況者15例(2.46%)，見表2。初始血生化正常者512例(83.93%)；初始血生化異常者86例(14.10%)，其中血清氨基轉(zhuǎn)移酶>3倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)者6例(0.98%)；其他初始血生化未知。

表1 使用阿戈美拉汀住院患者疾病診斷分布情況

表2 阿戈美拉汀使用情況分析和使用人群年齡分布

納入分析的610例患者中，用藥過程中規(guī)律復(fù)查肝功能者455例；未規(guī)律復(fù)查肝功能者126例；截至2020年8月仍然在院治療的26例患者肝功能復(fù)查情況不計(jì)，余3例出院患者的肝功能復(fù)查情況未知。因此規(guī)律復(fù)查肝功能的患者比例為[455/(610-26)]×100%=77.91%。563例(92.30%)患者在使用阿戈美拉汀期間合用其他經(jīng)肝臟代謝藥物，其中7例患者合用氟伏沙明(平均121 mg/d)，用藥6～33天不等。阿戈美拉汀臨床應(yīng)用劑量均在說明書批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)。

2.2 住院期間肝功能情況分析

本研究中，初入院肝功能正常者512例，住院期間復(fù)查肝功能異常者69例，出院后門診復(fù)查肝功能異常者11例(出院患者肝功能復(fù)查情況不能溯源者不計(jì))。住院期間肝功能異常發(fā)生率為13.48%(69/512)。69例患者中，男性41例，女性28例，男性居多；平均年齡(45.49±14.94)歲，中位數(shù)49歲；使用劑量25 mg/d者38例，50 mg/d者30例，37.5 mg/d者1例，均合用其他經(jīng)肝臟代謝的藥物。復(fù)查肝功能異常發(fā)生時(shí)間多集中在使用阿戈美拉汀后的5周內(nèi)。見圖1。

圖1 住院期間復(fù)查肝功能血生化異常發(fā)生時(shí)間柱形圖

本研究86例入院初血生化異?；颊咧校?例血生化丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≥3 ULN；其余80例均<3 ULN，其中2例給予保肝藥物對癥處理后仍惡化至血生化指標(biāo)>3 ULN，余78例中44例使用保肝藥物對癥治療后好轉(zhuǎn)，34例未使用保肝藥物者血生化并沒有出現(xiàn)明顯惡化。

2.3 復(fù)查肝功能血清氨基轉(zhuǎn)移酶>3 ULN者病例的轉(zhuǎn)歸

復(fù)查肝功能>3 ULN者共9例，見表3。

表3 復(fù)查肝功能血清氨基轉(zhuǎn)移酶>3 ULN者病例信息及肝功能轉(zhuǎn)歸

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》[10-11]：① 肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3 ULN，且R≥5[R=(ALT實(shí)測值/ALT ULN)/(ALP實(shí)測值/ALP ULN)]。② 膽汁淤積型：堿性磷酸酶(ALP)≥2 ULN，且R≤2。③ 混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2

3 討論

阿戈美拉汀通過激活MT1和MT2受體，提高睡眠質(zhì)量，恢復(fù)生物節(jié)律；通過拮抗突觸后膜的5-HT2C受體，增加前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex，PFC)多巴胺和去甲腎上腺素的釋放，發(fā)揮抗抑郁的作用。當(dāng)MT受體激動與5-HT2C受體拮抗作用同時(shí)存在時(shí)，產(chǎn)生獨(dú)特的協(xié)同作用，促進(jìn)前額皮層腦區(qū)釋放更多多巴胺和去甲腎上腺素，使抗抑郁作用進(jìn)一步加強(qiáng)。阿戈美拉汀還可以促進(jìn)PFC腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，并阻斷應(yīng)激誘導(dǎo)的杏仁核腦區(qū)谷氨酸釋放。多個(gè)指南均推薦阿戈美拉汀為抑郁癥的一線治療藥物，尤其適用于伴有睡眠障礙的抑郁患者[1]。

阿戈美拉汀在我國被批準(zhǔn)用于成人抑郁癥的治療。阿戈美拉汀在本院住院患者中的使用率為1.23%。納入研究的610例病例中，有59.02%的住院患者應(yīng)用阿戈美拉汀治療抑郁癥以外的疾病，4.10%用于18歲以下或75歲以上的患者。超適應(yīng)癥和超年齡使用都屬于超說明書用藥(off-label use)。本研究中，超年齡使用的患者盡管規(guī)律復(fù)查肝功能未見明顯血生化異常，但出院后長期應(yīng)用的獲益風(fēng)險(xiǎn)未知。目前，《醫(yī)師法》僅為具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超說明書用藥提供法律依據(jù)，因此尚需對阿戈美拉汀超說明書內(nèi)容進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評價(jià)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)也應(yīng)當(dāng)建立管理制度，對醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適宜性進(jìn)行審核，規(guī)范臨床用藥。國內(nèi)關(guān)于阿戈美拉汀的超說明書使用尚無規(guī)范參考。如需超說明書使用，應(yīng)在采用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評價(jià)后權(quán)衡利弊，且在充分知情同意的情況下才能使用[12-13]。

阿戈美拉汀90%經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P4501A2(cytochrome P4501A2,CYP1A2)酶代謝，10%經(jīng)肝臟CYP2C9和CYP2C19代謝，具有較高的肝臟首過效應(yīng)。藥品說明書顯示阿戈美拉汀聯(lián)合使用氟伏沙明(CYP1A2強(qiáng)效抑制劑)，可使阿戈美拉汀暴露量增加60倍。本研究中存在7例阿戈美拉汀聯(lián)用氟伏沙明者，盡管復(fù)查肝功能未出現(xiàn)明顯異常，但仍然不推薦聯(lián)合應(yīng)用[3]。治療劑量引起肝損傷通常是可逆的，但是罕見的嚴(yán)重且危及生命的肝細(xì)胞毒性也有報(bào)道[14]。有研究顯示阿戈美拉汀導(dǎo)致的肝損傷具有特異性，一般在服藥5～90天發(fā)生。損傷的機(jī)制可能是肝細(xì)胞損傷型(ALT升高)，膽汁淤積型(ALP升高)或混合型[15]。本研究有1.48%(9/610)的患者住院期間發(fā)現(xiàn)藥物性肝損傷，給予保肝的同時(shí)停用或繼續(xù)使用阿戈美拉汀，大部分血清氨基轉(zhuǎn)移酶呈下降趨勢。

阿戈美拉汀的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)已引起臨床的廣泛關(guān)注。本研究中近40%的住院患者在沒有明確肝功能的情況下應(yīng)用阿戈美拉汀，仍需進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)用藥前明確肝功能。約1/5的患者住院期間沒有規(guī)律復(fù)查肝功能，對于未復(fù)查者須告知肝損傷癥狀的同時(shí)強(qiáng)調(diào)肝功能監(jiān)測的重要性。血清氨基轉(zhuǎn)移酶>3 ULN者建議停藥。EMA就進(jìn)一步加強(qiáng)阿戈美拉汀肝損害風(fēng)險(xiǎn)警告中提出規(guī)律復(fù)查肝功能及血生化檢查結(jié)果的停藥指征和可能存在肝損傷的臨床表現(xiàn)。因此，臨床使用中需要按照說明書和專家建議等檢查和復(fù)查肝功能，并告知患者肝損傷風(fēng)險(xiǎn)及可能增加該風(fēng)險(xiǎn)的因素(如飲酒)，以及肝損傷的臨床表現(xiàn)，如疲勞、惡心、嘔吐、尿液變黑等。