楊黎宏， 楊晉輝

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 昆明 650000

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)是終末期肝病患者常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)生率為35%～40%[1]。1996年國(guó)際腹水俱樂(lè)部提出肝腎綜合征的概念，并制定診斷標(biāo)準(zhǔn)，此后分別于2007、2015和2019年對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，將肝腎綜合征定義為急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的一種特殊形式[2]。HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝硬化合并腹水；(2)無(wú)休克；(3)血清肌酐(SCr)水平升高>基線水平50%以上或SCr>1.5 mg/dL(133 μmol/L)；(4)停用利尿劑2 d(如使用利尿劑)并使用人血白蛋白1 g·kg-1·d-1，直至100 g/d擴(kuò)容后腎功能無(wú)持續(xù)性改善(SCr<133 μmol/L)；(5)近期無(wú)腎毒性藥物使用史(非甾體抗炎藥、氨基甙類抗菌藥、造影劑等)；(6)無(wú)腎實(shí)質(zhì)疾病。根據(jù)患者病情進(jìn)展及預(yù)后，HRS分為1型和2型。1型HRS：快速進(jìn)展性腎功能損傷，2周內(nèi)SCr成倍上升，超過(guò)基礎(chǔ)水平2倍或>226 μmol/L(2.5 mg/dL)，或腎小球?yàn)V過(guò)率估值下降50%以上或<20 mL/min；2型HRS：緩慢進(jìn)展性腎功能損傷，中度腎功能衰竭，SCr水平133～226 txmol/L(1.5～2.5 mg/dL)，往往伴有頑固性腹水，腎功能下降過(guò)程緩慢[3]。HRS臨床治療困難、住院患者病死率高(約46%)[4]。在未經(jīng)治療的患者中，1型HRS的平均生存期為2周，2型HRS的平均生存期為6～7個(gè)月[5]。HRS的發(fā)病機(jī)制及病理生理學(xué)改變復(fù)雜，主要與門靜脈高壓、外周及內(nèi)臟動(dòng)脈血管擴(kuò)張、心輸出量和有效循環(huán)血量減少、腎動(dòng)脈收縮等全身血流動(dòng)力學(xué)改變，以及門體循環(huán)失衡相關(guān)。肝移植雖能改善HRS預(yù)后，但由于供體來(lái)源不足及費(fèi)用高昂，其在HRS治療中的應(yīng)用嚴(yán)重受限。血管介入治療可改善門體循環(huán)失衡，對(duì)部分HRS具有良好療效。

1 HRS門體循環(huán)失衡的機(jī)制

HRS的發(fā)病機(jī)制涉及腎血流灌注不足，這一病理生理的改變以門靜脈高壓為基礎(chǔ)，由門靜脈高壓導(dǎo)致體循環(huán)失衡，發(fā)生外周及內(nèi)臟動(dòng)脈血管擴(kuò)張、心輸出量和有效循環(huán)血量減少、腎動(dòng)脈收縮。

1.1 內(nèi)臟血管擴(kuò)張 關(guān)于HRS的發(fā)病機(jī)制，主要與門靜脈高壓導(dǎo)致多種擴(kuò)血管物質(zhì)如前列腺素、一氧化氮、胰高血糖素、心房利鈉肽、內(nèi)毒素和降鈣素基因相關(guān)肽等生成增加有關(guān)，而肝功能障礙使得上述血管擴(kuò)張因子在肝臟滅活減少。門靜脈高壓側(cè)支循環(huán)的開(kāi)放使擴(kuò)血管物質(zhì)經(jīng)門體分流進(jìn)入體循環(huán)，引起內(nèi)臟動(dòng)脈血管擴(kuò)張。同時(shí)，內(nèi)臟血管對(duì)血管收縮因子的反應(yīng)性降低，進(jìn)一步加重內(nèi)臟血管擴(kuò)張。而門靜脈壓力的持續(xù)升高，腸道黏膜淤血，黏膜屏障作用逐漸減弱，腸道細(xì)菌易位，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，而這些細(xì)胞因子和內(nèi)毒素激活一氧化氮合酶，生成一氧化氮促使外周血管進(jìn)一步擴(kuò)張[6-7]，導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少、血壓降低，激活位于頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓上的壓力感受器，反射性興奮內(nèi)臟交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RASS)，去甲腎上腺素和血管緊張素分泌增加，收縮血管，使血壓恢復(fù)或接近正常。但此時(shí)機(jī)體對(duì)這些縮血管介質(zhì)的敏感性大大下降，只能通過(guò)收縮腎臟、皮膚、骨骼肌等臟器的血管維持動(dòng)脈血壓。腎血管的長(zhǎng)期收縮將導(dǎo)致腎灌注降低，嚴(yán)重影響腎小球?yàn)V過(guò)率和腎排鈉能力，臨床上表現(xiàn)為氮質(zhì)血癥和SCr升高。

