黃志寅， 高錦航,b

四川大學(xué)華西醫(yī)院 a.消化內(nèi)科； b.消化疾病研究室， 成都 610041

肝硬化是由不同病因長(zhǎng)期作用于肝臟所引起的慢性、進(jìn)行性、彌漫性肝病的終末階段。作為肝硬化的重要病理生理特征，門(mén)靜脈高壓是臨床診斷肝硬化所需的主要證據(jù)之一。目前臨床上對(duì)門(mén)靜脈高壓的處理普遍是被動(dòng)應(yīng)付其晚期并發(fā)癥，少有從保護(hù)門(mén)靜脈這個(gè)視角去探索減輕或延緩肝臟萎縮、功能減退。本文以門(mén)靜脈生理結(jié)構(gòu)和病理改變?yōu)榍腥朦c(diǎn)，通過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓、異常血管新生、肝血竇內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡三個(gè)新的視角，闡述門(mén)靜脈高壓機(jī)制，倡導(dǎo)主動(dòng)降低門(mén)靜脈高壓、保護(hù)門(mén)靜脈、改善肝功能的臨床策略。

1 門(mén)靜脈系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能

門(mén)靜脈系統(tǒng)由肝外的門(mén)靜脈屬支、門(mén)靜脈主干、肝內(nèi)門(mén)靜脈分支以及肝血竇組成，為肝臟輸送的血液占整個(gè)肝臟血供的70%。門(mén)靜脈是一段長(zhǎng)6～8 cm、管徑1.0～1.2 cm、連接兩端毛細(xì)血管網(wǎng)的靜脈干，它收集消化臟器的血液，最終由腸系膜上靜脈和脾靜脈在胰頭頸部后方會(huì)合而成，上行至第一肝門(mén)，分為門(mén)靜脈左、右兩支入肝，再逐級(jí)分支至肝血竇。肝血竇是肝板間多孔的、無(wú)基底膜的毛細(xì)血管網(wǎng)。門(mén)靜脈和肝動(dòng)脈的血流在肝血竇內(nèi)混合，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)從肝血竇進(jìn)入狄氏間隙，被肝細(xì)胞吸收、合成和轉(zhuǎn)運(yùn)后由小靜脈逐級(jí)匯成肝靜脈從下腔靜脈進(jìn)入體循環(huán)。肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞(liver sinusoidal endothelial cells，LSEC)與肝竇周細(xì)胞，如Kupffer細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells，HSC)及肌成纖維細(xì)胞等具有調(diào)節(jié)肝血竇血流、參與免疫反應(yīng)、藥物代謝及生成細(xì)胞外基質(zhì)功能，維持門(mén)靜脈系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)[1]。門(mén)靜脈壓力是門(mén)靜脈阻力與門(mén)靜脈血流之乘積，其中門(mén)靜脈阻力的權(quán)重占70%～80%，而門(mén)靜脈血流的權(quán)重為20%～30%。門(mén)靜脈壓力在體表無(wú)法測(cè)得，即使應(yīng)用血管介入術(shù)也難以直接測(cè)得門(mén)靜脈壓力。通常通過(guò)測(cè)定肝靜脈自由壓與肝靜脈楔壓，兩者之間的差值稱肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)，反映了門(mén)靜脈和腹內(nèi)腔靜脈之間的壓力差，常用來(lái)替代門(mén)靜脈壓力。

2 門(mén)靜脈高壓的病理分型

門(mén)靜脈血流受阻或者異常血流量增加導(dǎo)致門(mén)靜脈系統(tǒng)失穩(wěn)態(tài)，當(dāng)HVPG>5 mmHg，提示門(mén)靜脈高壓；≥12 mmHg是發(fā)生靜脈曲張出血的高危因素；≥20 mmHg提示急性靜脈曲張出血的止血治療失敗率和死亡風(fēng)險(xiǎn)升高[2]。門(mén)靜脈高壓根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)可以分為2種。(1)原發(fā)性血流量增加型，常見(jiàn)誘因?yàn)閯?dòng)脈-靜脈瘺。(2)原發(fā)性血流阻力增加型，根據(jù)阻力位置不同分為：①肝前型，即門(mén)靜脈及其屬支脾靜脈或腸系膜上靜脈血栓形成，以及門(mén)、脾靜脈受腫瘤或胰腺囊腫壓迫引起；②肝內(nèi)型，是門(mén)靜脈高壓的主要類型，可細(xì)分為竇前型(血吸蟲(chóng)病、肝豆?fàn)詈俗冃缘?、竇型/混合型(肝硬化)、竇后型(肝靜脈血栓形成、布加綜合征)；③肝后型，由慢性右心衰、縮窄性心包炎以及下腔靜脈閉塞疾病等引起[3]。對(duì)于具體病例，可有多種門(mén)靜脈高壓類型相互交織，使其病理生理機(jī)制異質(zhì)化，臨床診療常需個(gè)性化處理。

