陳姚，張萬(wàn)廣，陳孝平，陳義發(fā)

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院肝臟外科，湖北 武漢 430030

在臨床工作中，肝臟外科醫(yī)生發(fā)現(xiàn)在相同的治療手段下，擁有相近甚至相同的術(shù)前腫瘤負(fù)荷、肝臟功能狀態(tài)及體力狀態(tài)病人的復(fù)發(fā)情況及生存期可能會(huì)存在較大差異[1-2]。因此，現(xiàn)有分期系統(tǒng)，如TNM(tumor-node-metastasis)分期以及巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期等，在識(shí)別高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群方面仍有不足。本研究的目的是構(gòu)建術(shù)前預(yù)測(cè)BCLC 0～A期肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)病人R0切除術(shù)后肝內(nèi)早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)模型。這可能有助于術(shù)者對(duì)復(fù)發(fā)情況進(jìn)行預(yù)估判斷，并優(yōu)化個(gè)體化治療策略。

資料與方法

一、病人選擇

收集2014年1月至2016年12月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院肝臟外科就診的BCLC 0～A期接受R0切除術(shù)，并在隨訪中出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)的HCC病人臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、影像學(xué)檢查和/或病理結(jié)果證實(shí)為原發(fā)性HCC；(2)HCC分期處于BCLC 0期或A期；(3)手術(shù)根治程度符合R0切除標(biāo)準(zhǔn)；(4)肝切除術(shù)后恢復(fù)良好，順利出院；(5)術(shù)后規(guī)律進(jìn)行隨訪治療，且病史資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病人有其他手術(shù)禁忌證：如合并高?；A(chǔ)疾??；(2)手術(shù)前接受了其他抗腫瘤治療：如手術(shù)，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞或局部消融等；(3)有其他惡性腫瘤病史。依據(jù)無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間是否超過(guò)2年，研究人群被分成早期復(fù)發(fā)組與非早期復(fù)發(fā)組。本研究獲得了醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

二、臨床資料

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集病人術(shù)前相關(guān)臨床資料。相關(guān)定義如下。習(xí)慣性飲酒：每周飲酒次數(shù)超過(guò)3次，每次超過(guò)50 mL，持續(xù)時(shí)間超過(guò)5年；病毒性肝炎包括乙型和丙型病毒性肝炎；腫瘤包膜的判斷：典型影像學(xué)表現(xiàn)(腫瘤邊緣清楚及邊緣不同強(qiáng)化表現(xiàn)的環(huán)形區(qū)等)；門靜脈高壓癥：胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張，或脾大且血小板計(jì)數(shù)(PLT)<100×109/L[3-4]；白蛋白-膽紅素(ALBI)評(píng)分=0.66×log10[膽紅素(μmol/L)]-0.085×[白蛋白(g/L)][5]；終末期肝病模型(MELD)評(píng)分=3.8×ln[膽紅素(mg/dL)]+11.2×ln[國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值]+9.6×ln[肌酐(mg/dL)]+6.4×[病因：0.膽汁淤積或酒精，1.其他][6]；R0切除標(biāo)準(zhǔn)：肉眼可見(jiàn)的腫瘤被完全切除且標(biāo)本切緣在顯微鏡下未見(jiàn)癌細(xì)胞[7]；無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間：手術(shù)日到初次發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)所間隔的時(shí)間；早期復(fù)發(fā)：無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間在2年以內(nèi)[8-9]。

隨訪間隔時(shí)間不超過(guò)3個(gè)月，相關(guān)檢查包括實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)和上腹部超聲檢查：甲胎蛋白(AFP)，肝功能，血常規(guī)，必要時(shí)進(jìn)行肝炎病毒定量測(cè)定，超聲造影，CT增強(qiáng)或磁共振掃描等。復(fù)發(fā)灶主要通過(guò)AFP、影像學(xué)檢查(2種及以上)和(或)病理學(xué)檢查綜合判斷，并記錄腫瘤大小、數(shù)目、復(fù)發(fā)部位和時(shí)間等信息。隨訪截止日期為2019年1月。