1.2 心臟功能障礙 機(jī)體各臟器血流灌注有賴于心血管系統(tǒng)的功能，當(dāng)心臟泵功能障礙，不論血管或血容量狀態(tài)，往往導(dǎo)致腎臟等臟器血流灌注不足。肝硬化患者往往伴有心功能障礙，表現(xiàn)為心肌收縮力減弱、心肌電生理異常及心輸出量減少[8]，定義為肝硬化性心肌病(cirrhotic cardiomyopathy，CCM)[9-10]。CCM的組織病理及病理生理機(jī)制包括：(1)心肌細(xì)胞凋亡[11]；(2)心臟抑制因子(一氧化氮、一氧化碳、硫化氫、內(nèi)源性大麻素等)水平升高或活性增強(qiáng)[12]；(3)β腎上腺素能受體信號(hào)通路傳導(dǎo)異常，導(dǎo)致心肌細(xì)胞鈣動(dòng)力學(xué)異常，心肌細(xì)胞鈣內(nèi)流減少[13]；(4)心肌細(xì)胞肥大、纖維化導(dǎo)致心室壁僵硬[14]。肝硬化患者發(fā)生CCM，腎灌注減少，進(jìn)而導(dǎo)致HRS。

1.3 腎血管收縮

約50%的HRS患者使用縮血管藥物治療無(wú)效，提示內(nèi)臟血管擴(kuò)張并不能完全解釋HRS的發(fā)生機(jī)制。目前研究認(rèn)為肝硬化患者腎灌注不足與腎血管收縮密切相關(guān)，可能與以下機(jī)制有關(guān)。

1.3.1 SNS和RASS激活 由于肝硬化門靜脈高壓導(dǎo)致內(nèi)臟血管擴(kuò)張及CCM心輸出量減少等因素，動(dòng)脈血壓下降，反射性刺激壓力感受器，激活RAAS和SNS、精氨酸加壓素系統(tǒng)。使血管緊張素、去甲腎上腺素、血管加壓素、內(nèi)皮素等縮血管物質(zhì)釋放增加[15]，腎血管收縮，腎灌注減少。

1.3.2 局部血管活性物質(zhì)失衡 正常情況下，腎臟通過(guò)合成前列腺素、緩激肽、一氧化氮等血管活性物質(zhì)來(lái)拮抗血管緊張素、去甲腎上腺素、血管加壓素、內(nèi)皮素等縮血管因子，調(diào)節(jié)腎血流量。肝硬化患者腎臟前列腺素、緩激肽、一氧化氮合成減少[16]，腎血管收縮與舒張失衡處于持續(xù)收縮狀態(tài)，導(dǎo)致腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，SCr水平升高，腎功能受損。

1.3.3 肝腎反射 Kostreva等[17]利用氣囊阻塞門靜脈的主要分支誘發(fā)門靜脈高壓，發(fā)現(xiàn)腎血管阻力也隨之增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)門靜脈高壓時(shí)，肝血竇壓力感受器的激活可反射性興奮腎交感神經(jīng)，導(dǎo)致腎動(dòng)脈收縮，降低腎血漿流量和腎小球?yàn)V過(guò)率。此外，門靜脈壓力升高，門靜脈血流減少，肝內(nèi)容量依賴性腺苷堆積并入血，也將導(dǎo)致腎交感神經(jīng)活化而腎動(dòng)脈收縮[18]。

