楊翼飛，伏旭，毛諒，仇毓東

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院肝膽胰中心，江蘇 南京 210008

胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)是治療遠端膽管、壺腹部以及胰頭周圍良惡性腫瘤最有效的方法。胰瘺和腹腔感染是PD術(shù)后最常見且危害極大的并發(fā)癥[1-3]。既往大量研究證實，PD術(shù)前膽道引流增加了術(shù)后胰瘺和腹腔感染的發(fā)生率[4-6]。本研究通過回顧性分析，探討了PD術(shù)前膽道引流與術(shù)后出現(xiàn)胰瘺、腹腔感染等并發(fā)癥的相關(guān)危險因素，以期在PD圍術(shù)期采取有針對性的診斷和治療措施，控制相關(guān)風險因素，降低并發(fā)癥的發(fā)生率。

資料與方法

一、研究對象及納入排除標準

本研究納入2018年6月至2020年12月南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院肝膽胰中心連續(xù)收治的86例PD術(shù)前行膽道引流的病例，對其臨床資料進行回顧性對比分析。根據(jù)術(shù)后是否出現(xiàn)胰瘺和腹腔感染，分為胰瘺組和非胰瘺組；感染組和非感染組。

納入標準：(1)年齡>18歲；(2)因遠端膽管、壺腹部及胰頭良惡性腫瘤行PD術(shù)；(3)術(shù)前因膽道梗阻行膽道引流；(4)術(shù)前至少留取1次膽汁行細菌學檢測；(5)臨床資料完整。排除標準：(1)術(shù)中聯(lián)合肝臟、結(jié)腸等臟器切除；(2)術(shù)前行放化療；(3)合并遠處轉(zhuǎn)移或其他部位惡性腫瘤。本研究經(jīng)南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會批準(2021-271-01)，病人及家屬均簽署知情同意書。

二、手術(shù)方法及圍術(shù)期管理

本組病例術(shù)前膽道引流指征[7-8]：(1)總膽紅素≥258 μmol/L；(2)合并急性膽管炎；(3)一般情況差，嚴重營養(yǎng)不良需長期營養(yǎng)支持。經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)為首選膽道引流方式。常規(guī)每周至少留取1次膽汁進行細菌涂片及培養(yǎng)檢查。外引流膽汁均通過口服或鼻腸管回輸以維持腸肝循環(huán)。

本組病例均行根治性PD，術(shù)中以Child法進行消化道重建，依次完成胰腸(導管對黏膜，前后壁間斷的端側(cè)吻合)、膽腸(前后壁連續(xù)縫合)、胃腸吻合(畢Ⅱ式吻合)。術(shù)中根據(jù)主胰管直徑常規(guī)放置不可吸收胰管內(nèi)支撐管。手術(shù)結(jié)束時于胰腸吻合口前、后方各放置1根凹槽負壓引流管。

本組病例均于術(shù)前30 min開始應(yīng)用預防性抗生素至術(shù)后48 h。術(shù)前膽汁培養(yǎng)陽性但未合并急性膽管炎或術(shù)前膽管炎得到有效控制的病例，根據(jù)膽汁的藥敏結(jié)果選擇合適的抗生素[9]。其余選擇頭孢曲松鈉作為預防性抗生素[10]，生長抑素類似物常規(guī)應(yīng)用至術(shù)后7 d。術(shù)后1 d、3 d、5 d、7 d常規(guī)行抽血化驗及留取腹腔引流液檢測淀粉酶、細菌涂片、腹水培養(yǎng)，后續(xù)間隔3～5 d復查細菌培養(yǎng)等。術(shù)后1周行腹部增強CT檢查，明確手術(shù)區(qū)域有無動脈瘤、腹腔積液或感染等，酌情依次拔除腹腔引流管。

