郭意男 段天云 何 飛 王 振 葉 楊 舒 磊

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是僅次于冠狀動脈疾病及腦血管疾病的第三大常見心血管疾病，其發(fā)病率及死亡率均較高[1]。結(jié)核病是全球十大致死傳染病之一，嚴重威脅人類健康，也是我國一直以來重點防治的疾病之一[2]。有研究認為，結(jié)核病患者更容易患VTE，且結(jié)核病患者并發(fā)VTE的住院死亡率高達15%[3-4]，故早期發(fā)現(xiàn)高?；颊卟⑦M行預(yù)防性治療是降低結(jié)核病患者并發(fā)VTE 的關(guān)鍵。本研究通過探討結(jié)核病患者臨床資料中與并發(fā)VTE 相關(guān)的影響因素，為早期發(fā)現(xiàn)高?；颊卟⑻崆敖o予預(yù)防性治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 參照結(jié)核病[5-6]診斷標準，回顧性收集2016 年1 月1 日—2020 年1 月1 日在浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市胸科醫(yī)院至少住院1 天的非手術(shù)結(jié)核病患者11267 例。根據(jù)VTE 的診斷標準[7]，將確診為結(jié)核合并VTE 患者107 例納入VTE 組，按照VTE 組與對照組1∶1 的比例，采用隨機數(shù)字表法從11160 例非VTE 患者中隨機抽取107 例作為對照組，排除年齡＜18 周歲、合并獲得性免疫缺陷綜合征患者。研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批，審批號：【2020】快審（187）號。

1.2 研究方法 采用回顧性病例對照研究方法，在醫(yī)院信息系統(tǒng)內(nèi)調(diào)取患者基本資料、臨床表現(xiàn)及血液相關(guān)檢驗指標，包括患者性別，年齡，癥狀（咳嗽、咯血、發(fā)熱、胸痛等），體征（下肢水腫等），病史（下肢靜脈曲張、糖尿病、高血壓、冠心病、慢性阻塞性肺病、腎病綜合征、炎癥性腸病、血小板增多癥、呼吸衰竭、心力衰竭、缺血性腦卒中、腦梗死、急性非結(jié)核感染性疾病、既往VTE 病史、腫瘤病史），目前妊娠或產(chǎn)褥狀態(tài)，個人史（吸煙、飲酒），結(jié)核情況（活動情況、結(jié)核部位、利福霉素類藥物使用情況），檢驗項目[白細胞、血紅蛋白、血小板、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚體等]。

1.3 部分指標定義 活動性結(jié)核?。海?）病原學陽性；（2）病原學陰性+診斷性抗結(jié)核治療有效；（3）利福霉素類藥物使用：住院及住院前后3 天有服用過利福霉素類藥物定義為使用利福霉素類藥物。

1.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，采用逐步回歸法將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量納入二元logistic 回歸，用于探究結(jié)核病患者合并VTE 的獨立風險因素；再采用ROC 曲線描繪多因素分析中有統(tǒng)計學意義的計量變量，并根據(jù)約登指數(shù)得出截斷值；雙側(cè)以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)核病患者合并VTE 一般資料及相關(guān)指標結(jié)果單因素分析 214 例結(jié)核病患者中男145 例（67.76%）、女69 例（32.24%），年齡（62.21±19.35）歲。單因素分析顯示，年齡、發(fā)熱、氣促、水腫、呼吸衰竭、惡性腫瘤與VTE 的發(fā)生存在統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 結(jié)核病患者合并VTE 一般資料及相關(guān)指標結(jié)果單因素分析

2.2 結(jié)核病患者合并VTE 凝血功能、血常規(guī)指標單因素分析 通過病歷資料回顧，VTE 組中1 例患者由于住院前有過血常規(guī)檢查但未有具體數(shù)據(jù)記錄在案，非VTE 組中1 例患者住院期間未查凝血功能。通過單因素分析顯示，PT、APTT、D-二聚體、血紅蛋白與VTE 發(fā)生有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2-3。

表2 結(jié)核病患者合并VTE 凝血功能指標單因素分析（例）

2.3 結(jié)核病患者合并VTE 結(jié)核總體情況單因素分析 單因素分析顯示，結(jié)核活動情況、利福霉素使用情況與VTE 發(fā)生有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 結(jié)核病患者合并VTE 結(jié)核總體情況單因素分析

2.4 結(jié)核病患者合并VTE 相關(guān)危險因素多因素分析 采用逐步法篩選上述單因素分析中有統(tǒng)計學意義的自變量進行二元logistic 回歸方程多因素分析，對于缺失的數(shù)據(jù)以相對應(yīng)組的均數(shù)予以賦值后納入分析，各變量賦值原則如下：①血紅蛋白：偏低=0，正常=1，偏高=2；②其他分類變量：否=0，是=1；③計量資料直接納入數(shù)據(jù)。

表3 結(jié)核病患者合并VTE 血常規(guī)指標單因素分析（例）

結(jié)果顯示：D-二聚體水平升高[OR（95%CI）：8.840（2.383～32.794），P=0.001]，下肢水腫的高發(fā)生率[OR（95%CI）：4.957（1.219～20.161），P=0.025]及結(jié)核的活動[OR（95%CI）：16.216（4.779～55.025），P＜0.001]是患者發(fā)生VTE 的危險因素，利福霉素類藥物的使用是患者發(fā)生VTE 的保護因素[OR（95%CI）：0.170（0.073～0.395），P＜0.001]，見表5。