1.3.4 腸道細(xì)菌移位與全身炎癥反應(yīng) 目前，在HRS發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究中，腸道細(xì)菌移位與全身炎癥反應(yīng)日益受到重視。肝硬化患者門靜脈高壓，胃腸道淤血，腸道黏膜屏障功能障礙，將導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位。腸道細(xì)菌易位可引起全身炎癥反應(yīng)，促炎細(xì)胞因子和脂多糖增加，通過(guò)caspase介導(dǎo)途徑直接引起腎小管細(xì)胞凋亡[19]。同時(shí)，內(nèi)毒素本身具有強(qiáng)烈的促腎血管收縮作用，使腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率下降[20]。

2 HRS門體循環(huán)失衡的治療

HRS病情進(jìn)展快，一旦明確診斷應(yīng)積極治療?？刹捎醚芑钚运幬?、血管介入治療改善門靜脈高壓及門體循環(huán)失衡，增加腎血流量，必要時(shí)也可行腎臟替代治療。

2.1 血管活性藥物

針對(duì)HRS的血管活性藥物，選擇縮血管藥物還是擴(kuò)血管藥物一直存在爭(zhēng)議。根據(jù)近年相關(guān)研究結(jié)果，目前主要推薦縮血管藥物。該類藥物可收縮擴(kuò)張的內(nèi)臟血管，改善內(nèi)臟血管舒張導(dǎo)致的有效循環(huán)血量減少引起的循環(huán)功能障礙，增加外周動(dòng)脈壓，從而增加腎血流灌注量及腎小球?yàn)V過(guò)率，達(dá)到改善腎功能的作用。臨床常用的縮血管藥物包括：血管加壓素及其類似物(特利加壓素、鳥(niǎo)氨酸加壓素、去氨加壓素)、α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑(米多君、去甲腎上腺素)、生長(zhǎng)抑素及其類似物(奧曲肽)。相較于其他縮血管藥物，特利加壓素可以明顯改善預(yù)后，短期內(nèi)糾正腎功能，復(fù)發(fā)率較低，對(duì)其他重要臟器的影響較小，目前已成為HRS內(nèi)科治療的首選藥物。

2.1.1 血管加壓素類似物 特利加壓素是人工合成的賴氨酸加壓素，作用于血管平滑肌上血管加壓素V1受體，引起血管收縮。由于外周及內(nèi)臟血管和腎血管加壓素受體分布異常，腎血管上的加壓素受體主要是V2受體，因此，特利加壓素對(duì)外周及其他內(nèi)臟血管的收縮作用遠(yuǎn)大于腎血管。特利加壓素可以通過(guò)收縮外周及內(nèi)臟血管，增加有效循環(huán)血量，進(jìn)而增加腎灌注，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，改善腎功能。特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療是目前國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南推薦的HRS一線治療方案。多項(xiàng)研究[21-22]顯示，與安慰劑相比，特利加壓素對(duì)HRS患者腎功能的改善、降低病死率方面明顯優(yōu)于安慰劑。Alessandria等[23]接受特利加壓素治療HRS患者中發(fā)現(xiàn)，HRS類型和MELD評(píng)分是預(yù)測(cè)預(yù)后的獨(dú)立影響因子。Heidemann等[24]研究提示，年齡、飲酒、治療持續(xù)時(shí)間和MELD評(píng)分是影響預(yù)后的主要因素。尹偉等[25]研究發(fā)現(xiàn)，特利加壓素治療HRS的總體有效率為43.8%(HRSⅠ型32.8%，HRSⅡ型65.6%)，感染、TBil、INR、血清鈉和MELD-Na評(píng)分是影響特利加壓素治療效果的主要因素；MELD評(píng)分越高，治療效果越差，提示HRS患者應(yīng)及早給予特利加壓素治療以取得更好療效。特利加壓素起始治療劑量為1 mg/4～6 h，如經(jīng)過(guò)3 d后SCr水平較基線水平下降25%，提示治療有效，特利加壓素可逐漸加量，最大劑量至2 mg/4～6 h，直至SCr水平<133 μmol/L并維持治療。若特利加壓素連續(xù)使用14 d，腎功能未見(jiàn)改善，則應(yīng)停藥。

