孟昱希， 霍麗娟

1 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科， 太原 030001； 2 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 消化內(nèi)科， 太原 030001

肝纖維化是慢性肝損傷過(guò)程中以持續(xù)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)進(jìn)行性沉積為特征的慢性瘢痕愈合反應(yīng)的結(jié)果[1]。肝星狀細(xì)胞(HSC)激活在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中起中心環(huán)節(jié)作用[2]。然而肝纖維化是可逆的[3]，逆轉(zhuǎn)肝纖維化和防止其進(jìn)展為肝硬化至關(guān)重要。IL-22是新近發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子，在肝病過(guò)程中具有抗炎、促炎雙重作用，在不同病因所致的肝纖維化中發(fā)揮不同作用。本文主要就IL-22在各種病因所致肝纖維化中的作用及可能的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 IL-22概述

IL-22是2000年由Dumoutier等[4]使用IL-9刺激T淋巴瘤細(xì)胞系時(shí)發(fā)現(xiàn)，因其結(jié)構(gòu)與IL-10具有同源性，故最初被命名為IL-10相關(guān)T淋巴細(xì)胞源性誘導(dǎo)因子。IL-22主要由活化的CD4+T淋巴細(xì)胞[包括輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)22、Th17、Th1]、γδT淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)和NKT淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞也能產(chǎn)生IL-22[5]。IL-22受體(IL-22R)是由IL-22R1和IL-10R2組成的異源二聚體，IL-10R2在多種細(xì)胞中廣泛表達(dá)，而IL-22R1主要表達(dá)于消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚等器官的上皮細(xì)胞，在單核細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞中均不表達(dá)，所以IL-22不直接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞[6]。在肝臟中IL-22R1表達(dá)于肝細(xì)胞、肝祖細(xì)胞和HSC表面[7]，結(jié)合后的IL-22、IL-22R1和IL-10R2復(fù)合物主要通過(guò)啟動(dòng)下游酪氨酸激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子(JAK-STAT)信號(hào)通路發(fā)揮作用，主要是STAT3。IL-22還可以活化p38激酶、c-jun氨基末端激酶(JNK)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)通路[8]。

2 IL-22在不同病因所致肝纖維化中的作用

2.1 病毒性肝炎/肝纖維化 在我國(guó)，病毒感染導(dǎo)致的肝纖維化在臨床上最為多見(jiàn)，尤其是HBV和HCV。在慢性HBV或HCV感染者中，IL-22表達(dá)水平顯著升高[9-10]。但I(xiàn)L-22在病毒性肝炎患者炎癥和肝纖維化中的作用尚不完全清楚。

有研究[10]表明，慢性乙型肝炎(CHB)患者肝組織中IL-22的表達(dá)與炎癥分級(jí)和纖維化分期呈顯著負(fù)相關(guān)，提示IL-22可能對(duì)CHB患者肝臟炎癥/纖維化發(fā)揮保護(hù)作用。Feng等[11]研究表明，在CHB患者體內(nèi)，炎性細(xì)胞產(chǎn)生IL-22，其可能通過(guò)STAT3信號(hào)通路促進(jìn)肝祖細(xì)胞增殖和組織修復(fù)，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)作用。但Zhao等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在HBV感染的肝硬化患者和慢性肝臟炎癥/纖維化的HBV轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，IL-22可促使Th17向肝臟炎癥部位募集，并且產(chǎn)生更多的IL-22，形成正反饋循環(huán)，加重慢性肝臟炎癥和促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展。Zhao等建立的慢性肝臟炎癥/纖維化小鼠模型誘導(dǎo)了T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)，募集Th17向肝臟浸潤(rùn)，產(chǎn)生IL-17發(fā)揮促炎作用，且有研究[13]表明，IL-22在IL-17存在的情況下可能失去其保護(hù)作用，甚至具有致病性。CHB患者肝組織中IL-22的表達(dá)升高可能是機(jī)體通過(guò)增加IL-22的產(chǎn)生進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)組織修復(fù)和保護(hù)肝臟的作用，并且醫(yī)學(xué)中的相關(guān)性并不等同于發(fā)病機(jī)制。因此，產(chǎn)生上述看似相互矛盾結(jié)果的原因可能與疾病模型、肝臟損傷程度、免疫微環(huán)境、細(xì)胞因子間的相互作用等因素有關(guān)。

IL-22在HCV感染相關(guān)肝纖維化中被證實(shí)有促纖維化作用。Wu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染者肝臟中IL-22陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量的增加與纖維化分期評(píng)分和慢性肝炎到肝硬化的臨床進(jìn)展呈正相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)中，IL-22通過(guò)抑制LX-2細(xì)胞凋亡和促進(jìn)其增殖，增加α平滑肌肌動(dòng)蛋白(αSMA)表達(dá)和膠原蛋白的產(chǎn)生。但也有研究[15]表明，IL-22對(duì)慢性HCV感染者有保護(hù)作用，而IL-22的抑制劑IL-22結(jié)合蛋白(IL-22BP)可加重慢性HCV感染者的纖維化和肝硬化。

