黃乃思， 陳嘉瑩， 嵇慶海， 王 宇

（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032）

甲狀腺癌中多數(shù)為分化型甲狀腺癌，經(jīng)規(guī)范治療后預(yù)后良好。但仍有一部分復(fù)雜難治。這類(lèi)病人包括局部晚期分化型甲狀腺癌和髓樣癌、甲狀腺低分化癌、甲狀腺未分化癌等。局部晚期甲狀腺癌是指腫瘤明顯侵犯周?chē)鞴偌敖Y(jié)構(gòu)，如喉返神經(jīng)、食管、氣管、喉，包繞頸部大血管、縱隔血管，以及廣泛侵及皮膚、皮下軟組織或頸部肌肉的甲狀腺癌[1]。局部晚期甲狀腺癌占所有甲狀腺癌病例的5%左右[2]。與早期甲狀腺癌相比，局部晚期甲狀腺癌手術(shù)范圍廣、創(chuàng)傷大、局部復(fù)發(fā)率高，是甲狀腺癌病人的主要死亡原因之一[3]。據(jù)報(bào)道，這部分病人局部治療失敗，導(dǎo)致死亡的主要原因?yàn)槌鲅獾拦Ｗ枰约案腥綶4-5]。

由于甲狀腺癌對(duì)放、化療不敏感，局部晚期甲狀腺癌的治療仍以手術(shù)治療為主，而術(shù)中是否能R0切除（鏡下腫瘤無(wú)殘留），與療效息息相關(guān)。相對(duì)于R2切除（肉眼腫瘤殘留），R0切除可明顯延長(zhǎng)生存期，降低局部復(fù)發(fā)率。分化型甲狀腺癌即使只達(dá)到R1切除（鏡下腫瘤殘留），通過(guò)后續(xù)131I治療或局部放療，仍能獲得較好的局部控制率[1,6]。目前，局部晚期甲狀腺癌的手術(shù)治療具有一定的技術(shù)瓶頸，是甲狀腺癌治療中的難點(diǎn)。一方面，局部晚期甲狀腺癌的手術(shù)技術(shù)難度高，涉及氣管切除重建、喉切除、胸骨劈開(kāi)、食管切除重建、大血管分離或切除重建、皮瓣轉(zhuǎn)移或移植等[1]，需有經(jīng)驗(yàn)的中心才能開(kāi)展。另一方面，局部晚期手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生較多，出現(xiàn)出血、感染、皮瓣壞死、食管瘺、甲狀旁腺功能減退的概率遠(yuǎn)高于早期甲狀腺癌手術(shù)。并發(fā)癥發(fā)生的管理不當(dāng)可影響病人的生存質(zhì)量、延誤后續(xù)治療的銜接，甚至直接影響生存時(shí)間。

近年來(lái)，隨著靶向藥物在甲狀腺癌領(lǐng)域應(yīng)用的增多，部分研究者將靶向藥物用于局部晚期甲狀腺癌的新輔助治療。本文通過(guò)研究回顧及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，對(duì)甲狀腺癌的新輔助治療進(jìn)展進(jìn)行梳理，為局部晚期甲狀腺癌的治療提供新思路。

新輔助治療的意義

新輔助治療這一概念于1970年由Haagensen和Stout提出，通過(guò)全身化療使腫瘤退縮，使局部晚期、無(wú)法手術(shù)的乳腺癌病人可接受根治性手術(shù)[7]。至今，新輔助治療的作用主要有以下幾個(gè)方面：①腫瘤降期，使不可手術(shù)的腫瘤變?yōu)榭墒中g(shù)，提高手術(shù)切除率；②腫瘤退縮后，提高腫瘤累及器官功能的保留；③全身治療先于局部治療進(jìn)行，有利于殺滅腫瘤微轉(zhuǎn)移灶，以免手術(shù)延誤全身治療的時(shí)機(jī)；④可觀(guān)察腫瘤對(duì)藥物的敏感性，指導(dǎo)后續(xù)治療方案。

在甲狀腺癌領(lǐng)域中，新輔助靶向治療研究較為有限，目前主要為病例報(bào)道。其可能的應(yīng)用場(chǎng)景有：①對(duì)無(wú)法手術(shù)的甲狀腺癌病人，新輔助治療使其獲得手術(shù)機(jī)會(huì)；②預(yù)估手術(shù)可能有殘留的病人，新輔助治療后腫瘤退縮，達(dá)到腫瘤的完整切除；③腫瘤退縮后可保留重要器官功能，改善生活質(zhì)量；④分化型甲狀腺癌經(jīng)新輔助治療后，局部手術(shù)可使病人獲得后續(xù)放射性核素治療的機(jī)會(huì)。

