陳潔，馮勇，狄文憶，尹麗，郭昌，何俠

宮頸癌是全球女性第四大常見惡性腫瘤，也是發(fā)展中國家與癌癥相關死亡的最常見原因之一[1]。早期宮頸癌的標準治療是手術和(或)放療[2-4]，局部晚期宮頸癌，放療、腔內(nèi)后裝治療及化療的綜合治療是一線治療方案[5-8]。然而有10%～74%的宮頸癌在治療后復發(fā)[9]。復發(fā)性宮頸癌預后較差，5年總生存(overall survival,OS)率僅為14.8%～25.1%[10-11]，是導致宮頸癌死亡的重要原因。宮頸癌復發(fā)后的治療需要根據(jù)初次治療方式、復發(fā)部位及狀態(tài)進行個體化的選擇。NCCN指南[12]推薦放療后中心型復發(fā)可行盆腔廓清術。但是，盆腔廓清術難度大且術后并發(fā)癥高[9,13]；對于盆壁受侵的，盆腔廓清術很難達到完全切除，需要行擴大盆腔內(nèi)壁切除術，其手術范圍較盆腔廓清術更廣，對治療的耐受性要求更高[14]。當宮頸癌在照射區(qū)域內(nèi)復發(fā)時，再次放療會造成嚴重的不良反應，并且由于先前照射過的組織血供較差，化療療效也相應降低[15-16]。放射性125I粒子植入可用于治療復發(fā)性病變和無法手術切除的病變，這為復發(fā)性宮頸癌提供了一個新的治療方向。本研選取自2018年1月至2020年12月在江蘇省腫瘤醫(yī)院收治的31例復發(fā)性宮頸癌，在CT引導下行放射性125I粒子植入，回顧分析病史、劑量-體積直方圖參數(shù)、手術并發(fā)癥、局部控制(local control,LC)、OS和影響因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 入組條件 本研究通過本院醫(yī)學倫理委員會相關審定。研究病例納入標準：①經(jīng)病理或影像學證實為復發(fā)性宮頸癌；②KPS評分≥70分；③拒絕手術或外照射放療，有手術或外照射放療絕對禁忌證。排除標準：①預計生存期不超過3個月；②有嚴重出血傾向、凝血功能嚴重紊亂和?？鼓委熂翱寡“逯委煏r間不足1周；③有嚴重肝、腎、心臟或肺部疾病或腦功能缺陷及嚴重糖尿病。每例術前均行血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能和心電圖等常規(guī)檢查，簽署知情同意書。

1.2 材料與方法 采用德國西門子公司SOMATOM Definition 16 排大孔徑螺旋CT機定位。粒子植入治療計劃系統(tǒng)(particle implantation treatment planning system，TPS)，粒子植入設備為Mick粒子槍和18 G粒子植入針(北京航空航天大學北京天航科霖科技發(fā)展有限公司生產(chǎn))。6711型125I籽源(中國同輻股份有限公司)，密封在圓柱形鈦棒內(nèi)，長度4.5 mm，直徑0.8 mm，半衰期59.43 d，平均光子能量為21.1～31.5 keV，籽源活度選取0.5～0.8 mCi。

植入前行定位CT檢查，層厚及層距均為2 mm，常規(guī)CT平掃加增強掃描，觀察病變與鄰近組織的結構和關系。將CT圖像數(shù)據(jù)傳輸?shù)絋PS計劃系統(tǒng)制定術前計劃，勾畫出治療靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)及危及器官，并設定靶區(qū)處方劑量及125I粒子活度。根據(jù)TPS系統(tǒng)確定粒子的數(shù)量和分布并獲得劑量分布曲線和劑量-體積直方圖。

進行粒子植入術時，根據(jù)術前計劃選擇合適的體位及皮膚穿刺進針點，消毒鋪單后注射鹽酸利多卡因局部麻醉，在CT引導下逐根、分步穿刺進針。穿刺過程中注意避讓大血管、氣管、腸管、輸尿管等鄰近組織及器官。待所有粒子植入針按照術前計劃到位后行CT掃描，將圖像傳輸?shù)絋PS系統(tǒng)行術中驗證。待術中計劃驗證符合處方劑量后行粒子植入，按照計劃用Mick植入槍將粒子以0.5～1 cm的間隔植入到病灶靶區(qū)，再行CT掃描獲取圖像后傳輸?shù)絋PS系統(tǒng)行術后計劃驗證，觀察粒子在病灶中的分布情況，同時觀察有無出血、氣胸等并發(fā)癥的發(fā)生。若靶區(qū)欠量出現(xiàn)冷區(qū)則需繼續(xù)補充植入粒子達處方劑量。術中實時心電監(jiān)護觀察生命體征。

