顏守義， 陳洪濱， 張立永， 王 波， 蔡少俊， 林思穎， 趙文新

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院血管及甲狀腺外科，福建 福州 350001）

甲狀腺癌是最常見(jiàn)且發(fā)病率上升最快的內(nèi)分泌惡性腫瘤[1]。隨著超聲檢查技術(shù)的發(fā)展，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率進(jìn)一步提高。從19世紀(jì)80年代，細(xì)針穿刺（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）技術(shù)開(kāi)始用于甲狀腺疾病，在術(shù)前診斷中發(fā)揮重要作用。目前在穿刺病理檢查的診斷中，主要用的是Bethesda分級(jí)系統(tǒng)。黃萬(wàn)澤等[2]結(jié)果顯示，BethesdaⅤ 類結(jié)節(jié)惡性率為74.0%，BethesdaⅥ類惡性率為97.4%。因此臨床中進(jìn)一步提高BethesdaⅤ類結(jié)節(jié)的診斷準(zhǔn)確性很有意義。本研究收集2019年9月至2020年2月我院甲狀腺FNA檢查和手術(shù)病人的臨床資料，分析BethesdaⅤ類和Ⅵ類結(jié)節(jié)病人的術(shù)前臨床指標(biāo)，探討影響甲狀腺癌診斷的相關(guān)危險(xiǎn)因素，從而提高術(shù)前診斷率，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

資料和方法

一、一般資料

本回顧性研究嚴(yán)格遵循赫爾辛基協(xié)定，均獲得病人的知情同意。選取2019年9月至2020年2月在我院治療的病人為研究對(duì)象，共430例。根據(jù)術(shù)前FNA檢查結(jié)果分組，179例BethesdaⅤ類為A組，251例BethesdaⅥ類為B組。根據(jù)術(shù)后石蠟病理檢查結(jié)果，將A組分為惡性組（A1組）159例和良性組（A2組）20例。A1組與A2組以及A1組與B組年齡、性別、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1）。

表1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前FNA細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為BethesdaⅤ類和Ⅵ類結(jié)節(jié)；②術(shù)前于我院行甲狀腺彩色多普勒超聲檢查和手術(shù)治療；③所有結(jié)節(jié)均經(jīng)術(shù)后病理檢查證實(shí)為良性或惡性；④所有臨床記錄均完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺手術(shù)史；②甲狀腺癌的其他病理類型（濾泡癌、髓樣癌、未分化癌等）；③其他甲狀腺或甲狀旁腺疾?。谞钕俟δ芸哼M(jìn)、巨大甲狀腺腫、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等）；④無(wú)術(shù)前本院檢查或復(fù)查的甲狀腺彩超結(jié)果；⑤BethesdaⅥ類結(jié)節(jié)術(shù)后證實(shí)為甲狀腺良性腫瘤；⑥臨床記錄不完整。

二、甲狀腺結(jié)節(jié)活檢及臨床病理學(xué)

穿刺操作由經(jīng)專業(yè)甲狀腺穿刺培訓(xùn)至少1年以上的醫(yī)師完成。操作人員選用23 G穿刺針，進(jìn)入結(jié)節(jié)內(nèi)來(lái)回反復(fù)提抽針尖，將提取物注于載玻片上，均勻涂開(kāi)并置入無(wú)水乙醇固定，送病理科制片。由兩名固定的細(xì)胞學(xué)病理診斷醫(yī)師共同作出判斷。并根據(jù)Bethesda甲狀腺細(xì)胞學(xué)報(bào)告系統(tǒng)[3]診斷評(píng)估，甲狀腺乳頭狀癌特征包括如下：①增大和橢圓形的邊緣小核仁；②有蒼白“粉狀”染色質(zhì)；③有縱向核溝；④偶爾有核內(nèi)假包涵體。

三、手術(shù)

所有手術(shù)均由同一術(shù)者施行。手術(shù)標(biāo)本常規(guī)行進(jìn)一步石蠟病理檢查。

四、觀察和統(tǒng)計(jì)指標(biāo)