3 門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓及臨床處理對(duì)策

門(mén)靜脈血栓是肝前型門(mén)靜脈高壓阻力增加的常見(jiàn)原因。高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷和血流速度的減緩等多因素共同作用導(dǎo)致門(mén)靜脈血栓形成。門(mén)靜脈血栓形成后進(jìn)一步減緩門(mén)靜脈的血流速度，增加門(mén)靜脈回流阻力，肝臟處于慢性血供障礙狀態(tài)，門(mén)靜脈高壓并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高[4]。此外，瘀滯的門(mén)靜脈系統(tǒng)使腸黏膜屏障更加脆弱，腸腔內(nèi)的病原微生物及各種致病因素進(jìn)入門(mén)靜脈屬支，炎癥激活中性粒細(xì)胞導(dǎo)致中性粒細(xì)胞胞外捕網(wǎng)的釋放，門(mén)靜脈系統(tǒng)脆弱的生態(tài)環(huán)境促進(jìn)肝血竇內(nèi)微血栓形成，加重肝細(xì)胞凋亡、肝臟纖維化和萎縮[5]。

研究[6]表明，肝硬化患者因合成功能低下，凝血及纖溶因子均明顯減少，兩者經(jīng)過(guò)再平衡，多數(shù)傾向于高凝狀態(tài)。這種再平衡主要是由于蛋白C水平的降低和Ⅷ因子水平的增高所引起[7-8]。Ⅷ因子是凝血酶生成的最有效的驅(qū)動(dòng)因素，而活化的蛋白C則是Ⅷ因子生理性的抑制劑。肝硬化患者循環(huán)中腸源性細(xì)菌脂多糖水平明顯升高，通過(guò)刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放Ⅷ因子。高水平的Ⅷ因子、低水平的蛋白C，以及Ⅷ因子/蛋白C比例失調(diào)決定了肝硬化的高凝狀態(tài)[9]。這方面的理論認(rèn)識(shí)推動(dòng)了臨床對(duì)肝硬化患者使用抗凝治療，雖然目前尚未有相關(guān)指南或共識(shí)，但較多的臨床研究已表明，對(duì)有高凝狀態(tài)或門(mén)靜脈血栓患者，抗凝治療可明顯提高門(mén)靜脈的再通率，減少門(mén)靜脈高壓引起的食管胃底靜脈曲張出血(esophageal and gastric variceal bleeding，EGVB)，各器官出血風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有明顯增加[10]。

門(mén)靜脈高壓、血管的炎癥狀態(tài)都是損傷血管內(nèi)皮的重要因素。EGVB急診內(nèi)鏡止血治療后的創(chuàng)傷性炎癥都可能促進(jìn)門(mén)靜脈血栓的發(fā)生。脾切除術(shù)曾是治療肝硬化門(mén)靜脈高壓伴脾功能亢進(jìn)癥的傳統(tǒng)方法，EGVB的防治、血小板減少及巨脾引起的腹脹等都曾是脾切除術(shù)的指征。然而脾切除術(shù)后，脾靜脈殘端內(nèi)湍流形成，加之短期內(nèi)增加的血小板數(shù)量，促使脾、門(mén)靜脈血栓(portal or splenic vein thrombosis，PSVT)發(fā)生率明顯增加。普通人群門(mén)靜脈血栓患病率約為0.7/10萬(wàn)～1/10萬(wàn)，肝硬化脾切除術(shù)后，PSVT患病率可高達(dá)33%～55%[11]。PSVT進(jìn)一步加重腸系膜血流瘀滯，血栓形成，腸道消化吸收功能和腸屏障作用全面障礙，患者腹脹如鼓，痛苦難忍，常因致命性消化道出血、頑固性腹水、肝腎綜合征等死亡[12]。鑒于此，為保護(hù)門(mén)靜脈，脾切除術(shù)及脾動(dòng)脈栓塞術(shù)已淡出肝硬化脾功能亢進(jìn)的治療。EGVB內(nèi)鏡治療不宜反復(fù)進(jìn)行，而應(yīng)在短暫止血后盡早進(jìn)行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)，降低門(mén)靜脈壓力對(duì)門(mén)靜脈是最好的保護(hù)。血小板減少是肝硬化時(shí)機(jī)體病理生理再平衡的結(jié)果之一，由于其并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，不需要通過(guò)各種方法使之提升。

