李立群 佟 玲

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率呈逐年上升的趨勢，嚴(yán)重威脅人們生命安全。近50年來，全球報道肺癌發(fā)病率和病死率迅速增長，其中男性肺癌發(fā)病率和病死率占據(jù)惡性腫瘤首位[1]。原發(fā)性肺癌包括非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細胞肺癌，其發(fā)病率分別為80%～85%和15%[2]。NSCLC主要臨床表現(xiàn)為胸痛、咳嗽、血痰、發(fā)熱、氣短、乏力等癥狀[3]。由于該病早期癥狀不明顯，因此多數(shù)NSCLC患者確診時已發(fā)展為晚期，導(dǎo)致生存率降低。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，靶向治療逐漸成為NSCLC重要的方法。臨床主要采用吉非替尼靶向藥物治療，其通過抑制酪氨酸激酶表皮生長因子受體，增加腫瘤細胞衍生系的凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[4，5]。中醫(yī)認(rèn)為肺癌屬于“胸痛”“肺積”“咳嗽”“痰飲”等范疇[6]。經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療肺癌具有獨特的優(yōu)勢，不良反應(yīng)較少，可提高患者生活質(zhì)量，延長其生存時間。因此，本研究選取了蘇州市相城人民醫(yī)院收治的EGFR突變的晚期NSCLC患者88例，以探討益氣除痰散結(jié)法與靶向治療EGFR突變的晚期NSCLC的臨床效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取蘇州市相城人民醫(yī)院2015年6月—2019年6月收治的EGFR突變的晚期NSCLC患者88例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組(44例)和觀察組(44例)，對照組予以靶向治療，觀察組在此基礎(chǔ)上予中藥益氣除痰散結(jié)法治療。2組患者一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般臨床資料比較 (例，

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)①根據(jù)《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[7]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[8]：Ⅲ期(包括Ⅲa期、Ⅲb期)、Ⅳ期。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學(xué)》[9]中診斷標(biāo)準(zhǔn)進行分型：①氣陰兩虛證：咳嗽、痰少、咳聲低弱、痰稀而黏、氣短喘促、神疲乏力、口干少飲、面色蒼白、自汗或盜汗、舌質(zhì)紅或淡紅、苔薄、脈細弱。②陰虛痰熱證：咳嗽、痰少、痰中帶血、心煩寐差、胸悶氣促、低熱盜汗、大便干結(jié)、口干、舌質(zhì)紅、苔薄黃、脈細數(shù)。③肺郁痰瘀證：胸悶氣憨、胸痛、咳嗽不暢、痰血暗紅、大便干結(jié)、口唇紫黯、苔薄、脈澀或弦。④脾虛痰濕證：咳嗽、痰多、胸悶氣憨、胸痛、納呆便溏、神疲乏力、舌質(zhì)淡胖、苔白膩、脈濡滑或濡緩。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)細胞學(xué)或組織學(xué)檢查明確診斷為晚期NSCLC，病理類型均為腺癌，且不宜或拒絕手術(shù)患者；②入組前經(jīng)基因檢測EGFR結(jié)果為陽性者；③所有患者均為一線治療者；④ECOG評分為0～2分者；⑤年齡≥18歲者；⑥1個月內(nèi)未接受有效腫瘤治療者；⑦預(yù)計生存期≥3個月者；⑧愿意接受本方案治療、積極配合者。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①早期非小細胞肺癌者；②未經(jīng)細胞學(xué)或組織學(xué)檢查明確診斷的腫瘤患者；③既往接受過吉非替尼或厄洛替尼靶向治療患者；④腫瘤病灶大小未明確者；⑤伴有明顯間質(zhì)性肺疾病或嚴(yán)重哮喘患者；⑥存在嚴(yán)重臟器功能衰竭者、凝血功能異常者；⑦無法配合治療和隨訪者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組采用靶向藥物治療。給予吉非替尼片(廠家：AstraZeneca UK Limited，規(guī)格：0.25 g×10片)，1次/d，1次1片，空腹或與食物同服。若患者在治療期間出現(xiàn)Ⅲ級不良反應(yīng)，則予以支持對癥或抗炎抗感染等治療；出現(xiàn)IV級不良反應(yīng)，應(yīng)暫停服藥，同樣予以支持對癥等處理，若經(jīng)對癥治療后不良反應(yīng)降至Ⅰ級、Ⅱ級則繼續(xù)給藥，若無明顯降級或再次出現(xiàn)Ⅳ級不良反應(yīng)則需永久停藥。