表5 結(jié)核病患者合并VTE 相關(guān)危險因素多因素分析

2.5 D-二聚體水平與VTE 發(fā)生情況的ROC 曲線根據(jù)D-二聚體與發(fā)生VTE 情況繪制ROC 曲線（見圖1），AUC=0.831±0.028（95%CI：0.776～0.886，P ＜0.05），顯示其準確度較高，并根據(jù)約登指數(shù)得出截斷值為1855μg/L，此時敏感度為82.2%、特異度為74.3%。

圖1 213 例結(jié)核病患者D-二聚體水平與發(fā)生VTE 情況的ROC 曲線

3 討論

根據(jù)流行病學研究顯示，普通人群中VTE 的發(fā)生率約為0.1%～0.2%，活動性肺結(jié)核病患者中VTE的發(fā)生率約為0.7%～3.9%，且有逐年上升的趨勢[8-10]。本研究結(jié)核病患者中VTE 的發(fā)生率為0.95%（107/11267），與以上研究結(jié)果接近，表明結(jié)核病患者較普通人群更易并發(fā)VTE。因此，在日常的結(jié)核病患者診治中更應(yīng)關(guān)注VTE 的預(yù)防及診療。

本研究VTE 組患者平均年齡較非VTE 組患者高，提示高齡患者更易合并VTE，對于高齡的結(jié)核病患者臨床上更應(yīng)關(guān)注VTE 情況。在實際臨床工作中，高齡患者往往伴隨較多基礎(chǔ)疾病，且VTE 的臨床表現(xiàn)多樣，無明顯特異性[11]，易造成誤診、確診時間延長等情況發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，發(fā)熱、氣促、下肢水腫患者更易合并VTE，其中下肢水腫患者發(fā)生VTE 概率為非下肢水腫患者的4.9 倍。提示臨床上對于存在發(fā)熱、氣促，尤其是下肢水腫的結(jié)核病患者來說應(yīng)予以關(guān)注患者VTE 的預(yù)防及診治。

血液高凝狀態(tài)為血栓形成Virchow 三要素之一，研究認為肺結(jié)核病患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)，且其血清D-二聚體水平顯著高于健康人群[12]。目前臨床上如D-二聚體＜0.5mg/L 可以初步除外肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE），并具有較好的排除診斷意義，但炎癥、惡性腫瘤、感染等均可引起D-二聚體的升高，因此其對診斷VTE 的陽性預(yù)測價值較低[13]。也有研究表明，將D-二聚體作為預(yù)測VTE的一項因素能夠更有效篩選出高?；颊遊14]。本研究結(jié)果顯示，D-二聚體為結(jié)核并發(fā)VTE 的危險因素（OR值8.840，95%CI：2.383～32.794，P＜0.05），其診斷VTE的AUC 值介于0.776～0.886 之間，診斷能力中等，并根據(jù)約登指數(shù)得出截斷值為1855μg/L。因此，在臨床上應(yīng)重視D-二聚體升高的結(jié)核病患者的VTE 排查，尤其當D-二聚體高于1855μg/L 時。

結(jié)核病患者并發(fā)VTE 的機制目前尚不明確。有研究認為，結(jié)核病本身屬于慢性感染性疾病，其會引起血管內(nèi)皮細胞合成大量的白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α，這些細胞因子會引起各種急性炎癥階段蛋白和凝血因子的產(chǎn)生，同時血漿抗凝酶Ⅲ水平、游離蛋白S、蛋白C 活性及蛋白C 抑制物水平下降，抑制纖溶作用，從而導(dǎo)致高凝狀態(tài)[15-16]。本研究也發(fā)現(xiàn)，結(jié)核活動是結(jié)核病患者并發(fā)VTE 的危險因素，與以上研究結(jié)果一致。研究發(fā)現(xiàn)，利福霉素可能影響結(jié)核病患者VTE 的患病率，并認為與其他抗結(jié)核藥物治療方案比較，其發(fā)生深靜脈血脈形成的風險更高（OR 值為4.74）[17-18]。而在本研究中，利福霉素的使用是結(jié)核病患者并發(fā)VTE 的保護因素，其原因可能是利福霉素類藥物其強有力的抗結(jié)核作用，早期使用利福霉素類藥物可以很好地控制結(jié)核病情，從而降低合并VTE 的風險。但本研究為回顧性研究，且樣本量偏少，因此對于利福霉素類藥物對結(jié)核病患者合并VTE 的影響尚需進一步研究證實。

綜上所述，結(jié)核病患者合并VTE 發(fā)生率較高，應(yīng)積極規(guī)范預(yù)防及診療。當結(jié)核病患者發(fā)熱、氣促下肢水腫與D-二聚體＞1855μg/L 時，應(yīng)積極排查VTE的可能，必要時可予以預(yù)防性抗凝治療。有效的抗結(jié)核治療有助于降低結(jié)核病患者并發(fā)VTE 概率。[本文受基金項目：杭州市紅十字會醫(yī)院青年基金項目（No.HHQN2020003）支持。]