劉 晶， 于 瑩， 黃海量， 鄭 怡， 湯繼芹， 韓 濤△

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院， 濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院， 濟(jì)南 250355；3.濰坊醫(yī)學(xué)院康復(fù)醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261000；4.山東中醫(yī)藥大學(xué)繼續(xù)教育學(xué)院， 濟(jì)南 250355)

耳鳴是指沒有外界聲源時，患者自覺耳內(nèi)產(chǎn)生聲音的一種主觀癥狀[1]，其發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，目前仍為耳科疾病的三大疑難病之一。國外1項流行病學(xué)研究表明，全世界1/3的成年人有耳鳴經(jīng)歷，其中10%～15%的人長期患有耳鳴。據(jù)不完全統(tǒng)計分析，我國耳鳴患者超過一億人次[2]。目前，西醫(yī)治療耳鳴主要采用藥物治療、聲治療、高壓氧治療及心理療法等[3，4]，臨床應(yīng)用廣泛，但長期用藥所帶來的諸多不良反應(yīng)極大地影響了耳鳴的愈后療效。

中醫(yī)治療耳鳴多采用中藥方劑、針灸、穴位貼敷等辨證施治，療效較好[5]。耳聾左慈丸出自《小兒藥證直訣》，由磁石、熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉、柴胡8味藥組成，具有滋腎陰、平肝益氣之功效[6]。其組方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，是歷代醫(yī)家治療耳鳴的經(jīng)典方劑，現(xiàn)代臨床亦用其治療耳鳴且療效顯著。雖目前關(guān)于耳聾左慈丸治療耳鳴的文獻(xiàn)研究較多，但尚缺乏系統(tǒng)和深入的文獻(xiàn)質(zhì)量評價研究。故本研究對耳聾左慈丸治療耳鳴的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價和安全性分析，深入探討其療效的可靠性，旨在為臨床提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床隨機(jī)對照實驗(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究對象 以耳鳴為主癥的患者，患者年齡、性別不限。耳鳴診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》[7]《耳鳴臨床應(yīng)用指南》[8]或《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]等公認(rèn)的耳鳴診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組干預(yù)措施采用耳聾左慈丸或聯(lián)合常規(guī)療法，對照組干預(yù)措施采用常規(guī)療法。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)為有效率，次要指標(biāo)為耳鳴癥狀(聽力)改善程度評分、不良反應(yīng)等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

以耳聾為主癥的文獻(xiàn)；其他病導(dǎo)致的耳鳴或診斷不明確病名不規(guī)范的文獻(xiàn)；干預(yù)措施為非耳聾左慈丸或?qū)φ战M為耳聾左慈丸治療耳鳴的文獻(xiàn)；動物實驗；重復(fù)檢索的文獻(xiàn)；會議論文、綜述類、個案報道、個人經(jīng)驗總結(jié)等。

1.3 文獻(xiàn)檢索

采用計算機(jī)檢索耳聾左慈丸治療耳鳴的RCT研究。中文數(shù)據(jù)庫為中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，英文數(shù)據(jù)庫為Pubmed、Cochrane Library，檢索自建庫以來至2019年12月31日公開發(fā)表的耳聾左慈丸治療耳鳴的文獻(xiàn)。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞主要包括“耳聾左慈丸”“耳鳴”“隨機(jī)”，英文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括“Erlong Zuoci pill”“tinnitus”“PCT”。

1.4 資料提取

依照上述文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對查找出的文獻(xiàn)進(jìn)行挑選，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，合并不同數(shù)據(jù)庫中的文獻(xiàn)檢索結(jié)果，建立信息數(shù)據(jù)庫并下載全文。分別由兩位評價者閱讀題名和摘要，如遇分歧通過討論或第三方確定。從納入文獻(xiàn)中提取基本信息(第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表時間)；治療組與對照組基本信息(研究總例數(shù)、患者年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等)。

1.5 質(zhì)量評價

采用Cochrane循證系統(tǒng)評價使用手冊5.1版，評價內(nèi)容包含隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、是否使用盲法、完整的結(jié)局資料、選擇性結(jié)局報告和其他偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用I2檢驗分析納入研究的異質(zhì)性，I2≤50%提示無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。若I2>50%則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并對結(jié)果進(jìn)行亞組分析及敏感性分析，采用漏斗圖對發(fā)表偏倚情況進(jìn)行判斷。計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(oddsradio，OR)為統(tǒng)計效應(yīng)量，計量資料采用加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差(weightedmeandifference，WMD)為統(tǒng)計效應(yīng)量，2組資料均計算95%CI，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

圖1示，初步檢索文獻(xiàn)172篇，經(jīng)過篩選最終納入9篇文獻(xiàn)[10-18]。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

