李亞珍，傅應(yīng)云，穆雪鹍

結(jié)節(jié)病是一種常累及多系統(tǒng)的肉芽腫性疾病，約25%的患者表現(xiàn)為慢性進(jìn)展性病程，受累器官進(jìn)行性損害可致不可逆功能障礙，早期診斷和治療可改善患者預(yù)后[1-2]。近年結(jié)節(jié)病的診斷和管理有了顯著進(jìn)步，但因其臨床表現(xiàn)多樣，誤診率仍為30.8%～44.1%[3-4]。結(jié)節(jié)病以肺和胸內(nèi)淋巴結(jié)最易受累[5-6]，當(dāng)患者以肺外癥狀為主要表現(xiàn)時(shí)較易誤診。本研究在中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)，以“結(jié)節(jié)病”、“誤診”為檢索詞，檢索2014年9月1日—2019年9月1日的病例報(bào)道，再加上我院同期病例，共收集到以肺外癥狀為主要表現(xiàn)的結(jié)節(jié)病誤診病例42例，分析其臨床特點(diǎn)及誤診情況，以進(jìn)一步引起臨床醫(yī)生的重視。

1 方法與標(biāo)準(zhǔn)

1.1檢索策略 在中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)，以“結(jié)節(jié)病”、“誤診”為檢索詞檢索，檢索時(shí)限為2014年9月1日—2019年9月1日。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①以肺外癥狀為主要表現(xiàn)；②病理組織學(xué)檢查示非干酪樣壞死性上皮樣細(xì)胞肉芽腫，特殊病原學(xué)染色陰性；③前期曾誤診，后期治療及隨訪符合結(jié)節(jié)病，除外有相似病理組織學(xué)或臨床表現(xiàn)的其他疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除臨床資料不全及同一病例多次報(bào)道者。

1.3數(shù)據(jù)提取 由2名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并閱讀全文提取數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括性別、年齡、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、病理檢查結(jié)果及診斷、治療、轉(zhuǎn)歸。本院患者資料從病案資料及隨訪數(shù)據(jù)中提取。

2 結(jié)果

2.1一般資料 共檢索到303篇文獻(xiàn)，閱讀題目及摘要初步排除251篇，進(jìn)一步閱讀全文收集到符合要求的文獻(xiàn)35篇，這些文獻(xiàn)中符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)節(jié)病37例。收集我院近5年收治的符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)節(jié)病5例。共納入結(jié)節(jié)病42例，其中男15例，女27例；年齡10～69歲，10～20歲2例，20～30歲2例，30～40歲6例，40～50歲10例，50～60歲14例，60～70歲8例；病程6 d～20年；合并基礎(chǔ)疾病：慢性乙型病毒性肝炎8例，冠心病、高血壓病和糖尿病各3例，甲狀腺功能減退、乳腺癌、房間隔缺損、青光眼、子宮肌瘤、十二指腸潰瘍、塵肺和胃炎各1例。

2.2臨床表現(xiàn)

2.2.1以皮膚癥狀為主訴就診25例：主要表現(xiàn)為紅色結(jié)節(jié)、斑丘疹17例，環(huán)形紅斑3例，紅斑結(jié)節(jié)合并膿皰疹、膝部腫塊結(jié)節(jié)、脂囊瘤樣結(jié)節(jié)、皮下結(jié)節(jié)伴局部皮膚發(fā)硬和耳廓無(wú)痛性增生各1例。累及全身9例，面部及肢體受累5例，單純頭面部受累及四肢受累各3例，肢體及軀干受累2例，僅軀干、雙膝和耳部受累各1例。單純皮膚病變3例；除皮膚病變外，伴肺門縱隔淋巴結(jié)增大19例,伴肺部病變15例，伴外周淋巴結(jié)增大及眼部受累各6例，伴關(guān)節(jié)痛2例，伴縱隔淋巴結(jié)增大及胸腔積液、肺部間質(zhì)性改變、肝脾受累、肺動(dòng)脈高壓、發(fā)熱各1例。肝腎功能、免疫球蛋白及補(bǔ)體正常，紅細(xì)胞沉降率升高10例(23～64 mm/h)，C反應(yīng)蛋白(CRP)升高8例(9～160 mg/L)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(SACE)升高7例(56～131 U/L)，血鈣升高2例(分別為2.59和2.67 mmol/L)，抗核抗體陽(yáng)性2例。