1.4.2 觀察組在靶向治療的基礎(chǔ)上給予益氣除痰散結(jié)法。益氣除痰藥方：清半夏10 g，制天南星10 g，太子參30 g，葦莖30 g，丹參15 g，浙貝母15 g，生薏苡仁30 g，山慈菇10 g，桃仁10 g，守宮6 g。根據(jù)患者情況在此藥方加減：肝腎不足者加墨旱蓮、女貞子；氣陰兩虛者加麥冬、五爪龍；陰虛內(nèi)熱者加地骨皮、知母；氣血虧虛者加黃芪、雞血藤；咯血者加白茅根、仙鶴草；氣滯血瘀者加郁金、三七等。上述藥物采取水煎后溫服，每天1劑，分早晚服。

1.5 觀察指標(biāo)①所有患者均治療1個月后即進行第1次復(fù)查，其后每3個月復(fù)查評估1次，進行胸腹部CT、B超、MRI等影像學(xué)檢查；采用門診或電話隨診至2020年6月。②臨床癥狀積分：記錄患者治療前與治療后的臨床癥狀出現(xiàn)情況。常見癥狀(咳嗽、血痰、乏力、胸痛、氣短、發(fā)熱)根據(jù)臨床觀察分為4級。采用0～3分法，0分為無癥狀；1分為輕度癥狀；2分為中度癥狀；3分為重度癥狀。臨床癥狀積分值≥2/3表示顯著緩解；臨床癥狀積分值≥1/3，但<2/3表示部分緩解；臨床癥狀積分值<1/3為無緩解。③ 生存期：記錄患者無進展生存期(Progression-free survival，PFS)、總生存期(Overall survival，OS)；PFS：首次用藥至病情進展或任何原因引起的死亡時間；OS：首次用藥至任何原因引起的死亡時間。④生活質(zhì)量：采用癌癥患者生命質(zhì)量測定量表(EORTC QLQ-C30)[10]對患者生活質(zhì)量進行評定，該量表一共30個條目，分為功能領(lǐng)域(包括軀體、角色、認(rèn)知、情緒、社會功能)、總健康狀況。功能領(lǐng)域分?jǐn)?shù)越高，說明生活質(zhì)量越高。⑤不良反應(yīng)：根據(jù)美國國立癌癥研究所用的不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[12]于患者治療期間進行評估，可分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級不良反應(yīng)。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[11]來評估患者治療后的臨床療效，分別為完全緩解(Complete response，CR)、部分緩解(Partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)、疾病進展(Progressive disease，PD)4個階段。其中CR：病灶完全消失>1個月；PR：病灶最大垂直直徑及最長直徑的乘積縮小≥50%；SD：病灶最大垂直直徑及最長直徑的乘積縮小25%～50%；PD：病灶最大垂直直徑及最長直徑的乘積增大>25%，或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率(DCR)=(SD+PR+CR)/總例數(shù)×100%；客觀緩解率(ORR)=(PR+CR)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較觀察組ORR為34.09%(15/44)、DCR為63.64%(28/44)，明顯高于對照組13.64%(6/44)、40.91%(18/44)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較 (例，%)

2.2 2組患者治療前后常見癥狀積分比較2組患者治療前發(fā)熱、咳嗽、血痰、乏力、胸痛、氣短等癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療后咳嗽、血痰、乏力、胸痛、氣短、發(fā)熱等癥狀積分較治療前均降低(P<0.05)，且觀察組患者治療后發(fā)熱、咳嗽、血痰、乏力、胸痛、氣短等癥狀積分低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后常見癥狀積分比較 (例，

2.3 2組患者PFS及OS比較截止2020年6月，觀察組中位PFS為6.91個月(95%CI為5.43～8.95)，對照組觀察組中位PFS為6.03個月(95%CI為5.05～8.04)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。觀察組患者中位OS為14.53個月(95%CI為9.26～15.88)，總生率為84.09%(37/44)，對照組患者中位OS為11.36個月(95%CI為8.65～13.24)，總生率為61.36%(27/44)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖2。

圖1 無進展生存期

圖2 總生存期

2.4 2組患者治療前后EORTC QLQ-C30分值比較2組患者治療前總體健康狀況、功能型領(lǐng)域及癥狀型領(lǐng)域比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療后軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能、社會功能、總健康狀況評分均較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者EORTC QLQ-C30功能型領(lǐng)域及總健康狀況分值比較 (例，

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較觀察組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為40.91%(18/44)，明顯低于對照組72.73%(32/44)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ級不良反應(yīng)，觀察組未出現(xiàn)Ⅲ級、Ⅳ不良反應(yīng)，而對照組Ⅲ級不良反應(yīng)率為9.09%(4/44)，Ⅳ不良反應(yīng)發(fā)生率為4.55%(2/44)。見表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 (例，%)