①一般資料：性別、年齡、BMI；②實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)：甲狀腺球蛋白（thyroglobulin,Tg）、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體 （thyroid peroxidase antibody,TPOAb）；③超聲檢查相關(guān)指標(biāo)：結(jié)節(jié)大小、位置、形狀、多灶性、回聲性、縱橫比、邊界、有無(wú)鈣化、與被膜關(guān)系、血流情況[4]；④病理檢查相關(guān)指標(biāo)：腫瘤直徑、組織學(xué)分型，有無(wú)被膜侵犯、有無(wú)橋本甲狀腺炎。術(shù)前合并橋本甲狀腺炎定義為T(mén)POAb＞34 U/mL。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 28.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以頻率或百分比表示，計(jì)數(shù)資料的單變量分析采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。單變量和多變量分析采用二元Logistic回歸，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、資料分析

A組中術(shù)后病理診斷良性率達(dá)11.2%（20/179）。其中低回聲結(jié)節(jié)16例，縱橫比＞1有2例，微鈣化1例，邊界不規(guī)則8例。這些良性結(jié)節(jié)的超聲征象主要為低回聲結(jié)節(jié)、邊界不規(guī)則、微鈣化。其中具體病例的惡性征象及術(shù)后診斷見(jiàn)表2。

表2 BethesdaⅤ類組術(shù)后病理證實(shí)甲狀腺良性病變病人的資料分析

二、A1組與A2組的比較

在A組病人中，單因素分析結(jié)果顯示，A1組在甲狀腺結(jié)節(jié)邊界、腫瘤大小、回聲與A2組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見(jiàn)表3）。在進(jìn)一步的多因素分析中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于BethesdaⅤ類結(jié)節(jié)，邊界、腫瘤大小和回聲均為危險(xiǎn)因素，其中邊界不清是高危因素，而腫瘤大小和回聲是低風(fēng)險(xiǎn)因素（見(jiàn)表4）。其中邊界不清診斷率比為4.342，表明邊界越不規(guī)則，惡性結(jié)節(jié)的檢出率越高。腫瘤大小和回聲的診斷率比分別為0.445和0.321。同時(shí)借助軟件的分析可得出預(yù)測(cè)公式 [P/（1-P）=e2.458+1.468*邊界-0.810*大小-1.135*回聲（P為惡性可能性）]。

表3 BethesdaⅤ類結(jié)節(jié)中A1組與A2組的腫瘤特征

表4 多因素分析BethesdaⅤ類結(jié)節(jié)臨床及病理特征

三、術(shù)后病理證實(shí)甲狀腺乳頭狀癌

單因素分析結(jié)果顯示：①甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）病人 Bethesda Ⅴ類與BethesdaⅥ類結(jié)節(jié)的年齡、性別、BMI、身高、體重、腫瘤位置、左右側(cè)、多灶性、Tg、腫瘤直徑、TPOAb滴度、術(shù)前是否合并橋本甲狀腺炎的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）；②術(shù)前A1組與B組比較，術(shù)前TI-RADS分級(jí)、縱橫比、回聲差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）；③超聲檢查的征象（血流、邊界、形態(tài)、鈣化、與被膜關(guān)系）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表 5）。

表5 A1組與B組腫瘤特征

進(jìn)一步的多因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TI-RADS分級(jí)、縱橫比、結(jié)節(jié)與包膜的關(guān)系、TPOAb水平和回聲在A1組與B組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表6）。其中TI-RADS、縱橫比以及結(jié)節(jié)與包膜的關(guān)系是高危因素，而TPOAb水平和回聲是低風(fēng)險(xiǎn)因素。其中TI-RADS、縱橫比、結(jié)節(jié)與包膜的關(guān)系的診斷率比分別為2.023、1.767、1.642，而TPOAb水平和回聲診斷率比分別為0.998和0.242。同時(shí)借助軟件分析得出預(yù)測(cè)公式（同上文）。