三、統(tǒng)計(jì)分析

結(jié) 果

一、基本臨床資料

共有315例病人被納入到本研究中，包含早期復(fù)發(fā)組120例(38.1%)和非早期復(fù)發(fā)組195例(61.9%)，詳見(jiàn)表1。

表1 基本臨床資料特征

二、早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及評(píng)價(jià)

對(duì)術(shù)前相關(guān)臨床資料進(jìn)行Logistic回歸分析并構(gòu)建早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，詳見(jiàn)表2。早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：習(xí)慣性飲酒(是)[P=0.019，比值比(OR)=1.994，95%置信區(qū)間(CI)(1.123，3.561)]，病毒性肝炎(是)[P=0.004，OR=4.480， 95%CI(1.736，13.707)]，lnAFP[P=0.039，OR=1.094，95%CI(1.005，1.191)]，腫瘤數(shù)目(多發(fā))[P<0.001，OR=6.468，95%CI(2.702，16.543)]，腫瘤直徑[P=0.001，OR=1.170，95%CI(1.082，1.271)]，腫瘤包膜(是)[P=0.004，OR=0.448，95%CI(0.258，0.773)]。

表2 與早期復(fù)發(fā)相關(guān)的臨床因素

早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)能力的評(píng)價(jià)：AUC為0.754[95%CI(0.700，0.808)]；TNM分期、BCLC分期和日本綜合分期系統(tǒng)(JISS)預(yù)測(cè)能力的評(píng)價(jià)：AUC分別為0.624[95%CI(0.559，0.690)]，0.534[95%CI(0.470，0.599)]和0.620[95%CI(0.554，0.685)]。與以上3種分期相比，該模型AUC的值更高，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001，圖1)。此外，該模型通過(guò)了H-L擬合優(yōu)度檢驗(yàn)(P=0.096)，這反映了模型預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)具有較好的一致性。

注：TNM.腫瘤-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分期;BCLC.巴塞羅那臨床肝癌; JISS.日本綜合分期系統(tǒng)。圖1 早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的曲線下面積

三、早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖的構(gòu)建與評(píng)估

為了方便應(yīng)用，早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖被構(gòu)建(圖2)。在校準(zhǔn)曲線中，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖的校準(zhǔn)曲線與理想曲線貼近，預(yù)測(cè)表現(xiàn)較好(圖3)。

注:AFP.甲胎蛋白。圖2 早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖

圖3 肝內(nèi)早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖的校準(zhǔn)曲線

四、早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型臨床應(yīng)用價(jià)值的評(píng)價(jià)

在臨床決策曲線中，早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型在絕大部分風(fēng)險(xiǎn)閾值下比TNM、BCLC、JISS此3種分期獲得了更多的凈收益，具有更高的臨床應(yīng)用價(jià)值(圖4)。

注：TNM.腫瘤-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;BCLC.巴塞羅那臨床肝癌;JISS.日本綜合分期系統(tǒng)。圖4 早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的臨床決策曲線

討 論

肝癌是新發(fā)癌癥的主要類型與癌癥相關(guān)死亡較常見(jiàn)的原因之一。目前，最常用的手術(shù)治療手段并未很好地控制疾病術(shù)后的復(fù)發(fā)。研究顯示HCC術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率可達(dá)到70%[10]，并且超過(guò)80%的復(fù)發(fā)性腫瘤發(fā)生在殘余肝臟[11]。然而，現(xiàn)有分期系統(tǒng)在鑒別高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)病人方面仍有不足。因此，本研究的目的是構(gòu)建術(shù)前預(yù)測(cè)BCLC 0～A期HCC病人R0切除術(shù)后肝內(nèi)早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)模型。

與3種HCC臨床分期相比，早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型在肝內(nèi)早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)上表現(xiàn)出了更好的能力。目前，由于仍然缺少有效的輔助治療或新輔助治療手段，高風(fēng)險(xiǎn)人群的早期識(shí)別具有重要的臨床意義[12]。對(duì)于他們而言，可能選擇擴(kuò)大肝切除或肝移植治療能夠進(jìn)一步提高手術(shù)療效。同時(shí)，更密集的隨訪監(jiān)測(cè)計(jì)劃可被實(shí)施，從而做到早發(fā)現(xiàn)早治療。此外，他們也可作為新輔助或輔助治療臨床試驗(yàn)的候選對(duì)象，以探索更有效地降低復(fù)發(fā)率的治療手段?？傊?，這些措施都有可能會(huì)進(jìn)一步提高他們的預(yù)后。早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖通過(guò)圖形的方式計(jì)算臨床事件發(fā)生的概率，因此能夠在術(shù)前與病人溝通和制定臨床決策時(shí)幫助醫(yī)生[13]。