術(shù)后出現(xiàn)腹腔感染者，根據(jù)細菌涂片及培養(yǎng)結(jié)果使用治療性抗生素，若培養(yǎng)結(jié)果未出，根據(jù)術(shù)前膽汁培養(yǎng)結(jié)果使用治療性抗生素；若術(shù)前膽汁培養(yǎng)陰性，經(jīng)驗性使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(3 g，靜滴，Q8h)，同時復查腹部超聲或CT，保持引流通暢，必要時首選超聲引導穿刺引流。術(shù)后出現(xiàn)胰瘺病人，保持引流通暢，若連續(xù)3 d腹腔引流量小于50 mL，同時復查腹部影像學證實存在無法引流的積液，則行超聲引導下腹腔穿刺引流，若引流液出現(xiàn)細菌，及時使用治療性抗生素。未培養(yǎng)出細菌病人，若懷疑合并感染，即經(jīng)驗性使用抗生素頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(3 g，靜滴，Q8h)，增加腹水送檢頻率，后期根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌方案。

三、觀察指標及評價標準

觀察指標：(1)術(shù)前情況：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、術(shù)前膽管炎、術(shù)前膽汁細菌培養(yǎng)結(jié)果、術(shù)前血清白細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)等實驗室檢查；(2)術(shù)中及術(shù)后情況：術(shù)中血管重建、胰腺質(zhì)地、胰管直徑、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血量，術(shù)后病理診斷、術(shù)后第1天血清白細胞計數(shù)及CRP水平，術(shù)后胰瘺、腹腔感染的發(fā)生情況。

評價標準：(1)胰瘺[11]：參照國際胰腺外科研究組(ISGPS)標準，術(shù)后≥3 d任意的腹水引流液中淀粉酶濃度高于正常血清淀粉酶濃度上限3倍以上，并導致臨床決策改變或需介入及手術(shù)治療者定義為胰瘺，生化漏已經(jīng)不屬于胰瘺，本研究中胰瘺指的是B/C級胰瘺。(2)腹腔感染[12-13]：符合下列標準之一即可診斷：①術(shù)后出現(xiàn)全身感染癥狀(發(fā)熱、血清白細胞計數(shù)高于正常值上限)，并伴有腹脹、腹部壓痛、反跳痛及肌緊張等腹膜炎體征；②腹腔引流液或穿刺引流液為膿性液體，細菌學培養(yǎng)結(jié)果呈陽性；③B超、CT等影像學檢查顯示或再次手術(shù)證實腹腔內(nèi)存在滲出或包裹性膿腫等。

四、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、臨床資料

本組86例中男性53例，女性33例；中位年齡為64歲，年齡范圍為23～82歲。在術(shù)后并發(fā)癥方面，最常見的是胰瘺和腹腔感染，各有37例，其中25例病人合并有胰瘺及腹腔感染；其次是胃排空障礙25例，乳糜瘺15例，腹腔出血9例，膽瘺3例，切口感染3例；Clavien-Dindo≥Ⅲ級[14]的嚴重并發(fā)癥23例。在細菌培養(yǎng)方面，59例術(shù)前膽汁培養(yǎng)陽性，其中常見的致病菌包括：肺炎克雷伯桿菌(20例)，糞腸球菌(10例)，陰溝腸桿菌(5例)，屎腸球菌(4例)等。

二、PD術(shù)前膽道引流與術(shù)后胰瘺的相關(guān)危險因素分析

單因素分析結(jié)果顯示：與非胰瘺組比較，胰瘺組術(shù)前血清白細胞計數(shù)、術(shù)后第1天血清白細胞計數(shù)、術(shù)后第1天CRP水平、術(shù)前膽汁中肺炎克雷伯桿菌的檢出率有所升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。多因素分析結(jié)果顯示：術(shù)前膽汁培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯桿菌、術(shù)后第1天血清白細胞計數(shù)升高是出現(xiàn)術(shù)后胰瘺的獨立危險因素，見表2。術(shù)后第1天血清白細胞計數(shù)的最佳截斷值為10.9×109/L，此時敏感度為0.838，特異度為0.551。