4 肝血竇內(nèi)穩(wěn)態(tài)與肝內(nèi)血管新生

正常LSEC可維持HSC處于靜息態(tài)，而慢性肝損傷時(shí)，LSEC控制HSC靜息態(tài)能力喪失，HSC被巨噬細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、血小板衍生生長(zhǎng)因子激活[1]，分泌細(xì)胞外基質(zhì)，肝纖維化形成及肝內(nèi)血管新生。隨著HSC分泌的細(xì)胞外基質(zhì)在肝血竇內(nèi)積累以及LSEC毛細(xì)血管化，這些結(jié)構(gòu)的改變阻礙了門(mén)靜脈血流與肝細(xì)胞間正常的雙向代謝交換，肝血竇內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，肝血竇收縮、阻力增加，門(mén)靜脈壓力升高。一氧化氮(NO)是LSEC合成的重要舒血管物質(zhì)，在肝硬化時(shí)內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)降低，使NO的生物合成減少，而氧化應(yīng)激(reactive oxygen species，ROS)的增加又導(dǎo)致NO降解增加，血管收縮，肝內(nèi)血管阻力增加，門(mén)靜脈壓力也隨之增加[13]。肝內(nèi)新生的血管不具備LSEC的功能，加重肝細(xì)胞缺血、缺氧，肝細(xì)胞凋亡、肝臟萎縮及功能喪失。

抗氧化應(yīng)激類藥物可減少ROS，抑制NO的降解，從而增加內(nèi)皮細(xì)胞NO活性，維持肝血竇內(nèi)穩(wěn)態(tài)。實(shí)驗(yàn)研究[13]提示，超氧化物歧化酶類似物、維生素E、白藜蘆醇等抗氧化劑可以降低肝硬化肝內(nèi)阻力。選擇性環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制劑也可以通過(guò)改善LSEC中氧化應(yīng)激水平從而降低肝內(nèi)阻力，緩解肝硬化進(jìn)展[14]。此外，通過(guò)特異性敲除LSEC中乙酰轉(zhuǎn)移酶p300減少LSEC中趨化因子配體2分泌，可以抑制炎性巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)肝臟恢復(fù)肝血竇內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而緩解小鼠肝硬化和門(mén)靜脈高壓[15]。這些針對(duì)門(mén)靜脈系統(tǒng)靶點(diǎn)的創(chuàng)新研究為臨床藥物治療肝硬化門(mén)靜脈高壓帶來(lái)新的曙光。

肝臟修復(fù)過(guò)程中的纖維沉積常伴有大量血管新生。在HBV和HCV肝硬化患者肝活檢組織中發(fā)現(xiàn)血管新生與纖維化程度密切相關(guān)，大量的血管內(nèi)皮細(xì)胞和新生的毛細(xì)血管分布在炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的門(mén)管區(qū)中。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也表明，肝硬化時(shí)存在大量的新生血管，LSEC毛細(xì)血管化可能是肝內(nèi)血管新生的機(jī)制之一。通過(guò)藥物抑制促血管新生因子在硬化肝臟中的表達(dá)，可以顯著緩解動(dòng)物模型中肝硬化和門(mén)靜脈高壓[16]，例如奧曲肽可通過(guò)生長(zhǎng)抑素受體-2抑制血管新生，緩解門(mén)靜脈高壓[17]。另外，在肝硬化大鼠模型中發(fā)現(xiàn)微小的肝動(dòng)脈-門(mén)靜脈瘺，這也可能是異常血管新生的結(jié)果，奧曲肽聯(lián)合塞來(lái)昔布抑制血管新生治療可減少肝內(nèi)微小動(dòng)脈-門(mén)靜脈瘺，從而緩解門(mén)靜脈高壓[17]。在現(xiàn)有門(mén)靜脈高壓治療方案收效甚微時(shí)，抗血管新生治療也許可以作為一種新的方案用于門(mén)靜脈高壓的臨床治療。

