唐承薇

四川大學(xué)華西醫(yī)院 消化內(nèi)科, 成都 610041

肝硬化以彌漫性纖維沉積、假小葉形成和血管新生重構(gòu)為特征，是各種慢性肝病的共同結(jié)局。1990年-2017年，全球肝硬化患病率增加74.53%，年齡標(biāo)化患病率每年增加75%，2017年全球肝硬化患者約有1.6億[1]。1990年中國(guó)有全球最多數(shù)量的肝硬化患者，約0.27億；盡管近20年來乙型肝炎疫苗在我國(guó)逐漸得到廣泛接種，中國(guó)肝硬化患病率增幅明顯減緩，甚至低于美國(guó)，但2017年中國(guó)肝硬化患者數(shù)量升至0.42億，仍是全球肝硬化患者數(shù)量最多的國(guó)家[1]。代償期肝硬化的中位生存時(shí)間約12年，每年乙型肝炎肝硬化失代償發(fā)生率約為10%；失代償期肝硬化患者的中位生存時(shí)間縮短至2年，如果發(fā)生2種失代償事件，5年病死率高達(dá)88%[2]；肝性腦病是肝硬化自然病史的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，一旦出現(xiàn)，患者反復(fù)住院，近期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加；此外，每年有2%～7%的肝硬化患者發(fā)生原發(fā)性肝癌；因此，肝硬化占我國(guó)全部肝病住院患者的51.1%。肝硬化進(jìn)入失代償期，不進(jìn)行肝移植，5年病死率達(dá)到85%，是我國(guó)最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。隨著人口老齡化及青中年人群代謝性肝病患病率的增加，未來肝硬化給中國(guó)帶來的疾病負(fù)擔(dān)仍不樂觀。

門靜脈高壓是肝硬化失代償?shù)闹匾R床特征之一?；颊咴诼远嗯K器功能不全的基礎(chǔ)上，時(shí)常出現(xiàn)難以預(yù)料的、危及生命的系列并發(fā)癥，如食管胃靜脈曲張出血、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征、肝癌等，這種慢加急性肝衰竭使患者生活沒有安全感，焦慮、抑郁，生活質(zhì)量差，病死率高。由于肝功能減退、門靜脈高壓，患者食之無味、腹脹難忍、營(yíng)養(yǎng)不良、腹水浮腫、乏力黃疸， 患者失去勞動(dòng)能力及自尊。

對(duì)于門靜脈高壓的治療，一般可分為病因治療及處理門靜脈高壓兩條防線。關(guān)于病因治療，HBV及HCV感染患者因抗病毒藥物的進(jìn)步而大量獲益，但部分患者即使病毒感染得到很好控制，病情依然進(jìn)展為肝硬化；也有大量患者先診斷了肝硬化，才追溯到病因，此刻即使中止病因，肝硬化已進(jìn)入不可逆轉(zhuǎn)階段；還有不少肝硬化患者病因隱匿或難以控制，這就使得肝硬化的預(yù)防效果在全球都不甚令人滿意。第一條防線難以守住，第二條防線的壓力甚大，導(dǎo)致全球肝硬化平均患病率高達(dá)2.1%。對(duì)于門靜脈高壓的處理，目前多數(shù)指南或共識(shí)的策略一直比較被動(dòng)，基本處于應(yīng)付并發(fā)癥而非積極降低門靜脈高壓，切實(shí)有效的降壓措施多推薦于門靜脈高壓晚期并發(fā)癥[3]。此刻門靜脈破損嚴(yán)重，肝功能近于枯竭，患者失去早期治療機(jī)會(huì)，生活質(zhì)量差，病死率居高不下。第二條防線的被動(dòng)局面與對(duì)門靜脈高壓病理生理認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。