新輔助靶向治療的回顧

一、分化型甲狀腺癌新輔助靶向治療

多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑 （multitarget tyrosine kinase inhibitor，mTKI）是治療晚期碘抵抗分化型甲狀腺癌的主要藥物，其中侖伐替尼及索拉非尼已在國(guó)內(nèi)獲批上市。國(guó)外對(duì)該兩種藥物用于局部晚期分化型甲狀腺癌的新輔助治療也有病例報(bào)道。

2017年，Tsuboi等[8]率先報(bào)道了侖伐替尼新輔助治療局部晚期甲狀腺乳頭狀癌的病例。該病人治療前評(píng)估腫瘤侵犯頸段食管和氣管。在新輔助治療18周后，原發(fā)灶退縮84.3%，頸部淋巴結(jié)退縮56.0%。停藥后17 d，病人行甲狀腺全切除、頸淋巴結(jié)清掃、食管肌層切除和氣管袖狀切除。同樣，Iwasaki等[9]和Stewart等[10]也報(bào)道侖伐替尼新輔助治療甲狀腺乳頭狀癌的病例，均在用藥后完整切除腫瘤。

2018年，Danilovic等[11]報(bào)道索拉非尼新輔助治療晚期甲狀腺乳頭狀癌的病例。該病人為20歲男性，因急性呼吸困難就診。之后病人經(jīng)過(guò)13個(gè)月的索拉非尼新輔助治療，頸部原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶及肺轉(zhuǎn)移灶均退縮明顯。在索拉非尼停藥2周后行甲狀腺全切除及雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，術(shù)后放射性核素治療。Nava等[12]報(bào)道索拉非尼新輔助治療的病例。治療6個(gè)月后，腫瘤退縮70%，手術(shù)完整切除后進(jìn)行放射性核素治療。

二、甲狀腺髓樣癌新輔助靶向治療

針對(duì)甲狀腺髓樣癌的靶向治療藥物包含mTKI和RET特異性抑制劑兩類(lèi)。前者應(yīng)用時(shí)無(wú)需考慮腫瘤RET基因突變狀態(tài)，后者對(duì)RET基因突變型的病人有效，其客觀(guān)緩解率顯著優(yōu)于mTKI類(lèi)藥物。

應(yīng)用mTKI新輔助治療的病例報(bào)道較多。2010年，Cleary等[13]報(bào)道1例舒尼替尼新輔助治療局部晚期、RET野生型髓樣癌的病例。在病人放、化療無(wú)效的情況下，開(kāi)始舒尼替尼的靶向治療，共19個(gè)月。停藥6周后，手術(shù)切除腫瘤。Golingan等[14]報(bào)道侖伐替尼新輔助治療髓樣癌的病例。病人為局部晚期的甲狀腺癌伴局部侵犯，腫瘤富血供，無(wú)RET基因突變。經(jīng)過(guò)4個(gè)月的新輔助治療后，腫瘤體積縮小近70%，手術(shù)完整切除腫瘤。術(shù)后4個(gè)月隨訪(fǎng)，降鈣素下降99%，6個(gè)月隨訪(fǎng)無(wú)影像學(xué)殘留病灶。

對(duì)于RET基因突變的局部晚期髓樣癌，Jozaghi等[15]首先報(bào)道了首例用RET特異性抑制劑塞爾帕替尼（LOXO-292）的新輔助治療。新輔助治療6周期后，腫瘤退縮約50%，手術(shù)完整切除腫瘤。術(shù)后繼續(xù)藥物治療21個(gè)月。隨訪(fǎng)時(shí)無(wú)局部復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定，降鈣素/癌胚抗原持續(xù)下降。

三、未分化癌新輔助靶向治療

未分化癌是甲狀腺癌中罕見(jiàn)但致死率高的病理類(lèi)型，腫瘤局部進(jìn)展快，自然病程僅4～5個(gè)月。對(duì)于BRAF基因突變型的未分化癌，可考慮應(yīng)用BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑的新輔助方案。但對(duì)于BRAF野生型的未分化癌，目前尚無(wú)新輔助靶向治療病例的報(bào)道。