IL-22在病毒性肝炎/肝纖維化病程中可能表現(xiàn)出促炎與保護(hù)的雙重效應(yīng)，可能是由于IL-22主要由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，病毒性肝炎/肝纖維化的病程中伴隨復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)，IL-22在肝臟中發(fā)揮的雙重作用可能與不同的致病條件、疾病的不同階段及免疫微環(huán)境等因素有關(guān)[5]，IL-22抗炎和促炎之間的平衡可能決定了其在肝纖維化中作用的轉(zhuǎn)歸，確切機(jī)制還有待于進(jìn)一步深入研究。

2.2 酒精性肝病(ALD) ALD病理范圍廣泛，包括脂肪變性、脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化。2014年全球酒精與健康狀況報(bào)告[16]顯示，酒精濫用導(dǎo)致的肝硬化約占全球肝硬化的50%，因此酗酒是晚期肝纖維化的主要原因之一。

在小鼠酒精性肝損傷模型中，重組IL-22可以通過(guò)激活STAT3通路介導(dǎo)上調(diào)抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1，抗氧化基因MT-1和MT-2，抑菌功能相關(guān)基因lipocalin 2；下調(diào)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，從而減輕肝臟脂肪變性、肝損傷和氧化應(yīng)激。在慢性酒精喂養(yǎng)小鼠和ALD患者肝內(nèi)檢測(cè)不到IL-22，而IL-22R1的表達(dá)明顯升高，因此ALD患者對(duì)外源性IL-22可能非常敏感，IL-22有望成為ALD一線治療藥物[17]。在ALD小鼠模型中，3-吲哚乙酸水平降低，腸道IL-22的產(chǎn)生減少，補(bǔ)充3-吲哚乙酸或利用工程菌增加腸道IL-22水平，可誘導(dǎo)腸道胰腺再生性基因(Reg)3γ的表達(dá)，從而減輕乙醇誘導(dǎo)的脂肪性肝炎[18]。本課題組研究[19]發(fā)現(xiàn)，IL-22可抑制乙醛誘導(dǎo)的HSC活化和增殖，這可能與其促進(jìn)Nrf2核易位和增強(qiáng)Nrf2-Keap1-ARE的活性有關(guān)。綜上所述，IL-22在酒精性肝損傷和纖維化中發(fā)揮保護(hù)肝臟和抗纖維化作用，可能與其上調(diào)抗凋亡、抗氧化、抑菌功能等相關(guān)基因表達(dá)有關(guān)。

2.3 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD是指在沒(méi)有明確肝損傷因素(如過(guò)量飲酒、藥物或某些遺傳性疾病)的情況下，發(fā)生肝臟脂肪變性的肝病譜系[20]，包括單純性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化。在小鼠中，IL-22通過(guò)激活STAT3下調(diào)脂肪生成基因的表達(dá)，減少脂肪堆積，上調(diào)包括Reg3在內(nèi)的抗凋亡基因的表達(dá)[21-22]。

Zai等[23]研究發(fā)現(xiàn)，肝靶向表達(dá)IL-22基因能明顯減輕高脂飲食小鼠肝臟脂肪變性，其保護(hù)機(jī)制與IL-22激活肝臟特異表達(dá)的STAT3/ERK1/2級(jí)聯(lián)和Nrf2/SOD1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)有關(guān)。Zhu等[24]研究表明藍(lán)莓聯(lián)合益生菌治療在體外可顯著減少NAFLD細(xì)胞內(nèi)脂滴和甘油三酯(TG)積聚，當(dāng)IL-22缺乏時(shí)脂滴和TG含量顯著增加，在體內(nèi)藍(lán)莓聯(lián)合益生菌能顯著改善NAFLD大鼠的血清指標(biāo)和病理程度，而IL-22沉默則明顯消除該效應(yīng)，提示IL-22在藍(lán)莓聯(lián)合益生菌治療NAFLD過(guò)程中起重要作用，其可能是通過(guò)激活JAK1/STAT3信號(hào)通路和抑制凋亡因子Bax發(fā)揮作用。此外還有研究[25]發(fā)現(xiàn)，與野生型羅伊乳桿菌相比，分泌IL-22的羅伊乳桿菌顯著降低飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的肝臟重量和TG水平，改善小鼠脂肪肝。因此IL-22可能是治療非酒精性脂肪性肝炎的潛在靶點(diǎn)，需要深入研究來(lái)證實(shí)它對(duì)人類的益處。

2.4 原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC) PBC屬于自身免疫性肝病，是一種小葉間肝內(nèi)膽管非化膿性破壞導(dǎo)致的慢性膽汁淤積性肝病。遺傳和環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致該病發(fā)生，并導(dǎo)致膽汁淤積和進(jìn)行性纖維化發(fā)生[26]。