表6 多因素分析A1組與B組PTC臨床及病理特征

討 論

近年，甲狀腺癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)迅速上升，而手術(shù)是甲狀腺癌病人的首選治療方法。既往臨床醫(yī)師根據(jù)超聲檢查結(jié)果來(lái)評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)是否需要手術(shù)以及手術(shù)范圍?，F(xiàn)今隨著術(shù)前FNA檢查的普及與發(fā)展，甲狀腺結(jié)節(jié)的術(shù)前診斷準(zhǔn)確性也進(jìn)一步提高。但僅以術(shù)前FNA病理檢查結(jié)果作為手術(shù)依據(jù)仍存在爭(zhēng)議，尤其是術(shù)前FNA檢查結(jié)果為BethesdaⅤ類的甲狀腺病人。術(shù)中冷凍病理檢查技術(shù)也受到許多技術(shù)等問(wèn)題的影響[5]，包括結(jié)節(jié)取樣不足、新鮮組織取樣和定位困難等。相關(guān)研究建議術(shù)前加強(qiáng)超聲造影及相關(guān)檢查，以提高甲狀腺癌的診斷率。然而由于經(jīng)濟(jì)和技術(shù)因素，這些檢查無(wú)法廣泛推廣。因此，筆者設(shè)想從臨床資料中發(fā)掘與分析可能影響B(tài)ethesdaⅤ類診斷的危險(xiǎn)因素，從而提高BethesdaⅤ類病人術(shù)前診斷的準(zhǔn)確性。

本研究BethesdaⅤ類結(jié)節(jié)最終病理檢查證實(shí)為良性的為11.2%（20/179），診斷準(zhǔn)確性仍有提高空間[6]。在A1組與B組分析中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前TI-RADS分級(jí)、縱橫比、回聲、與包膜關(guān)系及TPOAb水平方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BethesdaⅤ類的良、惡性病人比較發(fā)現(xiàn)在甲狀腺結(jié)節(jié)邊界、腫瘤大小、回聲等方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)上述結(jié)果合并后發(fā)現(xiàn)，穿刺可疑的甲狀腺結(jié)節(jié)需參考的臨床指標(biāo)包括TI-RADS分級(jí)、邊界、大小、縱橫比、結(jié)節(jié)與包膜關(guān)系，以及TPOAb水平和回聲。上述因素中，TI-RADS分級(jí)又與縱橫比、回聲、邊界密切相關(guān)。因此，可理解為，穿刺可疑的病人，如超聲檢查描述的惡性結(jié)節(jié)征象越多，TI-RADS分級(jí)越高，其甲狀腺結(jié)節(jié)惡性的可能性越大。研究發(fā)現(xiàn)，TI-RADS分類能較好地鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良、惡性，評(píng)估惡性的準(zhǔn)確率為84.4%[7-8]。根據(jù)2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì) （American Thyroid Association,ATA）指南[9]，當(dāng)結(jié)節(jié)有微鈣化、邊界不規(guī)則且縱橫比＞1時(shí)，惡性結(jié)節(jié)高度可疑。張帆等[10]發(fā)現(xiàn)，縱橫比＞1對(duì)于PTC的診斷具有較高的靈敏度。Delfim等[11]給每個(gè)特征賦予不同的權(quán)重來(lái)量化超聲特征，發(fā)現(xiàn)不規(guī)則邊界和微鈣化的權(quán)重最高。本研究多因素分析結(jié)果也表明，BethesdaⅤ類結(jié)節(jié)中，邊界不清在惡性甲狀腺結(jié)節(jié)評(píng)價(jià)中具有重要價(jià)值。與BethesdaⅥ類結(jié)節(jié)相比，縱橫比＞1的BethesdaⅤ類結(jié)節(jié)更可能是惡性。結(jié)果表明，低回聲對(duì)BethesdaⅤ類結(jié)節(jié)的診斷有一定的指導(dǎo)意義。

