王圓，杜淑旭，孫艷玲，武萬水，孫黎明

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院兒科，北京 100038

腦腫瘤是兒童和青少年最常見的惡性實(shí)體腫瘤，發(fā)病率較高，是患兒死亡的重要原因［1-3］。常見的腦腫瘤是髓母細(xì)胞瘤（MB）、星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤、不典型畸胎/橫紋肌瘤等［1］，隨著手術(shù)、化療、放療等綜合措施的不斷完善，患兒中遠(yuǎn)期生存率大大提高。化療是繼手術(shù)和放療之后重要的治療手段，可進(jìn)一步提高患兒生存率，但化療可導(dǎo)致嚴(yán)重的骨髓抑制，以血小板和白細(xì)胞下降最為常見。當(dāng)血小板計數(shù)低于一定數(shù)值可發(fā)展為血小板減少癥，會出現(xiàn)各類出血不良事件，導(dǎo)致化療減量，影響化療效果和患者生活質(zhì)量［4-8］。rh-TPO為全長糖基化修飾的糖蛋白分子，是一種與內(nèi)源性TPO作用相似的特異性、高效的血小板刺激因子，作用于巨核細(xì)胞分化增殖過程，升高血小板［9-16］。rh-TPO作為治療血小板減少癥的藥物，常應(yīng)用于血小板減少出現(xiàn)后，但對其預(yù)防使用的報道很少。本研究對腦腫瘤化療患兒化療前皮下注射rh-TPO，觀察其對血小板減少癥的預(yù)防效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年10月—2021年5月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院收治的腦腫瘤患兒65例，男27例，女38例；年齡2～16歲，平均年齡7.6歲。MB 40例，星形細(xì)胞瘤7例，AT/RT 18例。所有患兒均經(jīng)影像學(xué)及臨床病理學(xué)確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肺功能異常者；②有血液系統(tǒng)疾病者；③合并骨髓轉(zhuǎn)移者。所有患兒預(yù)期生存期均超過3個月。所有患兒隨機(jī)分為預(yù)防組（36例）和對照組（29例）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)實(shí)施，患兒法定授權(quán)代理人同意接受I-HIT-MED方案治療并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 根據(jù)腫瘤類型選擇相應(yīng)的化療方案［17］。預(yù)防組：在化療前1天（第0天）、化療第1天（第1天）及第2天（第2天）皮下注射rh-TPO，劑量為300 U/kg。每周檢測血常規(guī)2次，當(dāng)血小板減少時（<100×109/L），將血常規(guī)檢測調(diào)整為隔天1次，并皮下注射rhIL-11 150μg/kg，1次/天，隔日復(fù)查血常規(guī)，患者血小板≥80×109/L時停止注射；若患兒血小板計數(shù)小于20×109/L或出現(xiàn)其他臨床出血情況時，輸注血小板。對照組：根據(jù)腫瘤類型選擇相應(yīng)的化療方案。每周檢測血常規(guī)2次，當(dāng)血小板減少時（<100×109/L），將血常規(guī)檢測調(diào)整為隔天1次，并皮下注射rhIL-11 150μg/kg，1次/天，隔日復(fù)查血常規(guī)，患者血小板≥80×109/L時停止注射；當(dāng)患兒血小板計數(shù)小于20×109/L或出現(xiàn)其他臨床出血情況時，輸注血小板。所有患兒在化療后的第7天、第10天及第14天均檢測血常規(guī)。

1.3 觀察方法 血小板計數(shù)：由醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行末梢血常規(guī)檢測，觀察兩組入院時、入院第7天、入院第10天、入院第14天血小板計數(shù)變化情況。療效評價標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解（CR）：血小板恢復(fù)正常（≥100×109/L），無出血癥狀；②部分緩解（PR）：血小板升至75×109/L或較原水平上升30×109/L以上，無或基本無出血癥狀；③微效（MR）：血小板有所上升，但未達(dá)“PR”，出血癥狀減輕；④無效（NC）：血小板計數(shù)無上升。不良反應(yīng)：觀察兩組體溫、心率、胃腸道反應(yīng)、肌肉酸痛等不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組不同時點(diǎn)血小板計數(shù)比較見表1。預(yù)防組CR 5例、PR 10例、MR 19例、NC 2例，總緩解率為94.4%；對照組分別為0、5、10、14例和51.7%；兩組總緩解率比較，P<0.05。預(yù)防組和對照組輸注血小板者分別為2例（5.6%）、14例（48.3%），兩組比較，P<0.05。預(yù)防組出現(xiàn)發(fā)熱2例、頭暈1例、乏力1例、肌肉酸痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.7%；對照組出現(xiàn)發(fā)熱2例、頭暈1例、皮疹1例、心動過速2例、乏力1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為24.1%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，P<0.05。