2.2.2以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主訴就診7例：主要表現(xiàn)為面部麻木和面癱1例，面癱、吞咽困難、聲音嘶啞和雙側(cè)肢體無(wú)力1例，頭痛、癲癇發(fā)作并雙下肢麻木無(wú)力1例，面部麻木、面癱合并單側(cè)肢體無(wú)力2例，僅雙下肢麻木無(wú)力2例。單純神經(jīng)系統(tǒng)受累1例；伴肺門縱隔淋巴結(jié)增大6例，伴肺部病變和外周淋巴結(jié)增大各3例，伴眼底病變和發(fā)熱各1例。血常規(guī)、肝腎功能、免疫球蛋白及補(bǔ)體正常，紅細(xì)胞沉降率升高3例(22、36和73 mm/h)，CRP升高1例(8.7 mg/L)，SACE升高2例(94和101 U/L)，抗核抗體陽(yáng)性1例；腦脊液檢查：蛋白均升高(0.48～2.44 g/L)，白細(xì)胞數(shù)升高2例(23×106/L和121×106/L)，糖降低3例(0.35、0.96和1.66 mmol/L)。

2.2.3以關(guān)節(jié)癥狀為主訴就診4例：主要表現(xiàn)為雙踝、雙肘和雙髖關(guān)節(jié)腫痛2例，雙膝和雙肘關(guān)節(jié)痛1例，僅雙膝關(guān)節(jié)痛1例。4例均伴縱隔肺門淋巴結(jié)增大，3例伴發(fā)熱，伴肺部病變、外周淋巴結(jié)增大及皮疹各2例。血常規(guī)、肝腎功能正常，類風(fēng)濕因子陰性。

2.2.4以脾臟病變?yōu)橹髟V就診3例：表現(xiàn)為上腹不適1例，低熱和乏力1例，無(wú)癥狀體檢發(fā)現(xiàn)1例。影像學(xué)檢查1例示脾臟多發(fā)占位，1例示肝脾多發(fā)占位并腹膜后淋巴結(jié)增大，1例門靜脈周圍見多發(fā)囊狀低密度影。1例血小板44×109/L、白細(xì)胞1.05×109/L、間接膽紅素35.1 μmol/L、直接膽紅素41.7 μmol/L，余血常規(guī)、肝腎功能正常。

2.2.5以甲狀腺受累癥狀(消瘦、乏力、心悸)為主訴就診2例：超聲檢查示甲狀腺低回聲占位性病變，2例均伴雙肺門縱隔淋巴結(jié)增大，1例伴肺部斑片影。血尿常規(guī)、CRP、肝腎功能正常。甲狀腺功能檢查示促甲狀腺激素下降(均<0.150 mU/L)，游離甲狀腺素和游離三碘甲狀腺原氨酸升高(27.6和30.7 pmol/L)，甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺微?？贵w陰性。

2.2.6以心臟癥狀(活動(dòng)后胸悶、氣促，夜間不能平臥)為主訴就診1例：心電圖檢查示三度房室傳導(dǎo)阻滯，交界性逸搏心律，完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。超聲心動(dòng)圖檢查示左室壁節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常、雙房大、室間隔增厚、二尖瓣中度關(guān)閉不全、中度肺高壓、左室舒張功能減低、左室射血分?jǐn)?shù)正常。CT檢查示縱隔淋巴結(jié)增大。

2.3誤診情況 ①以皮膚癥狀為主訴就診25例中22例就診皮膚科、3例就診中醫(yī)科，誤診為結(jié)節(jié)性紅斑和神經(jīng)性皮炎各4例，過敏性皮炎和濕疹各3例，紅皮病和結(jié)核病各2例，尋常狼瘡、扁平苔蘚、脂囊瘤、硬皮病、銀屑病、普通感染和耳廓炎性纖維增生各1例。3例曾行抗結(jié)核治療(包括誤診為結(jié)核病2例及誤診為尋常狼瘡1例)，3例曾口服抗生素，余局部外用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥及短程小劑量糖皮質(zhì)激素口服，癥狀反復(fù)，耳廓無(wú)痛性增生者行手術(shù)治療。誤診時(shí)間2個(gè)月～20年。②以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主訴就診7例中6例就診神經(jīng)內(nèi)科、1例就診神經(jīng)外科，誤診為Guillain-Barres綜合征3例，周圍神經(jīng)病2例，結(jié)核病和腦轉(zhuǎn)移瘤各1例。1例曾行抗結(jié)核治療，1例曾行免疫球蛋白沖擊治療，6例給予中小劑量糖皮質(zhì)激素及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，效果欠佳。誤診時(shí)間10 d～2年。③以關(guān)節(jié)癥狀為主訴就診4例中3例就診骨科、1例就診風(fēng)濕科，誤診為反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎3例，致密性骨炎1例，予非甾體類抗炎藥及短期小劑量糖皮質(zhì)激素治療，癥狀可緩解。誤診時(shí)間2個(gè)月～2年。④以脾臟病變?yōu)橹髟V就診3例中2例就診普通外科、1例就診消化科，分別誤診為轉(zhuǎn)移瘤、淋巴瘤和纖維化型先天性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張癥致門靜脈高壓、脾大及脾功能亢進(jìn)。3例均未用藥，1例行脾切除。誤診時(shí)間3個(gè)月～20年。⑤以甲狀腺受累癥狀為主訴就診2例分別就診內(nèi)分泌科和全科醫(yī)學(xué)科，均誤診為甲狀腺功能亢進(jìn)，予抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物治療，1例好轉(zhuǎn)，1例無(wú)效。誤診時(shí)間6個(gè)月和1年。⑥以心臟癥狀為主訴就診1例就診心血管內(nèi)科，誤診為冠心病，予擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗血小板聚集及利尿治療，效果不佳，心力衰竭加重出現(xiàn)昏迷，行氣管插管機(jī)械通氣。誤診時(shí)間3.5年。