2.1.2 α-腎上腺素受體激動(dòng)劑 去甲腎上腺素是兒茶酚胺α受體激動(dòng)劑，具有α-腎上腺素能活性，收縮內(nèi)臟動(dòng)脈血管，改善肝硬化高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，增加有效循環(huán)血量，進(jìn)而增加腎血流量，改善腎功能。多項(xiàng)研究[26-27]表明，去甲腎上腺素與特利加壓素治療HRS，在HRS逆轉(zhuǎn)、腎功能改善、病死率降低及安全性方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。尤其是去甲腎上腺素或特利加壓素與白蛋白聯(lián)用，效果明顯優(yōu)于安慰劑。也有研究[28]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于慢加急性肝衰竭患者，特利加壓素在改善腎功能、降低28 d病死率、減少腎臟替代治療等方面的效果優(yōu)于去甲腎上腺素。此外，由于去甲腎上腺素的使用需要深靜脈置管加監(jiān)護(hù)，一定程度上限制了其在HRS治療中的應(yīng)用。

2.1.3 生長(zhǎng)抑素類似物 奧曲肽為人工合成的八肽生長(zhǎng)抑素類似物，其藥理作用類似于生長(zhǎng)抑素，具有收縮內(nèi)臟血管、抑制胰高血糖素等血管舒張因子釋放的作用，從而減少門靜脈血流量，降低門靜脈壓力，臨床上常用于門靜脈高壓食管胃底靜脈曲張破裂出血的治療。其藥理作用也可以減少內(nèi)臟高循環(huán)，因此可用于治療HRS。然而，奧曲肽聯(lián)合α-腎上腺素受體激動(dòng)劑米多君及白蛋白對(duì)HRS的治療效果劣于特利加壓素或去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白[29]。

2.2 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS) TIPS通過(guò)肝內(nèi)穿刺并植入支架建立肝內(nèi)門靜脈-肝靜脈血流通路，降低門靜脈壓力，患者血液重新分布，有效血容量增加，RAAS活性降低，同時(shí)肝腎反射引起的腎交感神經(jīng)活化減輕，腎血管收縮減輕，腎血流灌注增加，改善腎功能。研究[30]顯示，31例HRS患者接受TIPS治療，術(shù)后1周患者尿量、尿鈉含量明顯升高，腎功能和腹水情況明顯改善，6、12個(gè)月生存率分別為71%和48%。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究[31-32]也報(bào)道HRS患者經(jīng)TIPS治療后，尿量、尿鈉排泄量、腎小球?yàn)V過(guò)率明顯增加，血漿腎素、醛固酮、去甲腎上腺素、抗利尿激素水平明顯降低，腎血流能量圖、腎動(dòng)脈血流參數(shù)均較術(shù)前增加，短期生存率及1年生存率均提高。

2.3 肝移植 對(duì)于肝臟嚴(yán)重萎縮、MELD評(píng)分高的HRS，內(nèi)科及血管介入治療效果有限，病死率高，肝移植可明顯改善肝功能及門靜脈高壓，糾正HRS患者的循環(huán)功能障礙，顯著延長(zhǎng)患者的生存期。

3 總結(jié)與展望

HRS是肝硬化和終末期肝病的嚴(yán)重并發(fā)癥，一旦出現(xiàn)，病情進(jìn)展快，預(yù)后差。由門靜脈高壓導(dǎo)致的外周及內(nèi)臟動(dòng)脈血管擴(kuò)張、心輸出量下降，腎灌注不足是HRS的中心環(huán)節(jié)，早期以功能性腎病為主，如果能夠通過(guò)及時(shí)的TIPS及特利加壓素等縮血管藥物降低門靜脈高壓，糾正門體循環(huán)的失衡，改善腎灌注，則患者預(yù)后較好。反之，持續(xù)門靜脈高壓、腎灌注不足，導(dǎo)致腎小球及腎小管結(jié)構(gòu)性損傷，則患者預(yù)后不良。HRS往往伴有多器官慢性功能不全，需要多學(xué)科合作，施行個(gè)體化治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：楊黎宏負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫(xiě)文章；楊晉輝負(fù)責(zé)文章審閱及修改。