現(xiàn)有研究認(rèn)為血清AFP水平與HCC病人預(yù)后緊密相關(guān)，AFP水平越高可能代表著病人的預(yù)后越差。通常而言，血清AFP濃度超過(guò)400 μg/L表示病人預(yù)后較差[14]。目前，高血清水平的AFP已被用于預(yù)測(cè)肝切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)、肝移植等待名單中掉落的風(fēng)險(xiǎn)以及肝移植后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[15-22]。研究顯示AFP可以通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白的表達(dá)從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[23]。在本研究中，通過(guò)Logistic回歸分析得到AFP的水平是肝內(nèi)早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與相關(guān)研究結(jié)論一致。

研究顯示當(dāng)每天飲酒量超過(guò)10 g酒精時(shí)，多種惡性腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)增加；同時(shí)，與不飲酒者相比，重度飲酒者發(fā)生肝癌的相對(duì)危險(xiǎn)翻倍；因此，過(guò)量飲酒也被認(rèn)為是肝癌發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24-25]。此外，相關(guān)研究顯示戒酒后肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)每年雖會(huì)下降，但危害洗脫期可能持續(xù)數(shù)十年[26]。目前，仍然缺少習(xí)慣性飲酒對(duì)于肝癌復(fù)發(fā)影響的研究。在本研究中，習(xí)慣性飲酒是肝內(nèi)早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，我們猜測(cè)這可能與長(zhǎng)期飲酒帶來(lái)的肝臟慢性損害及漫長(zhǎng)的危害洗脫期有關(guān)。

病毒性肝炎、腫瘤狀態(tài)(包括腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目及腫瘤包膜)與肝癌復(fù)發(fā)的關(guān)系已被廣泛探究。通常認(rèn)為，長(zhǎng)期存在的肝炎病毒會(huì)顯著增加病人肝硬化、肝癌發(fā)生及術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[27-31]。本研究中，病毒性肝炎與肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)存在相關(guān)性，這也是被廣泛接受的觀點(diǎn)。腫瘤直徑及腫瘤數(shù)量作為肝癌病人預(yù)后的關(guān)鍵因素已被各個(gè)版本的肝癌分期廣泛采納；同時(shí)，它們也已被應(yīng)用于肝移植病人術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估[32]，研究結(jié)果顯示肝移植后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)隨著腫瘤直徑與數(shù)目的增加而增加。就腫瘤包膜而言，多數(shù)研究認(rèn)為腫瘤包膜的存在與更長(zhǎng)的無(wú)病生存期及整體生存期具有顯著相關(guān)性[33-34]。這些也與我們的研究結(jié)果一致。

我們的研究也存在一定的局限性。首先，這是一項(xiàng)來(lái)自單個(gè)中心、較小樣本量的回顧性研究。其次，我們所構(gòu)建的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型還需要進(jìn)行外部驗(yàn)證，以評(píng)估模型預(yù)測(cè)能力的可靠性。最后，由于本研究是回顧性的，一些重要的且可能影響肝內(nèi)早期復(fù)發(fā)的臨床因素由于記錄不完整而無(wú)法進(jìn)一步分析，比如抗病毒治療及病人的肝炎病毒載量[29， 35-36]。

綜上所述，肝內(nèi)早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括習(xí)慣性飲酒、病毒性肝炎、lnAFP、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑以及腫瘤包膜。我們構(gòu)建的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型在識(shí)別這些高危病人方面表現(xiàn)出了較好的能力。該模型可能有助于術(shù)者對(duì)早期復(fù)發(fā)情況進(jìn)行預(yù)估判斷，并優(yōu)化個(gè)體化治療策略。