2.4病理診斷及治療

2.4.1病理診斷：所有患者病理組織學(xué)檢查結(jié)果均支持結(jié)節(jié)病診斷。①以皮膚癥狀為主訴患者均行皮膚活組織病理檢查確診，4例同時(shí)行經(jīng)支氣管鏡肺活組織病理檢查(TBLB)及經(jīng)支氣管鏡針吸活組織病理檢查(TBNA)，2例同時(shí)行CT引導(dǎo)下肺穿刺活組織病理檢查，1例同時(shí)行淋巴結(jié)活組織病理檢查，1例同時(shí)行胸膜活組織病理檢查。②以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主訴患者經(jīng)腦穿刺活組織病理檢查、肺穿刺活組織病理檢查和TBNA確診各2例，經(jīng)外周淋巴結(jié)活組織病理檢查確診1例。③以關(guān)節(jié)癥狀為主訴患者經(jīng)TBNA確診2例，經(jīng)肺活組織病理檢查和皮膚活組織病理檢查確診各1例。④以脾臟病變?yōu)橹髟V患者經(jīng)脾臟活組織病理檢查、肝活組織病理檢查和脾切除術(shù)后病理檢查確診各1例。⑤以甲狀腺受累癥狀為主訴患者經(jīng)TBLB和TBNA確診各1例。⑥以心臟癥狀為主訴患者經(jīng)淋巴結(jié)活組織病理檢查確診。

2.4.2治療情況：①以皮膚癥狀為主訴患者確診后20例使用中小劑量糖皮質(zhì)激素(醋酸潑尼松每日20～40 mg)，5例同時(shí)聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素，1例同時(shí)聯(lián)合羥氯喹及外用糖皮質(zhì)激素；2例單純服用羥氯喹；2例僅外用糖皮質(zhì)激素；1例使用羥氯喹聯(lián)合沙利度胺。治療結(jié)束后1例視力受損嚴(yán)重者僅有光感，未恢復(fù)；余患者皮膚及其他系統(tǒng)癥狀均好轉(zhuǎn)。②以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主訴患者確診后起始均使用高劑量糖皮質(zhì)激素(每日使用潑尼松≥1 mg/kg)，療程1年以上，4例初期采用糖皮質(zhì)激素沖擊治療。治療結(jié)束后,4例病情明顯好轉(zhuǎn)，2例癥狀消失，1例仍有反復(fù)及進(jìn)行性加重。③以關(guān)節(jié)癥狀為主訴患者確診后3例使用全身糖皮質(zhì)激素治療，其中1例聯(lián)合使用羥氯喹，1例后期換用甲氨蝶呤；1例未用藥。治療結(jié)束后,4例癥狀均緩解。④以脾臟受累為主訴患者確診后均未行藥物治療，1例行脾切除術(shù)后好轉(zhuǎn)；余2例未予特殊治療，自行緩解。⑤以甲狀腺受累癥狀為主訴患者確診后均口服糖皮質(zhì)激素，后癥狀均緩解，肺部影像亦有改善。⑥以心臟癥狀為主訴就診患者確診后予利尿、擴(kuò)血管及每日潑尼松30 mg、雙腔永久起搏器植入，仍效果不佳，加大潑尼松用量至每日80 mg，并聯(lián)合硫唑嘌呤后癥狀緩解。