有研究[27]報(bào)道，剔除編碼IL-22的基因可以減輕2OA-BSA免疫小鼠模型門管區(qū)炎癥和膽管損傷，減少IFNγ分泌，提示IL-22可能促進(jìn)PBC的進(jìn)展。但也有研究[28]發(fā)現(xiàn)，IL-22可以減少2-OA-OVA免疫小鼠模型肝臟淋巴趨化因子CCL5、CCL19、CXCL9和CXCL10水平，抑制淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，顯著改善門靜脈炎癥，且炎癥改善程度與IL-22水平呈正相關(guān)，證明IL-22在該P(yáng)BC模型中具有顯著治療潛力。在2-OA-OVA免疫小鼠的淋巴組織中沒(méi)有檢測(cè)到IL-22R1，表明IL-22直接作用于淋巴組織，其治療效果可能與淋巴細(xì)胞歸巢有關(guān)。因此，IL-22在PBC小鼠模型中發(fā)揮不同作用考慮可能與小鼠模型構(gòu)建、作用部位及機(jī)制、免疫微環(huán)境及細(xì)胞因子間相互作用等因素有關(guān)，具體機(jī)制及細(xì)胞因子間的交互作用還需要進(jìn)一步研究。

2.5 其他病因?qū)е碌母螕p傷 在多種動(dòng)物模型包括CCl4誘導(dǎo)、膽管結(jié)扎等肝損傷模型中，IL-22均能夠有效抑制肝纖維化的進(jìn)展。Kong等[29]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)IL-22轉(zhuǎn)基因小鼠或外源性注射過(guò)表達(dá)IL-22的腺病毒可減輕CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化，并加速其消退，IL-22可能通過(guò)激活STAT3/SOCS3/p53信號(hào)軸誘導(dǎo)HSC衰老，發(fā)揮抗肝纖維化作用。Hu等[30]研究發(fā)現(xiàn)，IL-22對(duì)HSC抑制作用主要體現(xiàn)在抑制細(xì)胞增殖而不是促進(jìn)其凋亡，IL-22減少炎性細(xì)胞因子、αSMA和膠原生成，IL-22/STAT3通過(guò)調(diào)節(jié)miR-200A和β-catenin的表達(dá)來(lái)抑制HSC活化，從而抑制CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化。此外，Meng等[31]對(duì)膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型研究發(fā)現(xiàn)，IL-22可使I型膠原和αSMA mRNA的表達(dá)顯著減少，提示IL-22具有抗纖維化作用。

綜上所述，IL-22在ALD和NAFLD中發(fā)揮明確的肝臟保護(hù)和抗纖維化作用，在HBV、HCV感染所致肝纖維化以及PBC中發(fā)揮抗炎、促炎雙重作用。IL-22的保護(hù)作用主要與促有絲分裂、抗凋亡、抗氧化和抗菌基因表達(dá)有關(guān)，在NAFLD中脂肪生成相關(guān)基因表達(dá)減少。在病毒性肝炎中IL-22可能通過(guò)招募Th17促進(jìn)炎癥和纖維化。IL-22的保護(hù)作用和病理作用之間的平衡可能決定了其在肝纖維化中作用的轉(zhuǎn)歸，而這種平衡與IL-17或者IL-22BP等水平有關(guān)，這些細(xì)胞因子在不同的疾病和疾病階段表達(dá)水平不同。

3 小結(jié)及展望

肝纖維化過(guò)程中常伴隨著肝細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等發(fā)生，IL-22已被證明在多種肝纖維化模型(例如酒精性肝纖維化、CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化等)中可以通過(guò)促進(jìn)肝再生或者抗纖維化從而發(fā)揮保護(hù)肝臟的作用，因此IL-22可能成為肝纖維化潛在的治療靶點(diǎn)。重要的是，IL-22R1的表達(dá)僅限于肝細(xì)胞、肝祖細(xì)胞和HSC，且對(duì)肝臟特異性IL-22轉(zhuǎn)基因小鼠的研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的不良表型[9]，因此IL-22治療的副作用可能更少。還有研究發(fā)現(xiàn)，IL-22能夠促進(jìn)現(xiàn)有肝癌細(xì)胞的增殖和存活[32]，然而表達(dá)高水平IL-22的轉(zhuǎn)基因小鼠并未發(fā)生腫瘤，表明IL-22不會(huì)觸發(fā)肝癌發(fā)生[9]，但應(yīng)避免將其用于肝癌患者。IL-22在HBV、HCV感染所致肝纖維化以及PBC等疾病中發(fā)揮抗炎、促炎雙重作用，還需要進(jìn)一步深入探索和研究，以更好地了解IL-22在肝纖維化中的作用及相關(guān)機(jī)制，為肝纖維化治療提供更多的思路和理論依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：孟昱希負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫綜述；霍麗娟負(fù)責(zé)修改及審校文章，并最后定稿。