2018年，Cabanillas等[16]將達(dá)拉非尼和曲美替尼雙靶向藥物聯(lián)合的方案用于新輔助治療1例無(wú)法手術(shù)、BRAF基因突變的未分化癌病人。該病人在接受紫杉類(lèi)及鉑類(lèi)化療后，疾病持續(xù)進(jìn)展。遂進(jìn)行達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療。4周后原發(fā)灶部分緩解，但鎖骨上轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)增大，故在原方案基礎(chǔ)上加用以程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）為靶點(diǎn)的帕博利珠單抗治療。3個(gè)療程后行完整切除腫瘤手術(shù)，并行輔助放、化療及達(dá)拉非尼、曲美替尼和帕博利珠單抗的聯(lián)合治療，16個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)無(wú)復(fù)發(fā)。

2019年，報(bào)道6例BRAF基因突變的未分化癌，經(jīng)達(dá)拉非尼和曲美替尼雙靶向藥物聯(lián)合治療后，均達(dá)到手術(shù)完整切除，術(shù)后輔助放、化療。6個(gè)月和1年的總生存率分別為100%和83%，局部控制率為100%，2例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[17]。

新輔助治療的經(jīng)驗(yàn)

本院頭頸外科對(duì)于局部晚期甲狀腺癌已開(kāi)展多項(xiàng)新輔助臨床研究。其中安羅替尼新輔助治療局部晚期甲狀腺癌的Ⅱ期臨床研究已入組結(jié)束，公布了主要研究結(jié)果[18]。安羅替尼為一種mTKI藥物，治療晚期髓樣癌的客觀(guān)緩解率（objective response rate,ORR）為48.4%，治療晚期碘抵抗分化型甲狀腺癌的ORR為59.2%，且無(wú)進(jìn)展生存率均較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)[19-20]。

該研究共入組13例局部晚期分化型甲狀腺癌，采用安羅替尼12 mg口服的3周方案，服2周停1周。研究病人的平均用藥周期為3.5個(gè)周期，安羅替尼治療晚期甲狀腺癌的ORR為76.9%（95%CI：46.2%～95.0%）。新輔助治療后，共有 9例病人手術(shù)，意向治療人群中的R0或R1切除率為61.5%，符合方案人群中的R0或R1切除率為72.7%。安羅替尼治療的中位緩解時(shí)間為61.5 d，18周的疾病控制率為92.3%。安羅替尼新輔助治療并未增加外科手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率。研究中沒(méi)有病人行輸血及氣管切開(kāi)術(shù)。藥物相關(guān)的不良反應(yīng)多為1～2度，均在新輔助治療結(jié)束后停止。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括高血壓（76.9%）、高三酰甘油血癥（69.2%）、蛋白尿（53.8%）、促甲狀腺素升高 （53.8%）、膽固醇升高（53.8%）及手足綜合征（38.5%）。

本院頭頸外科尚有在研的多項(xiàng)mTKI聯(lián)合PD1新輔助治療局部晚期甲狀腺癌的臨床研究。方案包含阿帕替尼聯(lián)合PD-1（NCT04612894）、索凡替尼聯(lián)合PD-1（NCT04524884）及法米替尼聯(lián)合PD-1（NCT04521348）。這些方案在新輔助治療中均有一定療效，其中法米替尼聯(lián)合PD-1的方案使部分未分化癌病人獲得R0切除。

根據(jù)本院頭頸外科對(duì)新輔助靶向治療的經(jīng)驗(yàn)以及既往的研究報(bào)道，將靶向藥物的選擇總結(jié)于表1。值得注意的是，對(duì)于較為少見(jiàn)的突變類(lèi)型，如RET基因融合突變、NTRK基因融合突變的分化型甲狀腺癌，雖尚無(wú)新輔助治療的報(bào)道，但基于晚期腫瘤的療效，也可首選特異性抑制劑進(jìn)行新輔助靶向治療。

表1 新輔助靶向治療局部晚期甲狀腺癌的藥物選擇

新輔助治療的爭(zhēng)議

迄今為止，新輔助靶向治療仍不是局部晚期甲狀腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。其應(yīng)用僅局限于臨床試驗(yàn)的范疇和病例報(bào)道。新輔助靶向治療的爭(zhēng)議主要集中于以下幾點(diǎn)。