對(duì)于肝硬化門靜脈高壓，以往臨床醫(yī)生多僅單向關(guān)注及處理其并發(fā)癥的發(fā)生。隨著肝硬化基礎(chǔ)研究結(jié)果向臨床的轉(zhuǎn)化，越來越多的臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)到，肝硬化的發(fā)展不僅僅在肝臟本身，門靜脈高壓、肝內(nèi)外門靜脈系統(tǒng)血管重構(gòu)、損傷及血栓形成均正反饋推動(dòng)肝硬化病情進(jìn)展，也是肝硬化發(fā)展的重要病理生理機(jī)制之一。HBV是我國(guó)肝硬化的主要病因，HBV的嗜肝性決定其主要病變?cè)诟闻K。肝硬化晚期的慢性多臟器功能不全主要與門靜脈高壓所致門靜脈系統(tǒng)與體循環(huán)系統(tǒng)血流嚴(yán)重失衡有關(guān)，導(dǎo)致肝、心、腦、腎、肺、腸等臟器慢性供血不足，細(xì)胞枯萎，臟器功能減退。由于門靜脈高壓不解除，門靜脈系統(tǒng)血栓、海綿樣變、千瘡百孔般的破損及異常分流道使得病情難以安穩(wěn)，慢加急的險(xiǎn)象隨時(shí)發(fā)生[4]?；谏鲜鲇^念認(rèn)識(shí)上的進(jìn)步，有效降低門靜脈高壓日益受到重視。臨床上降低門靜脈壓力的方法大致可分為血管介入分流及藥物降壓兩大方面。

門靜脈高壓是肝內(nèi)阻力與門靜脈血流量的乘積。門靜脈壓力通常用肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)表示，正常<5 mmHg。肝內(nèi)血管阻力是門靜脈高壓的主要原因(70%～80%)，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)可有效降低肝內(nèi)阻力，是肝硬化血管介入分流的重要微創(chuàng)治療方法[5]。但因下列5方面原因，很多患者難以早期接受該治療，待病情發(fā)展至晚期，即使分流，多器官慢性功能不全也難以逆轉(zhuǎn)。(1)擔(dān)心支架堵塞失效。這在裸支架時(shí)代，確實(shí)是困擾該技術(shù)實(shí)施的一大障礙。隨著聚四氟乙烯覆膜TIPS專用支架的廣泛應(yīng)用，支架長(zhǎng)期通暢率得到有效保障。(2)擔(dān)心肝性腦病。其發(fā)生率與患者分流時(shí)的肝功能狀態(tài)呈明顯直線正相關(guān)。門靜脈高壓早期進(jìn)行分流，肝性腦病發(fā)生率低，反之則高。肝硬化患者多有隱匿性肝性腦病，TIPS術(shù)后3個(gè)月內(nèi)，隱匿性肝性腦病轉(zhuǎn)為顯性肝性腦病概率明顯增加。但這種門體分流性肝性腦病在臨床上多呈良性經(jīng)過，術(shù)后注意避免感染及謹(jǐn)慎使用藥物，保持適量蛋白飲食及大便通暢，多數(shù)肝性腦病可在3～6個(gè)月內(nèi)自限性緩解。(3) 擔(dān)心術(shù)后肝臟血液灌注不夠，導(dǎo)致肝衰竭。較多的臨床實(shí)踐已表明，TIPS改善了門靜脈系統(tǒng)與體循環(huán)系統(tǒng)的血流嚴(yán)重失衡，肝、腎、腦等臟器供血增加，多數(shù)患者遠(yuǎn)期臟器功能得到改善[6]。(4)經(jīng)治醫(yī)生只關(guān)注內(nèi)鏡治療對(duì)食管胃靜脈曲張止血的成功，缺乏門靜脈高壓治療的全局觀，反復(fù)內(nèi)鏡治療，延誤分流降壓，直至門靜脈系統(tǒng)血栓或海綿樣變，使肝硬化慢加急陷入多重治療矛盾中。(5)TIPS技術(shù)人才不足，TIPS在血管介入技術(shù)中屬于難度系數(shù)較高的技術(shù)，學(xué)習(xí)門檻相對(duì)較高，加上學(xué)科間的障礙，掌握TIPS技術(shù)、選擇恰當(dāng)病例及術(shù)后慢病管理的學(xué)科團(tuán)隊(duì)在中國(guó)嚴(yán)重不足。本期專家筆談邀請(qǐng)的幾位診治門靜脈高壓的中青年專家[7-9]，均來自具有血管介入亞專業(yè)的消化學(xué)科。他們?cè)谇嗄陼r(shí)期練就血管介入技術(shù)，隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)不斷創(chuàng)新觀念，挑戰(zhàn)肝硬化慢加急的禁區(qū)，使以往TIPS的禁忌證變?yōu)檫m應(yīng)證，使患者從危急重癥中死里逃生，從慢性多器官功能不全的痛苦折磨中解脫出來，營(yíng)養(yǎng)改善，腦病減少，腹水消失，尊嚴(yán)恢復(fù)，大量減少了對(duì)肝移植的需求，有質(zhì)量地延長(zhǎng)生命，回歸社會(huì)。