表1 膽道引流病人胰十二指腸切除術(shù)后發(fā)生與未發(fā)生胰瘺的相關(guān)資料單因素分析

表2 影響膽道引流病人胰十二指腸切除術(shù)后發(fā)生胰瘺的多因素分析

三、PD術(shù)前膽道引流與術(shù)后腹腔感染的相關(guān)危險因素分析

單因素分析顯示：與非感染組比較，感染組病人術(shù)后第1天血清白細胞計數(shù)水平顯著高于非感染組(P<0.05)；感染組中術(shù)前膽汁的肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌的檢出率有所增加，但差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。多因素分析結(jié)果顯示：術(shù)前膽汁培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯桿菌、術(shù)后第1天血清白細胞計數(shù)升高是出現(xiàn)術(shù)后腹腔感染的獨立危險因素，見表4。術(shù)后第1天血清白細胞計數(shù)的最佳截斷值為15.8×109/L，此時敏感度為0.486，特異度為0.918。

表3 膽道引流病人胰十二指腸切除術(shù)后發(fā)生腹腔感染的相關(guān)資料單因素分析

表4 影響膽道引流病人胰十二指腸切除術(shù)后發(fā)生胰瘺的多因素分析

四、PD術(shù)前膽道引流與術(shù)后胰瘺合并腹腔感染的相關(guān)危險因素分析

單因素分析顯示：與對照組比較，胰瘺合并感染組病人術(shù)前血清白細胞計數(shù)、術(shù)后第1天血清白細胞計數(shù)、術(shù)前膽汁中的肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌檢出率顯著高于非感染組(P<0.05)，見表5；多因素分析結(jié)果顯示：術(shù)后第1天血清白細胞計數(shù)、術(shù)前膽汁培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯桿菌是出現(xiàn)術(shù)后出現(xiàn)胰瘺合并腹腔感染的獨立危險因素，見表6。術(shù)后第1天血清白細胞計數(shù)的最佳截斷值為11.0×109/L，此時敏感度為0.920，特異度為0.461。

表5 膽道引流病人胰十二脂腸切除術(shù)后發(fā)生胰瘺合并腹腔感染的相關(guān)資料單因素分析

表6 影響膽道引流病人胰十二指腸切除術(shù)后發(fā)生胰瘺合并腹腔感染的多因素分析

討 論

PD是治療遠端膽管、十二指腸、胰頭及壺腹部良惡性病變最為積極有效的手段。但是，PD技術(shù)難度大，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，其中以胰瘺與腹腔感染最為多見。文獻報道胰瘺的發(fā)生率為10%～27%[2，15]，腹腔感染的發(fā)生率為25%～39%[16-18]。胰瘺、腹腔感染的發(fā)生將導致住院時間延長、術(shù)后輔助治療推遲、住院費用增加等。長期的臨床實踐表明，術(shù)前膽道引流可以通過改善肝功能，維持膽汁腸肝循環(huán)，恢復腸道菌群組成從而降低術(shù)后感染等并發(fā)癥的風險[19]。但近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)PD術(shù)前膽道引流增加了術(shù)后腹腔感染等并發(fā)癥的發(fā)生率[8，20-21]。因此，分析和研究PD術(shù)前膽道引流與術(shù)后并發(fā)胰瘺、腹腔感染的相關(guān)危險因素，有助于對高危病人進行早期識別并積極干預，最終改善PD的臨床效果。