5 肝外血管新生的認(rèn)識(shí)及處理進(jìn)展

一般認(rèn)為，門(mén)體側(cè)支循環(huán)建立是門(mén)靜脈高壓作用的結(jié)果。近年研究表明，除壓力作用外，門(mén)靜脈肝外屬支血管新生的參與值得重視。門(mén)靜脈高壓性胃腸病的胃腸黏膜血管組織病理改變，反映了肝外血管新生。這些新生的血管是從已有的脈管系統(tǒng)形成的新血管，并且受嚴(yán)格調(diào)控的多步驟過(guò)程，但這些新生血管管壁存在缺陷，內(nèi)鏡下常見(jiàn)其活動(dòng)性滲血[17]。門(mén)靜脈肝外屬支側(cè)支循環(huán)建立是肝硬化診斷的重要依據(jù)。除了常見(jiàn)的腹壁靜脈曲張及胃鏡觀察到的食管胃底靜脈曲張外，通過(guò)全腹部增強(qiáng)CT三維重建門(mén)靜脈屬支，可以看到其他異常門(mén)體側(cè)支通路，這些信息對(duì)于肝硬化門(mén)靜脈高壓分流決策十分重要。

門(mén)靜脈肝外屬支的血管新生顯著增加了內(nèi)臟血流量，促進(jìn)了門(mén)靜脈高壓的發(fā)生與發(fā)展。目前對(duì)于EGVB及難治性腹水患者，臨床常用生長(zhǎng)抑素或特利加壓素收縮門(mén)靜脈肝外屬支的血管，減少內(nèi)臟血流量，降低門(mén)靜脈高壓。近年的實(shí)驗(yàn)研究[18]表明，抑制血管新生可以有效緩解門(mén)靜脈高壓。在部分門(mén)靜脈結(jié)扎誘導(dǎo)的門(mén)靜脈高壓動(dòng)物模型中，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2信號(hào)通路、使用生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽或選擇性COX-2抑制劑，顯著降低了腸系膜血管新生、減少側(cè)支循環(huán)開(kāi)放程度，降低門(mén)靜脈壓力[19]。使用選擇性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布不僅可以抑制小腸血管新生，還可以抑制腸肝軸以及脾肝軸炎癥因子進(jìn)入門(mén)靜脈，從而降低門(mén)靜脈高壓[17,20-21]。這些老藥新用的基礎(chǔ)研究進(jìn)展有望快速向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。

6 保護(hù)門(mén)靜脈，延緩肝臟萎縮及功能減退

肝硬化是一種長(zhǎng)期慢性炎性反復(fù)損傷引起的以大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積、血管新生、肝細(xì)胞凋亡為特征的病理改變。以往對(duì)肝硬化病理生理機(jī)制的研究主要集中于肝內(nèi)各種細(xì)胞間的相互作用[22]。近年的研究逐漸認(rèn)識(shí)到，肝硬化的發(fā)生發(fā)展也與門(mén)靜脈系統(tǒng)輸入的各種炎癥介質(zhì)有關(guān)。腸道微生態(tài)改變及腸黏膜屏障損傷，炎性介質(zhì)、微生物毒素等通過(guò)門(mén)靜脈入肝，促進(jìn)肝硬化發(fā)生發(fā)展，由此建立的腸-肝軸理論近年得到廣泛關(guān)注[23]。然而，門(mén)靜脈系統(tǒng)的損傷及門(mén)靜脈高壓通常僅被視為肝硬化發(fā)展至中晚期的結(jié)果。本文上述三個(gè)方面的闡述表明，門(mén)靜脈高壓既是肝硬化的重要病理生理特征，也是肝硬化持續(xù)發(fā)展的二次打擊，早期降低門(mén)靜脈高壓，保護(hù)好門(mén)靜脈，確保其通暢，才能有效保障肝臟供血，避免因慢性供血不足而使肝臟枯萎、功能喪失。