3 討論

3.1臨床特點(diǎn) 結(jié)節(jié)病病因尚未完全明確，女性多于男性，發(fā)病年齡以中青年為主，70%的患者為25～45歲，15歲以下及70歲以上發(fā)病者罕見[1-4]，本組性別、年齡特征與既往資料基本一致。該病大多起病隱匿，易誤漏診。90%以上的結(jié)節(jié)病患者有不同類型、不同程度的肺、胸內(nèi)淋巴結(jié)受累，呼吸系統(tǒng)相關(guān)癥狀及典型胸部影像學(xué)改變是結(jié)節(jié)病廣為認(rèn)知的臨床特點(diǎn)；同時(shí)結(jié)節(jié)病為多系統(tǒng)疾病，肺外受累比例為30%～50%[7-8]，當(dāng)其以肺外癥狀為主要表現(xiàn)時(shí)更易誤診。

3.2鑒別診斷 結(jié)節(jié)病最常見肺外受累部位是皮膚，資料顯示其單獨(dú)累及皮膚者占4%～5%[9]，本組誤診病例中也以皮膚受累者最多。皮膚結(jié)節(jié)病好發(fā)于面部和四肢伸側(cè)，常為淡紅色至紫色，不潰破，一般無(wú)自覺癥狀。以結(jié)節(jié)性紅斑型和斑塊型結(jié)節(jié)病最常見，還包括瘢痕型、環(huán)狀型、凍瘡樣狼瘡型、丘疹型、大結(jié)節(jié)型、血管狼瘡樣型、皮下結(jié)節(jié)型和紅皮病型[10]。皮膚結(jié)節(jié)病與很多皮膚病皮損相似，有報(bào)道稱皮膚結(jié)節(jié)病誤診率為43.5%[11]。對(duì)反復(fù)發(fā)作的皮疹，尤其合并其他系統(tǒng)受累時(shí)，要想到結(jié)節(jié)病可能，及時(shí)行皮膚活組織病理檢查大多可確診。

神經(jīng)結(jié)節(jié)病可累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，以腦神經(jīng)損害最常見，其中又以面神經(jīng)受累多見，也可累及腦膜、腦實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致內(nèi)分泌功能紊亂、認(rèn)知功能下降、癲癇發(fā)作和肌陣攣等[12]。本組神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者面神經(jīng)受累4例，也有腦實(shí)質(zhì)、脊髓、外周神經(jīng)受損表現(xiàn)。一項(xiàng)305例神經(jīng)結(jié)節(jié)病的回顧性調(diào)查顯示，神經(jīng)系統(tǒng)受累為結(jié)節(jié)病唯一表現(xiàn)者比例高達(dá)38%[13]，提示神經(jīng)結(jié)節(jié)病存在大量誤診可能。Zajicek[14]提出中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病的臨床診斷可分為肯定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病、可能性較大的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病和可能中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病，確診需病理學(xué)檢查，為避免不必要的神經(jīng)組織活組織病理檢查，2015年Carlson等[13]提出FDG-PET發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)病神經(jīng)系統(tǒng)以外病灶的能力等同甚至高于鎵核素掃描，推薦用FDG-PET尋找結(jié)節(jié)病神經(jīng)系統(tǒng)外受累的證據(jù)，后再進(jìn)行活組織病理檢查。

心臟結(jié)節(jié)病常見表現(xiàn)包括房室傳導(dǎo)阻滯和室性心律失常[15]，患者可因完全性房室傳導(dǎo)阻滯和(或)充血性心力衰竭而猝死。對(duì)以心律失常起病者，尤其為高度房室傳導(dǎo)阻滯時(shí)，要警惕心臟結(jié)節(jié)病。和神經(jīng)結(jié)節(jié)病類似，因該受累部位活組織病理檢查難以獲得，心臟結(jié)節(jié)病的診斷也具有一定挑戰(zhàn)性。另外，心臟結(jié)節(jié)病的心肌病變呈斑片樣分布，即使行心內(nèi)膜活組織病理檢查，陽(yáng)性率也不高。目前的心臟結(jié)節(jié)病診斷標(biāo)準(zhǔn)中均強(qiáng)調(diào)心外結(jié)節(jié)活組織病理檢查，再結(jié)合心電圖、心臟MRI影像學(xué)證據(jù)進(jìn)行診斷[16-17]。2019年“中國(guó)肺結(jié)節(jié)病診斷和治療專家共識(shí)”建議對(duì)高度疑診孤立性心臟結(jié)節(jié)病、腦結(jié)節(jié)病者可經(jīng)PET-CT來(lái)定位活組織病理檢查部位[18]。