1.3 劑量參數(shù)采集 收集復發(fā)性宮頸癌所有病灶術前及術后TPS劑量參數(shù)，驗證治療計劃，包括術前及術后90%GTV(D90)和100%GTV(D100)，接收100%GTV(V100)和150%GTV(V150)處方劑量，同質性指數(shù)(homogeneity index,HI)、目標區(qū)域外部指數(shù)(target area external index ，EI)和保形指數(shù)(conformal index，CI)。HI用于評估劑量分布的均勻性，HI越接近100%，GTV的劑量分布越均勻。EI描述了在GTV外超出規(guī)定劑量的體積，EI值越大，在GTV之外接受的處方劑量越大。CI評估劑量分布的合格性，最佳保形指數(shù)為1，表示GTV剛好被處方劑量覆蓋，而GTV之外的劑量低于處方劑量。

1.4 臨床療效和不良反應評估 根據(jù)實體瘤反應評估標準(RECIST1.1版)，于粒子植入術后1、3、6、12、18、24個月后評估局部腫瘤反應，分完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease ，SD)和進展(progressive disease ，PD)。LC是指接受125I粒子植入至靶病灶進展或死亡的時間。局部控制率(local control rate，LCR)：是指靶病灶縮小或穩(wěn)定的患者的比例，包含CR、PR和SD的病例。OS是指接受125I粒子植入開始到任何原因引起死亡的時間，包括非腫瘤因素引起的死亡。3個月時達CR或PR定義為短期療效良好，SD或PD定義為短期療效不良。根據(jù)放射治療腫瘤學小組(RTOG)和歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)的標準評估粒子植入治療不良反應。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示。接受者操作特征(ROC)分析用于確定最佳臨界值，將分為高危組和低危組。同一接受2個及以上不同部位125I粒子植入時分析LC需分別考慮每個部位。Kaplan-Meier生存分析用于估計局部控制(LC)和總體生存(OS)。兩組間比較采用Log rank檢驗，使用Cox比例風險回歸分析確定獨立影響LC和OS的因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 共入組31例43個病灶?；颊咧形荒挲g為53歲(26～70歲)，KPS評分≥70。初診FIGO分期Ⅰ期3例，Ⅱ期13例，Ⅲ期14例，Ⅳ期1例。病理類型鱗癌25例，腺癌6例。既往接受手術19例，未手術12例；接受化療26例，未化療5例；接受盆腔放療29例，其中15例為根治性放療，2例為術前輔助放療，9例為術后輔助放療，3例為復發(fā)后姑息性放療。從初始治療到復發(fā)中位間隔時間既無進展生存期(progression free survival，PFS)13個月(2～66個月)。放射性125I粒子植入共成功治療43個病灶，其中局部復發(fā)病灶5個，盆腔轉移21個，骨盆外轉移17個，骨盆外主要轉移部位有腹股溝淋巴結轉移5個，肺轉移3個，肝轉移1個，腹腔轉移5個，腰椎轉移2個，腹壁轉移1個。中位病灶體積17.2(0.5～138.1)mm3，放射性125I粒子中位活度0.7(0.5～0.8)mCi，植入放射性125I粒子中位數(shù)24(3～87)，D90中位數(shù)125.455(80.133～164.781)Gy。截至2021年3月17日，31例中10例死亡，21例存活，中位隨訪時間為10(3～37)個月。

2.2 局部控制 43個病灶中30.2%(13/43)達到CR，46.5%(20/43)病灶達到PR，16.3%(7/43)病灶為SD，7.0%(3/43)病灶為PD。中位LC為9個月(1～27個月)，1年和2年LCR分別為73.3%(95%CI：65.9%～80.7%)和43.2%(95%CI：31.4%～55.0%)。典型病例粒子植入術前、術中、術后CT圖像對比(圖1)。

1A：術前CT示右側盆腔病灶；1B：植入術后粒子分布及D90等劑量線；1C：粒子術后驗證劑量-體積直方圖；1D～1F：粒子植入后1個月(1D)、6個月(1E)、12個月(1F)后病灶較前明顯縮小，僅見粒子影

對KPS評分、病理類型、初治后FPS、復發(fā)部位、腫瘤體積、D90、D100、V100、V150、HI、EI、CI和短期療效進行Log rank單因素分析，結果顯示腫瘤體積(P=0.019)、同質性指數(shù)HI(P=0.036)、保形指數(shù)CI(P=0.034)及良好的短期療效(P<0.001)與LC有關，表1。對上述因素進行Cox多因素回歸分析，保形指數(shù)CI、短期療效是影響LC的獨立因素，表2。

表1 局部控制的Log rank單因素分析結果

表2 局部控制的Cox多因素回歸分析結果

2.3 死亡和生存原因 隨訪期間10例死亡，1例(10%)死于病變局部進展，7例(70%)因遠處轉移；2例(20%)死于非腫瘤原因，其中1例腦出血，1例感染性休克。中位OS為10個月(2～36個月)，1年和2年OS率分別為81.8%(95%CI:74.4%～89.2%)和51.3%(95%CI:37.8%～64.8%)。對KPS評分、病理類型、初治后FPS、復發(fā)部位、腫瘤體積、D90、EI和短期療效進行Log rank單因素分析，結果顯示KPS評分≥90(P=0.027)、腫瘤體積<23 cm3(P=0.018)、目標區(qū)域外部指數(shù)EI<0.814 5(P=0.022)和短期療效佳(P<0.001)的有更好的OS，見表3。Cox多因素回歸分析提示，目標區(qū)域外部指數(shù)EI是影響OS的獨立因素，見表4。