盡管這些惡性征象在甲狀腺癌的診斷上具有重要的參考意義，但本研究發(fā)現(xiàn)，BethesdaⅤ類結(jié)節(jié)中良性率也達(dá)到11.2%（20/179）。因此，臨床工作中對(duì)于這部分TI-RADS分級(jí)低的病人，根據(jù)本研究結(jié)果，需在穿刺病理的基礎(chǔ)上充分評(píng)估結(jié)節(jié)與包膜的關(guān)系、腫瘤大小及TPOAb水平。對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)與包膜關(guān)系的研究中，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤離包膜越近，術(shù)前BethesdaⅥ結(jié)節(jié)的診斷率越高，這與腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特點(diǎn)是一致的。在腫瘤大小方面，Park等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，BethesdaⅤ類結(jié)節(jié)中術(shù)前腫瘤最大徑＜1 cm組惡性率低于≥1 cm組，這與本研究結(jié)果一致。在TPOAb水平方面，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)性血清抗體（TPOAb和TgAb）和促甲狀腺素＞1.0 μU/mL是甲狀腺癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[13]。一些學(xué)者則認(rèn)為橋本甲狀腺炎不會(huì)增加甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[14]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，TPOAb水平越低，BethesdaⅥ類及Ⅴ類結(jié)節(jié)惡性的診斷率就越高，可能與橋本甲狀腺炎背景的甲狀腺結(jié)節(jié)多數(shù)伴有低回聲、邊界不清及微鈣化等惡性征象有關(guān)。

同時(shí)，筆者在BethesdaⅤ類術(shù)后確診為甲狀腺良性病變的病人（4/20）中發(fā)現(xiàn)，≥2個(gè)超聲惡性征象者，術(shù)后石蠟病理檢查結(jié)果均為橋本甲狀腺炎，因此需充分評(píng)估橋本甲狀腺炎背景所帶來(lái)的影像學(xué)干擾。其他良性病變病人中惡性征象均只有1個(gè)，超聲檢查表現(xiàn)均為較低的TI-RADS分級(jí)。對(duì)于這部分病人需充分評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)的大小、結(jié)節(jié)與包膜關(guān)系以及TPOAb的水平。此外，BethesdaⅤ類結(jié)節(jié)的穿刺操作不是由固定的人員進(jìn)行，也需考慮穿刺醫(yī)師的操作水平，并排除影像學(xué)檢查結(jié)果對(duì)病理醫(yī)師的影響。同時(shí)，細(xì)胞學(xué)診斷的過(guò)程，可能會(huì)因細(xì)胞保存欠佳、出現(xiàn)PTC少見(jiàn)的細(xì)胞亞型、橋本甲狀腺炎和良性濾泡細(xì)胞的反應(yīng)性、退行性和化生性改變，使得難以與PTC有效鑒別[15]。因此,仍需在術(shù)前溝通過(guò)程中告知病人，不管術(shù)前多精準(zhǔn)的評(píng)估，術(shù)后仍有假陽(yáng)性的可能。因此，對(duì)于存在手術(shù)疑慮的病人應(yīng)建議再次行FNA檢查或聯(lián)合基因檢測(cè)技術(shù)，從而進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性。

隨著生物信息技術(shù)發(fā)展，在BethesdaⅤ類結(jié)節(jié)的診斷上，以BRAF為代表的基因檢測(cè)技術(shù)是非常重要的輔助手段，但這項(xiàng)技術(shù)由于檢測(cè)特異性低，因此未普及，臨床工作中需尋找一個(gè)更簡(jiǎn)易、高效、易推廣的方法?？傊?，臨床處理BethesdaⅤ類結(jié)節(jié)，需在彩超、FNA檢查的基礎(chǔ)上進(jìn)行更細(xì)微精準(zhǔn)的評(píng)估。

綜上所述，BethesdaⅤ類病人的診斷中，TIRADS分級(jí)越高的病人惡性的可能性越大，而TIRADS分級(jí)低的病人需充分評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)的大小、結(jié)節(jié)與包膜關(guān)系以及TPOAb的水平。