表1示，本次分析共納入9篇文獻(xiàn)，所有文獻(xiàn)治療組均以耳聾左慈丸結(jié)合常規(guī)療法為主，對照組以常規(guī)療法治療。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

表2示，納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果。

2.4 總有效率分析

圖2示，將納入的9篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析?？倶颖玖?94例，其中治療組350例，305例有效，總有效率87.1%；對照組344例，217例有效，總有效率63.1%。Meta分析結(jié)果，I2=0%，χ2=4.88，df=8，P=0.77，采用固定效應(yīng)模型分析。計算[OR=4.45,95%CI(2.99，6.64)，Z=7.33，P<0.00001]，菱形位于無效線右側(cè)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示耳聾左慈丸治療組療效明顯優(yōu)于對照組。

圖2 耳聾左慈丸治療耳鳴總有效率Meta分析森林圖(不分亞組)

2.4.1 耳聾左慈丸聯(lián)合針刺療法 圖3示，2篇文獻(xiàn)[15,18]報道了聯(lián)合針刺療法共計230例，其中耳聾左慈丸聯(lián)合針刺療法治療組115例，有效107例，總有效率93.0%；對照組115例，有效88例，總有效率76.5%。Meta分析結(jié)果，I2=0%，χ2=0.25，

圖3 耳聾左慈丸聯(lián)合針刺療法治療耳鳴Meta分析森林圖

df=1，P=0.62，采用固定效應(yīng)模型分析。計算[OR=4.44，95%CI(1.88，10.51)，Z=3.39，P=0.0007]，菱形位于無效線右側(cè)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明耳聾左慈丸聯(lián)合針刺療法療效優(yōu)于對照組。

2.4.2 耳聾左慈丸聯(lián)合西藥療法 圖4示，3篇文獻(xiàn)[10,16，17]報道了聯(lián)合西藥療法共計184例，其中耳聾左慈丸聯(lián)合西藥治療組94例，有效75例，總有效率79.8%；對照組90例，有效44例，總有效率48.9%。Meta分析結(jié)果，I2=0%，χ2=1.05，df=2，P=0.59，采用固定效應(yīng)模型分析。計算[OR=4.26，95%CI(2.20，8.24)，Z=4.30，P<0.0001]，菱形位于無效線右側(cè)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明耳聾左慈丸聯(lián)合西藥療法療效優(yōu)于對照組。

圖4 耳聾左慈丸聯(lián)合西藥療法治療耳鳴Meta分析森林圖

2.4.3 耳聾左慈丸聯(lián)合穴位注射及耳穴貼壓療法 圖5示，2篇文獻(xiàn)[12，13]報道了聯(lián)合穴位注射及耳穴貼壓療法共計139例，其中耳聾左慈丸聯(lián)合穴位注射療法及耳穴貼壓療法治療組70例，有效60例，總有效率85.7%；對照組69例，有效33例，總有效率47.8%。Mete分析結(jié)果，I2=37%，χ2=1.60，df=1，P=0.21，采用固定效應(yīng)模型分析。計算[OR=6.76，95%CI(2.93，15.58)，Z=4.48，P<0.00001]，菱形位于無效線右側(cè)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明耳聾左慈丸聯(lián)合穴位注射療法及耳穴貼壓療法組療效優(yōu)于對照組。

圖5 耳聾左慈丸聯(lián)合穴位注射及耳穴貼壓療法治療耳鳴Meta分析森林圖

2.5 耳鳴癥狀(聽力)改善程度評分

圖6示，5篇文獻(xiàn)[10,13-15,18]報告了耳鳴癥狀(聽力)改善程度評分共計449例，其中治療組225例，對照組224例。Meta分析結(jié)果，I2=97%，χ2=152.21，df=4，P<0.00001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。計算[SMD=-1.80，95%CI(-3.30，-0.31)，Z=2.36，P=0.02]，菱形位于無效線左側(cè)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明經(jīng)耳聾左慈丸治療后耳鳴癥狀(聽力)改善較好。