表1 兩組不同時點(diǎn)血小板計數(shù)比較（±s）

表1 兩組不同時點(diǎn)血小板計數(shù)比較（±s）

注：與同組入院時比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05。

組別預(yù)防組對照組n 36 29血小板計數(shù)入院時246.67±67.38 210.17±81.70入院第7天139.11±69.53*△108.76±39.61*入院第10天92.11±31.79*△53.17±28.76*入院第14天78.97±38.53*△28.68±25.07*

3 討論

腦腫瘤是兒童和青少年腫瘤相關(guān)死亡最常見的惡性實(shí)體瘤［1］，化療是治療兒童腦腫瘤最常用的措施之一。但是大劑量化療藥物抑制骨髓巨核細(xì)胞，極易導(dǎo)致血小板減少。外周血中血小板計數(shù)降低時，可導(dǎo)致各種類型的出血，輕者為稀疏、散在分布的皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，重者為消化道、呼吸道、肌肉骨骼或軟組織出血，更為嚴(yán)重的則會出現(xiàn)有血流動力學(xué)紊亂（低血壓，收縮壓或舒張壓降低>30 mmHg）的出血，甚至出現(xiàn)致命性出血［18］。血小板減少是兒童腦腫瘤化療后常見的并發(fā)癥，血小板減少不僅會影響化療的順利進(jìn)行，甚至可以危及患兒的生命，因此積極采取干預(yù)措施極為必要。但是對于化療所致血小板減少癥，特別是對于兒童腦腫瘤化療所致血小板減少癥的干預(yù)，目前國際上沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。多采取調(diào)整劑量或延遲方案的方法，癥狀嚴(yán)重的患者，給予血小板生成素受體激動劑，更嚴(yán)重的直接進(jìn)行血小板輸注［19］。rhIL-11作為常用的血小板生成素受體激動劑，可增加體內(nèi)血小板的生成，從而提高血液血小板計數(shù)［11-12］，但是不良反應(yīng)發(fā)生率較高，如乏力、心動過速、房顫、惡心嘔吐等，且起效所需時間較長［13］。血小板輸注可使血小板快速提升，但也有引發(fā)輸血反應(yīng)的可能，同時也會增加傳染病的傳播風(fēng)險，反復(fù)輸注血小板亦會產(chǎn)生血小板抗體，從而使得輸注失效［20］。

通常情況下，對于化療所致血小板減少癥，臨床多采用血小板生成素（TPO），TPO是一種血小板刺激因子，作用于原始造血干細(xì)胞，可與干細(xì)胞因子、促紅細(xì)胞生成素和粒細(xì)胞集落刺激因子等協(xié)同作用，擴(kuò)增干細(xì)胞數(shù)量，加速干細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期［21-22］，是巨核細(xì)胞增殖、分化、成熟以及血小板產(chǎn)生的最重要調(diào)控因子［23］。rhTPO在國內(nèi)外的臨床研究中均顯示出良好的耐受性。有研究［24］表明，使用rhTPO并未增加受試者治療相關(guān)不良反應(yīng)。但是目前TPO多于化療后使用，而血小板減少通常發(fā)生在化療后7～10 d［25］，而血小板生成劑誘導(dǎo)造血祖細(xì)胞分化為血小板所需的時間為10～14 d［26］。故預(yù)防應(yīng)用血小板生成素可能會讓患者獲得更好的治療效果。有研究表明，對于成人患者預(yù)防使用rh-TPO可減少大劑量阿糖胞苷化療所致的血小板減少［16］。但對兒童腫瘤患者，尤其是兒童腦腫瘤，尚未有預(yù)防性應(yīng)用rh-TPO的相關(guān)報道。本研究顯示，與同組入院時比較，兩組入院第7天、入院第10天、入院第14天血小板計數(shù)均降低；與對照組比較，預(yù)防組入院第7天、入院第10天、入院第14天血小板計數(shù)均升高；提示預(yù)防性使用rh-TPO，雖然不能避免血小板減少的發(fā)生，但是可以顯著改善血小板減少的程度。本研究還顯示，與對照組比較，預(yù)防組總緩解率高，此結(jié)果與VADHAN-RAJ等［24］研究結(jié)果一致。文獻(xiàn)［27］報道，血小板生成劑使用時常出現(xiàn)的嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如血栓性疾病及中和抗體的形成。本文結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低。

總之，預(yù)防性應(yīng)用rhTPO能夠更快速地促進(jìn)血小板計數(shù)恢復(fù)，可以有效改善腦腫瘤化療所致血小板減少癥，減少血小板輸注率，且患兒不良反應(yīng)發(fā)生率低，程度較輕，耐受性好，藥品使用安全可靠，能夠使腦腫瘤患兒受益，值得臨床廣泛推廣應(yīng)用。