3 討論

肺癌是全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，每年發(fā)病率可達180萬左右，其中NSCLC占80%～85%，嚴(yán)重影響人類身體健康。由于NSCLC早期病情不明顯，約70%的患者在就診時已處于晚期，失去手術(shù)治療的機會。近年來，隨著分子靶點研究的發(fā)展，分子靶向治療已逐漸應(yīng)用于臨床，成為治療晚期NSCLC的重要手段。隨著小分子靶向藥物-吉非替尼的出現(xiàn)，能延長生存時間，給晚期NSCLC患者的治療帶來新的突破，該藥是一種表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，可有效減少纖維生長因子、血管內(nèi)皮細胞生長因子等促血管生成因子的分泌，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。相關(guān)研究表明，吉非替尼在EGFR突變肺癌治療中效果顯著，可延長患者生存期[12]。

中醫(yī)認(rèn)為肺癌屬于“肺積”“咳嗽”“痰飲”“胸痛”等范疇，是全身為虛、局部為實的疾病。中醫(yī)臨床研究發(fā)現(xiàn)，中晚期NSCLC中醫(yī)辨證分型主要包括氣陰兩虛、陰虛痰熱、肺郁痰瘀、脾虛痰濕4種證型[11]。其是因飲食、六淫、稟賦、邪毒等造成肺失宣降、臟腑經(jīng)絡(luò)失調(diào)、氣機不利、水津不布、血行瘀滯所致[13]。NSCLC發(fā)病期間存在“虛”“痰”等情況，“虛”指脾氣虛，“痰”為病理表現(xiàn)，與脾肺相關(guān)，脾為生痰之源，肺為貯痰之器,故治痰要健脾，需補中益氣[21]。因此，中醫(yī)治療肺癌以益氣除痰散結(jié)法為主要治療原則。有相關(guān)文獻報道，益氣除痰散結(jié)法治療EGFR突變的晚期NSCLC取得顯著效果[13]。

根據(jù)本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效、癥狀改善情況及生活質(zhì)量均優(yōu)于對照組(P<0.05)，表明益氣除痰散結(jié)法聯(lián)合吉非替尼治療EGFR突變的晚期NSCLC患者具有較好的臨床效果，能有效改善患者臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量。分析原因：益氣除痰散結(jié)法治療EGFR突變的晚期NSCLC針對其病機處理，該藥方中清半夏、制天南星二者合用具有燥濕化痰、降逆止嘔、祛風(fēng)解痙、消痞散結(jié)的功效；太子參具有益氣健脾、生津潤肺之功效；葦莖具有清肺化痰、逐瘀排膿之功效；丹參具有祛瘀止痛、活血通經(jīng)之功效；浙貝母具有清熱散結(jié)、化痰止咳的功效；生薏苡仁具有健脾補肺、清熱利濕之功效，還能誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡；山慈菇具有清熱解毒、化痰散結(jié)之功效，還能抑制癌細胞增殖；桃仁具有止咳平喘、活血祛瘀、潤腸通便之功效[15]。全方諸藥配合，起到健脾益氣扶正、止咳化痰、清熱散結(jié)、祛瘀抗邪的功效，同時辨證論治，對治療更有針對性，有效改善其癥狀。加之吉非替尼具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用，二者聯(lián)合治療加強抑制腫瘤的發(fā)展，從而增強治療效果，提高生活質(zhì)量。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者OS、FPS均優(yōu)于對照組(P<0.05)，提示益氣除痰散結(jié)法聯(lián)合吉非替尼可延長患者生存期，表明二者聯(lián)用在一定程度上具有降低癌細胞侵襲、轉(zhuǎn)移的能力，可實現(xiàn)OS、PFS的雙重獲益，具有較高的臨床應(yīng)用價值。另外，觀察組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)，而且未有患者發(fā)生Ⅲ級、Ⅳ不良反應(yīng)，提示益氣除痰散結(jié)法聯(lián)合吉非替尼治療可有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生。說明益氣除痰散結(jié)法可有提高機體免疫力，而且有利于體內(nèi)毒素排出，減輕了吉非替尼藥物的不良反應(yīng)，進一步驗證益氣除痰散結(jié)法聯(lián)合吉非替尼治療中晚期NSCLC安全有效。

綜上所述，益氣除痰散結(jié)法與吉非替尼治療EGFR突變的晚期NSCLC臨床療效顯著，有效改善患者臨床癥狀，延長其生存時間，提高患者的生活質(zhì)量，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。