表3 總生存的Log rank單因素分析結果

表4 總生存的Cox多因素回歸分析結果

3 討論

宮頸癌是全球女性腫瘤發(fā)生及死亡的主要原因之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構的統(tǒng)計，2020年全球宮頸癌新發(fā)病例數(shù)約60萬，而死亡病例高達34萬，發(fā)病率及病死率居女性癌癥的第4位[1]，嚴重威脅著女性的健康及生命。隨著手術、放療、化療、分子靶向治療的不斷發(fā)展，早期宮頸癌的治愈率明顯提高，但晚期宮頸癌以及治療后復發(fā)的，再次治療效果欠佳，預后不理想[17-18]。提高復發(fā)性宮頸癌治療效果，延長生存期，提高生活質量，是臨床熱點問題。放射性125I 粒子是一種由人工合成、半衰期為 60 d 的微型放射源[19]，在腫瘤組織間主要通過持續(xù)釋放低劑量 γ 射線，破壞腫瘤細胞 DNA 的合成，并通過產(chǎn)生氧自由基誘導腫瘤細胞氧化應激損傷及腫瘤細胞凋亡而發(fā)揮作用[20]。放射性125I粒子植入屬于近距離植入放射治療范疇，具有如下優(yōu)點：首先劑量分布可依據(jù)腫瘤的形態(tài)和大小進行調整，使放射范圍盡可能局限在病灶內(nèi)，減少對周圍正常組織的放射性損傷；其次放射性125I粒子具有較長半衰期，能使腫瘤組織接受更長時間的照射，從而提高療效；再者放射性125I粒子治療范圍有限，易于防護[21-22]。近年來，放射性125I粒子植入逐漸應用于復發(fā)宮頸癌的治療，但關于其臨床療效和不良反應的報道較少。Tong等[23]報道了一項研究，該研究招募了33例接受放射性125I粒子植入有盆腔放療史的復發(fā)性宮頸癌，中位隨訪16個月，1、3、6、12 和 18 個月的局部控制率分別為 84.5%，74.2%，60.0%，55.5%和 33.3%，粒子植入后臨床癥狀明顯改善。中位局部腫瘤PFS和 OS 時間分別為 7 個月和 12 個月。Qu等[24]的一項回顧性分析報道了36例接受放射性125I粒子植入治療的盆腔復發(fā)性宮頸癌的療效，結果顯示中位隨訪11.5個月，1年和2年LPFS率分別為34.9%和20%；多因素分析顯示復發(fā)部位(中心或骨盆壁)、病變體積、D90是影響LPFS的獨立因素；1年、2年OS率分別為52.0%、19.6%；多因素分析表明，病理類型和復發(fā)部位是影響OS的獨立因素；劑量因素方面，當D90≥105 Gy或D100≥55 Gy或V100≥91%時，LPFS延長。在本研究中，LC及OS率在1年時分別為73.3%和81.8%，在2年時分別為43.2%和51.5%，高于既往的研究報道；不良保形性(P=0.019)及短期療效差(P<0.001)的LC明顯降低，與既往報道一致，這提示粒子植入過程中不僅要關注是否能達到處方劑量，還需保證劑量分布的合理性，避免冷區(qū)及熱區(qū)的形成。GTV之外接受的處方劑量越大，OS越低(P=0.038)，分析原因可能是由于靶區(qū)外放療劑量的增加導致周圍鄰近組織的損傷所致。研究表明，D90、D100和V100可能是臨床療效的劑量學預測指標[25-26]，但本研究中未發(fā)現(xiàn)其與LC、OS間的統(tǒng)計學關系，分析原因可能是由于本研究樣本量較少且約50%為近一年病例，隨訪時間相對較短所致。

在Liu等[27]的研究中，103例盆腔復發(fā)性宮頸癌接受了放射性125I粒子植入術，術后10例(9.71%)出現(xiàn)不良反應，如疼痛加重、粒子遷移、急性直腸炎、直腸陰道瘺，其中2例(1.94%)陰道直腸瘺行挽救性手術，未發(fā)現(xiàn)5級晚期毒性。本研究中，未發(fā)現(xiàn)嚴重的放射性腸炎、放射性肺炎等并發(fā)癥。

綜上所述，CT引導下放射性125I粒子植入治療復發(fā)性宮頸癌是一種安全、有效、微創(chuàng)的手段。但是本研究尚有不足，有待于擴大樣本量進行多中心長期隨訪研究，進一步分析放射性125I粒子植入治療復發(fā)性宮頸癌的安全性和有效性。