目前門(mén)靜脈高壓的臨床治療主要處于應(yīng)付門(mén)靜脈高壓并發(fā)癥的狀態(tài)。EGVB的核心原因是門(mén)靜脈高壓，有效降低門(mén)靜脈壓力是預(yù)防或減少出血的根本措施。采用藥物治療、內(nèi)鏡下食管胃底曲張靜脈套扎術(shù)、食管胃底曲張靜脈硬化劑注射和組織黏合劑本質(zhì)上是對(duì)門(mén)靜脈側(cè)支循環(huán)進(jìn)行了封堵斷流，雖然可以控制其再出血，但并無(wú)降低門(mén)靜脈高壓的作用。盡管多次內(nèi)鏡治療后食管胃底曲張靜脈可以消失，但很多患者門(mén)靜脈高壓狀態(tài)并未解除，門(mén)靜脈高壓所導(dǎo)致的其他嚴(yán)重并發(fā)癥仍然會(huì)出現(xiàn)，導(dǎo)致慢性多器官功能衰竭甚至威脅生命，如門(mén)靜脈血栓、頑固性腹水及肝腎綜合征等。TIPS通過(guò)放射介入方法，經(jīng)頸內(nèi)靜脈于肝內(nèi)門(mén)靜脈與肝靜脈間建立一個(gè)人工分流通道，分流部分門(mén)靜脈血流進(jìn)入體循環(huán)中，直接降低門(mén)靜脈壓，其有效止血率超過(guò)90%，3年生存率近80%，具有微創(chuàng)、并發(fā)癥發(fā)生率低以及有效保護(hù)肝臟功能的優(yōu)點(diǎn)[24]。近年從保護(hù)門(mén)靜脈及肝臟功能角度，越來(lái)越多的學(xué)者提倡早期或預(yù)防性TIPS治療[25]。但早期TIPS的定義在不同共識(shí)中差別甚大[26]，其原因仍是僅將審視的重點(diǎn)放在HVPG及肝功能評(píng)估上，忽略對(duì)門(mén)靜脈血管新生及脆弱生態(tài)環(huán)境變化的認(rèn)識(shí)。生長(zhǎng)抑素及生長(zhǎng)抑素類似物和特利加壓素通過(guò)收縮內(nèi)臟血管降低門(mén)靜脈壓力，對(duì)門(mén)靜脈高壓的控制只是暫時(shí)的、有限的，TIPS治療則可長(zhǎng)期緩解門(mén)靜脈高壓。正因如此，多數(shù)TIPS患者術(shù)后肝功能改善，肝硬化門(mén)靜脈高壓并發(fā)癥減少，生存率提高，大大減少對(duì)肝移植的需求。肝硬化患者TIPS術(shù)后應(yīng)納入慢病管理，給予必要的基礎(chǔ)肝病治療。我國(guó)HBV感染率高，乙型肝炎仍是目前很多肝硬化患者的主要病因。TIPS術(shù)后堅(jiān)持抗HBV藥物治療，可以顯著增加患者生存率[27]。

關(guān)于門(mén)靜脈血栓，現(xiàn)有臨床策略多關(guān)注門(mén)靜脈主干血栓，采用藥物抗凝及血管介入方法力圖疏通門(mén)靜脈主干，頗有成效[28]。然而始發(fā)于肝血竇的微血栓臨床診斷比較困難，較少被關(guān)注。通過(guò)抗凝或抗炎抑制肝內(nèi)微血栓形成，對(duì)于降低肝內(nèi)阻力、緩解門(mén)靜脈高壓具有積極的意義，但藥物的選擇、劑量及療程都需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)和臨床研究。

7 小結(jié)

除了直接損傷肝臟的各種病因，門(mén)靜脈系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)在肝硬化發(fā)展中舉足輕重。缺乏早期檢測(cè)、修復(fù)門(mén)靜脈系統(tǒng)各種損傷的意識(shí)，可使門(mén)靜脈系統(tǒng)從微觀的脆弱生態(tài)環(huán)境到血管主干“千瘡百孔”，反逼這個(gè)“啞鈴”狀血管系統(tǒng)的兩側(cè)器官——肝與胃腸在結(jié)構(gòu)與功能上快速萎縮、出血及衰竭。認(rèn)識(shí)到這些，保護(hù)門(mén)靜脈將會(huì)成為臨床治療慢性肝病的主動(dòng)策略。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：黃志寅參與論文起草及思路設(shè)計(jì)；高錦航參與論文修改及思路設(shè)計(jì)。