本研究首先對2018年6月至2020年12月南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院肝膽胰中心連續(xù)收治的86例PD術(shù)前行膽道引流病例的臨床資料進行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)本組病例術(shù)后胰瘺的發(fā)生率為43.0%，腹腔感染的發(fā)生率為43.0%，胰瘺合并腹腔感染的發(fā)生率為29.1%，均高于既往研究結(jié)果[2，16]。分析原因考慮本研究所納入的均是PD術(shù)前行膽道引流病例，而既往研究往往將包括未行PD術(shù)前膽道引流的病例一并納入，這也使本研究更具有針對性。臨床上常規(guī)采用的內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)等膽道引流操作，不同程度地影響了Oddi括約肌的正常結(jié)構(gòu)與功能，可能使消化液反流進入膽道并形成細菌定植，增加膽汁感染的風險。文獻[21-23]報道上述操作可能直接導致術(shù)后腹腔感染的發(fā)生，誘發(fā)胰瘺的進展。胰腺質(zhì)地、胰管直徑均被普遍認為是PD術(shù)后胰瘺的危險因素[11]，而在本研究中兩者均與術(shù)后胰瘺的發(fā)生無直接相關(guān)。分析其原因考慮本研究所納入的樣本量偏小，且胰腺癌病人只占20.9%。而胰腺癌或慢性胰腺炎常伴有胰腺質(zhì)地變硬、胰管擴張等改變，胰腺外分泌功能降低，行胰腸吻合時難度降低，術(shù)后胰瘺、腹腔感染發(fā)生率較低。

本研究對86例PD術(shù)前膽道引流病例的實驗室檢查資料進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前膽汁培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯桿菌、術(shù)后第1天血清白細胞計數(shù)升高是術(shù)后出現(xiàn)腹腔感染、胰瘺以及胰瘺合并腹腔感染的獨立危險因素。國內(nèi)多項研究均證實血清白細胞計數(shù)在腹腔感染、胰瘺的預測中具有價值[24-25]。Pitiakoudis等[26]對215例梗阻性黃疸病例進行回顧性分析時發(fā)現(xiàn)：高齡(>70歲)、惡性腫瘤、白細胞計數(shù)>15×109/L、發(fā)熱(>38.5 ℃)、紅細胞比容≤0.30、肌酐>1.3 mg/dL(114.9 μmol/L)、白蛋白<3 g/dL(30 g/L)，以及血清堿性磷酸酶>100 U/L是PD術(shù)后胰瘺、腹腔感染等并發(fā)癥的相關(guān)危險因素。還指出同時存在7個及以上危險因素的病人，術(shù)后死亡率高達100%。一項納入158例行胰體尾聯(lián)合脾臟切除病例的研究發(fā)現(xiàn)[27]，術(shù)后第3天血清白細胞計數(shù)>16×109/L或血清白細胞計數(shù)較術(shù)前升高9×109/L與術(shù)后并發(fā)癥顯著相關(guān)。白細胞在人體免疫中發(fā)揮重要作用，參與了體內(nèi)多種病理生理過程，其異常升高在一定程度上反應(yīng)了全身及腹腔內(nèi)的炎癥狀態(tài)，是臨床上常用的診斷感染的指標，因此應(yīng)用白細胞計數(shù)這一炎性指標在早期預測術(shù)后胰瘺、腹腔感染可能有著重要的價值。目前白細胞等炎癥指標預測胰瘺的機制尚未完全明確，推測與胰瘺腐蝕吻合口周圍組織引起嚴重的局部或全身炎癥反應(yīng)，同時導致腸道菌群移位，誘發(fā)早期腹腔感染，均可引起炎癥指標的升高[25]。胰瘺與腹腔感染可互為因果，并互相影響。當PD術(shù)后出現(xiàn)胰瘺時，胰液可在腹腔內(nèi)的積聚，刺激并腐蝕周圍組織，是并發(fā)感染的高危因素。同時，病人術(shù)后的免疫力下降、腸道細菌移位均是誘發(fā)腹腔感染的直接或間接因素。當出現(xiàn)腹腔感染時，胰液中的胰蛋白酶原可被細菌產(chǎn)生的磷脂酶以及脂多糖所激活，胰酶的激活會導致周圍組織的腐蝕并進一步促進腹腔感染的進展和擴散[28-31]。