經(jīng)典的TIPS主要在于分流，其關(guān)鍵的指征是門靜脈高壓。由于分流時(shí)機(jī)多以門靜脈高壓并發(fā)癥為導(dǎo)向，HVPG常>20 mmHg。盡管早期TIPS已在急性食管胃靜脈曲張出血搶救性治療中獲得共識(shí)[10]，但國(guó)際學(xué)術(shù)界對(duì)擇期TIPS的早期概念依然缺乏共識(shí)[11-14]。關(guān)于TIPS后HVPG應(yīng)降至什么水平，一直在探索中。最初建議HVPG宜降至<12 mmHg，此后認(rèn)為HVPG降低50%即可，近年提出HVPG只需降低20%～50%[15]。HVPG理想的降低程度除了考察門靜脈高壓并發(fā)癥是否有效解決，還應(yīng)權(quán)衡肝臟及其他多器官慢性功能不全是否得以糾正。目前雖然不主張長(zhǎng)期反復(fù)內(nèi)鏡斷流，但急性食管胃靜脈曲張出血時(shí)，生長(zhǎng)抑素/血管加壓素+內(nèi)鏡斷流+抗生素仍是暫時(shí)止血的常規(guī)方法。TIPS前先介入斷流一些大的異常分流道，既可有效延長(zhǎng)支架通暢率，減少食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅?，又可增加入肝血流，術(shù)后1年肝功能可獲得更好的改善[16]。因此介入分流+精準(zhǔn)斷流已成為目前TIPS的常規(guī)術(shù)式，肝性腦病也因此從TIPS的禁忌證轉(zhuǎn)為適應(yīng)證[8,17]。

關(guān)于門靜脈高壓的藥物降壓，過去30年主要推薦長(zhǎng)期口服非選擇性β受體拮抗劑如普萘洛爾、卡維地洛等預(yù)防食管胃靜脈曲張出血；短期主張靜脈滴注生長(zhǎng)抑素及其類似物奧曲肽或特利加壓素?fù)尵仁彻芪胳o脈曲張出血或治療頑固性腹水[3]，這些藥物的主要藥理作用是減少內(nèi)臟血流量。然而，內(nèi)臟血流量在肝硬化門靜脈高壓的權(quán)重僅20%～30%，其降低門靜脈高壓的療效有限。近年的基礎(chǔ)研究表明，除了慢性炎癥和纖維化引起的結(jié)構(gòu)紊亂外，肝內(nèi)阻力增加還與肝內(nèi)血管新生、肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙有關(guān)，它占肝硬化總阻力增加的20%～30%。這為肝硬化門靜脈高壓預(yù)防及早期治療拓展了新的思路。實(shí)驗(yàn)研究觀察到，門靜脈高壓在側(cè)支循環(huán)建立前即顯著促進(jìn)肝內(nèi)血管新生[18]，這不僅增加血流阻力，肝血竇的毛細(xì)血管化使得血液難以進(jìn)入Disse間隙，肝細(xì)胞在乏氧環(huán)境中缺少營(yíng)養(yǎng)，即使原發(fā)的致病因素已停止，肝細(xì)胞依舊陸續(xù)發(fā)生上皮基質(zhì)樣轉(zhuǎn)化、凋亡及焦亡[19]。門靜脈高壓對(duì)肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞形成的剪切力、門靜脈的炎癥狀態(tài)都使得肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶活性降低，一氧化氮(NO)合成減少，氧化應(yīng)激增加，消耗內(nèi)皮細(xì)胞的NO，綜合作用是NO生物活性低下。NO對(duì)于維持肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞的篩網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及肝星狀細(xì)胞的靜息狀態(tài)至關(guān)重要。當(dāng)肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞的NO生物活性降低，其篩網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)將消失，肝星狀細(xì)胞活躍，在Disse間隙內(nèi)產(chǎn)生大量纖維，肝血竇毛細(xì)血管化，肝內(nèi)阻力增加[20]。他汀類藥物及二甲雙胍在實(shí)驗(yàn)研究中均有增加肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞NO生物活性，減少肝內(nèi)阻力的作用，但并未明顯增加肝內(nèi)血流[21]。理想的降低門靜脈高壓的藥物是通過減少肝內(nèi)阻力降低門靜脈高壓的同時(shí)，增加肝內(nèi)血流量。肝硬化門靜脈高壓時(shí)，肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞的環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)活性明顯增加，選擇性COX-2抑制劑塞來昔布可有效減少氧化應(yīng)激，增加肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞NO生物活性，降低肝內(nèi)阻力，遏止肝內(nèi)血管新生，降低門靜脈高壓的同時(shí)，增加肝內(nèi)血流量[18,22]。這些實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果對(duì)肝硬化患者門靜脈高壓的預(yù)防及早期治療具有重要的理論意義。