圖6 耳鳴癥狀(聽力)改善程度評分森林圖

3 討論

耳鳴是耳鼻喉科常見的臨床疾病之一，其發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，治療方式多樣。中醫(yī)認(rèn)為耳鳴的病因病機(jī)與肝、心、脾、肺、腎均有關(guān)?！度驑O一病證方論·耳病證治》曰：“耳為聽會……內(nèi)關(guān)五臟，外六淫。故風(fēng)寒暑濕，使人聾聵耳鳴?！薄鹅`樞·脈度》：“腎氣通于耳，腎和則耳能聞五音矣?！蹦I藏精，腎精充足，氣血津液生化有源，耳竅得以充養(yǎng)則耳聰目明[19]?！澳I開竅于耳”“耳為腎之外候”，腎精虧虛不能上榮于耳竅是導(dǎo)致腎精虧虛型耳鳴的主要原因。2011年《中醫(yī)耳鼻喉常見診療指南》中將耳鳴分為風(fēng)熱侵襲證、肝火上擾證、痰火郁結(jié)證、脾胃虛弱證、腎精虧損證5個證型，并分別采用桑菊飲、丹梔逍遙散、清氣化痰丸、益氣聰明湯、耳聾左慈丸治療[20]。耳聾左慈丸是由六味地黃丸加磁石、柴胡而成[21，22]?，F(xiàn)代藥理研究表明，耳聾左慈丸組方中，澤瀉具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用；茯苓具有抗炎、抗氧化、抑菌的作用，可明顯增強(qiáng)耳鳴患者機(jī)體免疫能力[23]；柴胡具有抗菌、抗炎、提高免疫力等作用，能有效治療耳鳴[24]。已有文獻(xiàn)表明，耳聾左慈丸水煎劑可提高老年性耳聾模型小鼠血清中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性，降低丙二醛(malondialdyde,MDA)含量，降低蛋白激酶 C(protein kinase c,PKC)水平[25]。耳聾左慈丸對耳聾患者血清中腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α及白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)和白細(xì)胞介素6(Interleukin-6,IL-6)具有明顯的下調(diào)作用[26]。耳聾左慈丸為治療耳鳴耳聾的經(jīng)典方劑，結(jié)合本研究結(jié)果提示，耳聾左慈丸對耳鳴的治療也具有積極作用。

本研究所納入的文獻(xiàn)以總有效率為治療耳鳴的主要評價標(biāo)準(zhǔn)。Meta分析結(jié)果顯示，耳聾左慈丸治療組總有效率均優(yōu)于對照組。將納入文獻(xiàn)按治療方法分為耳聾左慈丸聯(lián)合針刺[15,18]、耳聾左慈丸聯(lián)合西藥[10,16，17]、耳聾左慈丸聯(lián)合穴位注射及耳穴貼壓[12，13]3個亞組進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，上述3種療法治療耳鳴總有效率均優(yōu)于對照組，說明耳聾左慈丸無論是單獨使用還是聯(lián)合其他療法均能提高治療效果。所有納入文獻(xiàn)的病例在治療前均對各組進(jìn)行基線資料分析，結(jié)果具有可比性。通過對比3組治療后的有效率即可比較3組的療效。Meta分析顯示，耳聾左慈丸聯(lián)合針刺療法、聯(lián)合西藥療法、聯(lián)合穴位注射及耳穴貼壓療法3種方法的總有效率依次為93.0%、79.8%、85.7%，說明耳聾左慈丸聯(lián)合中醫(yī)療法治療耳鳴的臨床療效優(yōu)于聯(lián)合西藥療法。納入文獻(xiàn)中，有7篇報告[10,12-17]未見明顯不良反應(yīng)；1篇[11]報告了不良事件和不良反應(yīng)1例，為治療組中服用耳聾左慈丸2劑后出現(xiàn)耳鳴加重、患者自覺心煩、緊張的癥狀，原因為患者自行服用其他中藥所致，故不能確定耳聾左慈丸能夠?qū)е虏涣挤磻?yīng)的發(fā)生；1篇[18]報告了復(fù)發(fā)率，其中治療組1例，對照組9例，雖表明治療組的復(fù)發(fā)率低于對照組，但由于本研究所納入文獻(xiàn)中復(fù)發(fā)率的記錄較少，故不能判定耳聾左慈丸治療耳鳴復(fù)發(fā)的可能性。

本研究的局限性在于納入患者的年齡差異較大，療程長短不一；臨床對耳鳴的觀察指標(biāo)和療效判定沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大部分文獻(xiàn)只能采用有效率對臨床療效進(jìn)行評價；臨床設(shè)計不夠嚴(yán)謹(jǐn)，所有納入的研究均未采用盲法，部分文獻(xiàn)只提及隨機(jī)但并未描述具體的隨機(jī)方法；有些研究過程中存在因不良反應(yīng)或其他因素致病例脫落、失訪等情況，破壞了數(shù)據(jù)的完整性；大部分文獻(xiàn)樣本量較小且缺乏長期的隨訪研究。因此建議在今后臨床研究中形成統(tǒng)一的耳鳴療效評定標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化臨床設(shè)計思路，盡量開展多地區(qū)、多中心、大樣本的高質(zhì)量臨床研究，進(jìn)一步明確耳聾左慈丸治療耳鳴療效以及是否存在不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)等問題，為今后中醫(yī)治療耳鳴的循證醫(yī)學(xué)研究提供可靠、科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床證據(jù)。