納入本研究的病例中，肺炎克雷伯桿菌檢出率最高(20/86，23.3%)。多因素分析表明，肺炎克雷伯桿菌是PD術(shù)前膽道引流病人并發(fā)胰瘺、腹腔感染的獨立危險因素。根據(jù)CHINET中國細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示[32-33]，肺炎克雷伯桿菌的臨床檢出率以及耐藥率呈逐年升高趨勢，當前已成為膽道感染的主要致病菌之一。國外有研究發(fā)現(xiàn)[34]，PD術(shù)后胰瘺的病例，肺炎克雷伯桿菌在胰液、膽汁、糞便中的檢出率均顯著增加。Okano等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，PD術(shù)前膽道引流病例的膽汁中肺炎克雷伯桿菌的檢出率達26.6%，如果術(shù)前出現(xiàn)細菌性膽汁將顯著增加PD術(shù)后胰瘺以及感染性并發(fā)癥的發(fā)生率。脂多糖作為肺炎克雷伯桿菌的毒力因素之一，能夠激活胰液中的胰蛋白酶原，從而促進PD術(shù)后胰瘺的發(fā)生發(fā)展。同時其具有獲得多種抗生素耐藥性基因的能力，產(chǎn)生水解β-內(nèi)酰胺類物質(zhì)的酶，這導致其對大部分β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，使得預防性抗生素效果不佳[36]，誘使腹腔感染的發(fā)生與擴散。因此建議PD術(shù)前膽道引流時，應(yīng)常規(guī)留取膽汁行細菌培養(yǎng)，以指導后續(xù)抗生素使用。

目前，國內(nèi)外關(guān)于PD術(shù)前膽道引流病人術(shù)后出現(xiàn)胰瘺及腹腔感染危險因素的研究相對較少。因此，本研究搜集了相關(guān)病例的臨床和實驗室資料進行了回顧性分析，揭示了PD術(shù)前膽道引流病人術(shù)后發(fā)生胰瘺、腹腔感染的危險因素。其中，術(shù)前膽汁培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯桿菌對于胰瘺、腹腔感染的發(fā)生至關(guān)重要。結(jié)合本中心的臨床經(jīng)驗，筆者認為：(1)應(yīng)充分認識術(shù)前膽道引流的PD病例，術(shù)后胰瘺、腹腔感染的發(fā)生率高于常規(guī)PD的臨床特征，因此圍術(shù)期應(yīng)提高警惕，加強監(jiān)控。(2)應(yīng)常規(guī)留取術(shù)前膽道引流的膽汁，監(jiān)測其中病原菌的變化。我們的經(jīng)驗是將外引流膽汁予以回輸以維持腸肝循環(huán)，保護腸道黏膜屏障，防止出現(xiàn)腸道菌群移位及腸源性感染。(3)若病人術(shù)前膽汁培養(yǎng)呈陰性，可考慮三代頭孢作為預防性抗生素；當膽汁培養(yǎng)呈陽性，則應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感抗生素。(4)術(shù)中應(yīng)重視精細化操作，避免膽汁等消化液污染腹腔；術(shù)后密切監(jiān)測體溫、血清白細胞計數(shù)，以及相關(guān)感染指標。同時連續(xù)、主動性留取腹腔引流液送細菌學檢查，監(jiān)測其培養(yǎng)結(jié)果及變化；一旦出現(xiàn)胰瘺或腹腔感染，應(yīng)積極復查CT、超聲等腹部影像學，通暢引流；在獲得確定性細菌學結(jié)果前，積極地經(jīng)驗性使用廣譜抗生素，以后根據(jù)相關(guān)引流液藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素使用，以達到最佳治療效果。

綜上，PD術(shù)前膽道引流病人術(shù)后并發(fā)胰瘺、腹腔感染的概率較高。術(shù)前膽汁培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯桿菌、術(shù)后第1天血清白細胞計數(shù)升高是PD術(shù)前膽道引流術(shù)后并發(fā)胰瘺及腹腔感染的獨立危險因素。本研究結(jié)果為早期識別高危病例，采取有針對性的診斷和治療措施提供了有價值的臨床依據(jù)。