門靜脈為肝臟提供了70%的血液，門靜脈主干及屬支發(fā)生血栓可導(dǎo)致門靜脈閉塞或門靜脈海綿樣變性，減少入肝血流量，肝細(xì)胞慢性缺血缺氧，肝臟萎縮，肝硬化患者門靜脈血栓患病率較非肝硬化者增加了1000倍[23]。門靜脈血栓既是肝硬化常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是加速肝硬化進(jìn)程的重要推手。多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)門靜脈血栓時(shí)，已是慢性，甚至已發(fā)展為門靜脈海綿樣變，抗凝療效差，門靜脈結(jié)構(gòu)性的損傷已難以修復(fù)。更困難的是，常規(guī)臨床影像技術(shù)(CT、MRI、超聲成像)均難以發(fā)現(xiàn)門靜脈小分支的血栓。隨著血管介入技術(shù)的發(fā)展，近年多項(xiàng)臨床研究表明，部分門靜脈血栓患者可通過TIPS聯(lián)合抗凝獲得門靜脈再通[24]。但多數(shù)失去TIPS治療機(jī)會(huì)的門靜脈血栓患者仍然隨著門靜脈血栓推動(dòng)的肝功能慢性衰竭失去生活質(zhì)量，直至死亡。此外，即使TIPS也只能治療部分門靜脈主干的血栓，對(duì)門靜脈分支及肝血竇的血栓無效。因此，早期TIPS、減少門靜脈屬支創(chuàng)傷、炎癥及感染，可以降低門靜脈血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。反復(fù)食管、胃底曲張靜脈的內(nèi)鏡治療及脾切除或部分脾動(dòng)脈栓塞都增加門靜脈屬支創(chuàng)傷、炎癥及感染，這些手術(shù)后，常發(fā)生門靜脈血栓或海綿樣變。因此，脾切除或部分脾動(dòng)脈栓塞已逐漸淡出門靜脈高壓的治療。食管胃底曲張靜脈內(nèi)鏡治療暫時(shí)止血后，應(yīng)盡早TIPS治療，避免門靜脈屬支血栓，保護(hù)門靜脈。

肝硬化時(shí)回腸黏膜細(xì)胞凋亡增多，腸屏障功能下降。雖然已從理論上認(rèn)識(shí)到，腸腔內(nèi)病原微生物及有害物質(zhì)循門靜脈入血，可促進(jìn)肝硬化發(fā)展[25]。但目前針對(duì)腸-肝軸促進(jìn)肝硬化的臨床處理手段卻十分有限。所推薦使用的抗生素、益生菌、糞菌移植等方法都主要是針對(duì)腸道微生物，寄希望于調(diào)節(jié)有益菌/有害菌比例，恢復(fù)腸道微生態(tài)[25]，較少從肝硬化時(shí)腸黏膜上皮細(xì)胞增殖、分化和凋亡的穩(wěn)態(tài)角度進(jìn)行探討。降低門靜脈壓力、改善腸道炎癥狀態(tài)可修復(fù)腸黏膜屏障，改善消化吸收功能，緩解肝硬化的發(fā)展；探索藥物改善腸黏膜炎癥，也有益于肝硬化患者預(yù)后。

對(duì)肝硬化門靜脈高壓的認(rèn)識(shí)應(yīng)該是雙向的，它既是肝硬化發(fā)展的后果，更是對(duì)肝硬化發(fā)展的二次甚至是疊加打擊。門靜脈高壓使機(jī)體多器官逐漸失去功能，在此基礎(chǔ)上交織多種危急重癥，治療的核心是降低肝內(nèi)阻力，早期TIPS、增加肝內(nèi)NO生物活性、抗凝、抗生素等都是可行的方法，但如何協(xié)調(diào)應(yīng)用且形成共識(shí)，還需不斷探索。

利益沖突聲明：作者聲明不存在利益沖突。