一、新輔助靶向治療的適用人群

首先，目前可切除性的評(píng)估尚無(wú)客觀(guān)標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)建立基于影像學(xué)檢查的評(píng)估體系，便于病人評(píng)估及管理。其次，雖已有RET、BRAF等基因突變狀況與藥物選擇相關(guān)證據(jù)，但仍缺乏預(yù)測(cè)新輔助療效的分子標(biāo)志物，無(wú)法明確哪些病人可能從新輔助模式中獲益。第三，并非所有的局部晚期甲狀腺癌都適合新輔助治療。例如,對(duì)于僅侵犯喉返神經(jīng)的甲狀腺癌，雖符合局部晚期的定義，但大多可完整切除。部分病人即使接受新輔助治療，后續(xù)術(shù)中也難以避免切除喉返神經(jīng)。如將可R0切除的局部晚期甲狀腺癌都納入新輔助治療指征，則會(huì)導(dǎo)致靶向藥物的濫用。因此，一般適合新輔助治療的局部晚期甲狀腺癌包括3種情況：①病灶廣泛，無(wú)法手術(shù)；②預(yù)計(jì)手術(shù)僅能R2切除；③預(yù)計(jì)手術(shù)可能造成重大器官或功能損害。然而對(duì)于可切除性的評(píng)估，目前尚無(wú)客觀(guān)的評(píng)價(jià)體系。其判斷與外科醫(yī)師的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)，也與重建修復(fù)的方式有關(guān)。在缺乏客觀(guān)評(píng)價(jià)體系的前提下，建議在新輔助治療前，對(duì)局部晚期甲狀腺癌病人的病情進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)估和討論，需有局部晚期手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師參與，必要時(shí)進(jìn)行多學(xué)科討論。

二、新輔助治療的療程

目前對(duì)于新輔助治療的療程尚無(wú)共識(shí)。報(bào)道多為4～6個(gè)月，最長(zhǎng)者可達(dá)13個(gè)月，具有高度個(gè)體化的特征。過(guò)短時(shí)間的新輔助治療可能未實(shí)現(xiàn)最佳退縮效果，影響手術(shù)切除效率。過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的新輔助治療又會(huì)導(dǎo)致藥物相關(guān)不良反應(yīng)的累積，也可發(fā)生維持治療過(guò)程中腫瘤耐藥。根據(jù)我院頭頸外科經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)每2周期對(duì)于局部晚期甲狀腺癌的可切除性進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)評(píng)估為可R0或R1切除時(shí)，則立即手術(shù)。尤其對(duì)腫瘤的實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估與腫瘤的可切除性評(píng)估并不總是平行的。如有些部分緩解的病例由于解剖部位的限制，難以達(dá)到腫瘤的R0或R1切除；而有些疾病未緩解的病人，由于腫瘤與周?chē)＝M織之間間隙的產(chǎn)生，可完整切除。

三、停藥時(shí)間

術(shù)前停止靶向藥物的時(shí)間尚無(wú)明確依據(jù)，需綜合考慮該藥物既往臨床應(yīng)用中報(bào)道的可能與手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，如凝血異常、出血、肝功能損害等。如考慮可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，需根據(jù)既往報(bào)道、病人隨訪(fǎng)相關(guān)指標(biāo)，確定停藥時(shí)間并行相關(guān)對(duì)癥處理。同時(shí),注意術(shù)前停藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)有腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)目前報(bào)道及我科經(jīng)驗(yàn)，安羅替尼、艾坦等mTKI類(lèi)藥物的作用靶點(diǎn)雖為血管生成相關(guān)通路，但尚未發(fā)現(xiàn)增加術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)。停藥后腫瘤可能出現(xiàn)進(jìn)展。目前我科分化型甲狀腺癌治療中尚未出現(xiàn)此類(lèi)情況。但在我科未分化癌病人臨床試驗(yàn)中，有部分病人因肝功能損害停藥后迅速進(jìn)展。因此，對(duì)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生處理方式及整個(gè)治療流程設(shè)計(jì)需充分考慮并及時(shí)調(diào)整，保障各治療環(huán)節(jié)緊密銜接。

四、術(shù)后相關(guān)藥物維持治療問(wèn)題

對(duì)于分化型甲狀腺癌，經(jīng)過(guò)新輔助治療，如做到頸部、縱隔等局部R0切除，病人術(shù)后多數(shù)均會(huì)進(jìn)入核素治療評(píng)估治療流程。碘抵抗病人如需全身治療，術(shù)前新輔助治療有效藥物會(huì)作為優(yōu)先選擇。髓樣癌病人，如經(jīng)過(guò)新輔助治療做到生化痊愈，一般均需按指南密切隨訪(fǎng)。生化未愈者尚無(wú)證據(jù)明確從靶向藥物維持應(yīng)用獲益。未分化癌總體預(yù)后差。目前報(bào)道及我院臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，R0切除后放療及后期隨訪(fǎng)中均需維持用藥。

總之，從目前研究報(bào)道，新輔助靶向治療應(yīng)用于局部晚期甲狀腺癌的適應(yīng)證、治療流程、術(shù)后治療、生存獲益等問(wèn)題仍缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，仍需更多方案、更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)給出答案。