有研究提示脾臟結(jié)節(jié)病的發(fā)生率在結(jié)節(jié)病中占7%[19]，其腹部影像多表現(xiàn)為非特異性脾臟增大伴腹膜后淋巴結(jié)受累或脾臟多發(fā)小結(jié)節(jié)，臨床上對(duì)脾臟占位性病變患者要考慮到結(jié)節(jié)病可能，從而避免不必要的脾切除。對(duì)以關(guān)節(jié)、甲狀腺受累為首發(fā)或唯一癥狀的結(jié)節(jié)病患者，僅從臨床癥狀難以診斷，本研究中這類誤診患者的肺部影像學(xué)均表現(xiàn)為肺門縱隔淋巴結(jié)增大，提示臨床醫(yī)生對(duì)這類患者要想到結(jié)節(jié)病的可能，及時(shí)行胸部CT檢查。

3.3治療情況 結(jié)節(jié)病具有一定自限性，接診醫(yī)生可據(jù)重要器官受損風(fēng)險(xiǎn)、死亡風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)患者整體生活影響程度來(lái)決定是否立即治療。對(duì)以皮膚、甲狀腺、關(guān)節(jié)、脾臟等肺外癥狀為主要表現(xiàn)的結(jié)節(jié)病患者需據(jù)臨床表現(xiàn)、受累部位、嚴(yán)重程度、患者意愿及基礎(chǔ)疾病，來(lái)決定是否治療及個(gè)體化治療方案。結(jié)節(jié)病肺外重要臟器受累是使用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療的指征[18]。神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者的糖皮質(zhì)激素治療劑量通常高于其他結(jié)節(jié)病患者，病情進(jìn)展者要予甲潑尼龍每日1000 mg沖擊治療，療效不佳或有糖皮質(zhì)激素禁忌證者可予免疫抑制劑治療[20-22]。本組4例行糖皮質(zhì)激素沖擊治療。心臟結(jié)節(jié)病也應(yīng)早期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，對(duì)糖皮質(zhì)激素的起始劑量目前尚無(wú)一致意見，有學(xué)者建議潑尼松每日30～40 mg[23]，也有學(xué)者主張更大的起始劑量如潑尼松每日40～60 mg[24]。糖皮質(zhì)激素療程多主張1～2年，也有學(xué)者建議終生用藥[25]。同時(shí)還需針對(duì)不同的心臟表現(xiàn)予針對(duì)性治療，對(duì)終末期心力衰竭或嚴(yán)重難治性室性心律失常及復(fù)發(fā)性心源性休克患者可考慮心臟移植。

3.4誤診原因分析及防范措施 本研究42例中，除脾臟受累的3例未提及肺部情況，其余患者中多數(shù)有肺和(或)胸內(nèi)淋巴結(jié)受累，說明對(duì)以肺外癥狀為主要表現(xiàn)的結(jié)節(jié)病患者，篩查胸部CT仍能提供重要的診斷依據(jù)。這些以肺外癥狀為主要表現(xiàn)者，誤診的最大原因是臨床醫(yī)生對(duì)結(jié)節(jié)病認(rèn)識(shí)不夠，忽略尋找相關(guān)線索。對(duì)這部分患者，如開展多學(xué)科診療，及時(shí)篩查胸部CT可有效減少誤診。

胸部CT是提供結(jié)節(jié)病診斷線索的重要手段，但結(jié)節(jié)病的確診更依賴于病理組織學(xué)檢查。一般情況，活組織病理檢查選擇最容易接近的部位如淺表淋巴結(jié)、皮膚，且支氣管鏡及其輔助取樣技術(shù)對(duì)結(jié)節(jié)病的診斷價(jià)值極高[26]，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下TBNA在Ⅰ、Ⅱ期結(jié)節(jié)病患者中診斷陽(yáng)性率為80%～90%[27-28]。本組活組織病理檢查組織大多數(shù)來(lái)自皮膚、淺表淋巴結(jié)和TBLB、TBNA等。對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心臟這些難以取到活組織病理檢查組織的部位，必要時(shí)可通過PET-CT來(lái)定位活組織病理檢查部位。

綜上所述，肺外結(jié)節(jié)病以不同系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)形式，無(wú)特異性，需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)和病理檢查結(jié)果等進(jìn)行綜合判斷，診斷和鑒別診斷過程較為復(fù)雜，各科醫(yī)生應(yīng)予重視。多學(xué)科會(huì)診，篩查胸部CT可提供結(jié)節(jié)病診斷的重要線索，對(duì)累及皮膚、淺表淋巴結(jié)者優(yōu)先選擇易接近部位活組織病理檢查，支氣管鏡下活組織病理檢查對(duì)獲取病理診斷也有極高的價(jià)值。對(duì)累及重要臟器的結(jié)節(jié)病患者，要做到早診斷和早治療，防止造成不可逆的器官損傷，以最大程度改善患者預(yù)后。