耿 楠， 孔 明， 陳 煜， 段鐘平

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 肝病中心四科， 肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100069

終末期肝病(end-stage liver disease，ESLD)泛指各種肝損害所導(dǎo)致的肝病晚期階段。本文ESLD指各種原因?qū)е碌母斡不?、肝衰竭、肝癌，其中，肝衰竭包括急性、亞急性、慢加急性肝衰竭，而慢性肝衰竭歸為肝硬化[1]。肝臟是參與蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物代謝和能量生成的重要器官。ESLD患者營(yíng)養(yǎng)攝入減少、高代謝、能量消耗增加、禁食適應(yīng)性受損、肝糖原儲(chǔ)備減少、作為主要供能物質(zhì)的蛋白質(zhì)消耗增加常導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良。營(yíng)養(yǎng)不良和感染、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥的高發(fā)病率密切相關(guān)，是ESLD患者死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。ESLD營(yíng)養(yǎng)不良尚無(wú)診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但目前有多種評(píng)定方法在臨床進(jìn)行了廣泛的應(yīng)用，包括人體成分評(píng)定指標(biāo)、能量代謝檢測(cè)、改良主觀全面評(píng)估工具及膳食攝入評(píng)定等[3]。其中人體成分測(cè)定中的肌量指標(biāo)由于其客觀、較少受到水鈉潴留影響、可重復(fù)性好等特點(diǎn)受到越來(lái)越多的關(guān)注。

1 第三腰椎(the third lumbar vertebrae，L3)骨骼肌指數(shù)概述

基于橫斷面成像的計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)可準(zhǔn)確客觀的評(píng)估人體成分[4]。L3水平橫斷面肌肉面積已被證明與全身肌肉質(zhì)量密切相關(guān)(r=0.86)[5]，可安全而準(zhǔn)確地反映全身肌肉質(zhì)量。CT掃描獲取L3橫斷面的單幅圖像，使用HU閾值-29到+150對(duì)圖像中的骨骼肌進(jìn)行識(shí)別和量化，通過(guò)slice-O-matic或image J圖像分析軟件計(jì)算該層面肌肉的總面積[6]，使用身高的平方(m2)歸一化后，得到第三腰椎骨骼肌指數(shù)(L3-SMI)。越來(lái)越多的研究證實(shí)肌肉減少癥(簡(jiǎn)稱肌少癥)是營(yíng)養(yǎng)不良的重要表現(xiàn)，甚至可作為營(yíng)養(yǎng)不良的同義詞[1]。營(yíng)養(yǎng)不良是ESLD患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。目前，L3-SMI被廣泛應(yīng)用于ESLD患者的營(yíng)養(yǎng)診斷。

2 L3-SMI在ESLD營(yíng)養(yǎng)診斷中的應(yīng)用

2.1 L3-SMI在肝硬化營(yíng)養(yǎng)診斷中的應(yīng)用 肝硬化是由一種或多種病因長(zhǎng)期或反復(fù)作用引起的以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)為組織學(xué)特征的進(jìn)行性慢性肝病。50%～100%的失代償期和至少20%的代償期肝硬化患者存在蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良。腸道微生物在調(diào)節(jié)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)吸收、能量代謝、炎癥反應(yīng)中起重要作用，其中，擬桿菌屬可將纖維素分解為短鏈脂肪酸為機(jī)體提供能量，而過(guò)量的大腸桿菌會(huì)引發(fā)炎癥和內(nèi)毒素血癥。腸道菌群紊亂可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)合成及吸收障礙，與肝硬化營(yíng)養(yǎng)不良密切相關(guān)。有研究[8]通過(guò)宏基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者L3-SMI降低組與正常組相比，17個(gè)腸道微生物種群存在差異，擬桿菌屬豐度降低而大腸桿菌屬豐度增加。L3-SMI可以用于評(píng)估肝硬化腸道菌群紊亂導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)不良，有待于進(jìn)一步研究通過(guò)監(jiān)測(cè)L3-SMI評(píng)估調(diào)節(jié)腸道菌群是否能改善肝硬化營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)。除腸道菌群紊亂外，肝硬化營(yíng)養(yǎng)不良也與并發(fā)癥發(fā)生率增加、炎癥反應(yīng)增強(qiáng)、能量?jī)?chǔ)備減少密切相關(guān)。加拿大一項(xiàng)回顧性研究[9]結(jié)果顯示，L3-SMI嚴(yán)重降低組相比于降低組、正常人組，肝性腦病、腹水等并發(fā)癥發(fā)生率增加，C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值增加,內(nèi)臟脂肪及皮下脂肪面積減少。因此，應(yīng)用L3-SMI早期診斷肝硬化營(yíng)養(yǎng)不良并及時(shí)干預(yù)可降低肝硬化并發(fā)癥發(fā)生率，降低炎癥反應(yīng)，維持身體機(jī)能。

L3-SMI在失代償期肝硬化患者中也有廣泛應(yīng)用。失代償期肝硬化最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一是腹水，反復(fù)腹水患者因早飽、食物攝入減少、活動(dòng)受限等表現(xiàn)，常伴有嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良。L3-SMI因客觀性強(qiáng)、不受水鈉潴留影響在伴有腹水的肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)診斷中廣泛應(yīng)用。一項(xiàng)回顧性研究[10]表明，托伐普坦治療反復(fù)腹水患者，應(yīng)答良好者腹水減少、飽腹感減弱、飲食攝入升高，營(yíng)養(yǎng)狀況改善，同時(shí)出現(xiàn)了L3-SMI升高。另一項(xiàng)研究[11]發(fā)現(xiàn)，肝硬化頑固性腹水患者經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(TIPS)治療術(shù)后平均隨訪14.2個(gè)月，與基線相比，L3-SMI升高，L3-SMI可有效評(píng)估腹水患者治療前后的營(yíng)養(yǎng)狀況。

肝性腦病是失代償期肝硬化的另一常見(jiàn)并發(fā)癥，伴有肌肉質(zhì)量減少、營(yíng)養(yǎng)不良的肝硬化患者肝性腦病發(fā)生率高。主要原因是肝硬化導(dǎo)致肝臟對(duì)氨的解毒能力下降，骨骼肌對(duì)氨的代謝和清除起到代償作用。因此，肌肉減少可能導(dǎo)致血漿氨水平升高，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用增強(qiáng)，肝性腦病發(fā)生率增加。氨可通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)抑素表達(dá)、抑制肌衛(wèi)星細(xì)胞合成使肌肉蛋白質(zhì)合成減少、分解增加，從而產(chǎn)生一個(gè)惡性循環(huán)，肌肉減少促進(jìn)肝性腦病和高氨血癥發(fā)生，高氨血癥進(jìn)一步加重肌肉減少。Tateyama等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化患者中，有輕微肝性腦病者的L3-SMI相較于無(wú)肝性腦病者的L3-SMI低(46.4 cm2/m2vs 51.2 cm2/m2)。Nardelli等[13]研究發(fā)現(xiàn)，肌肉質(zhì)量減少的患者血漿氨水平增加[(62.6±17.7)μg/dL vs (41.4±16.1)μg/dL，P<0.001]，輕微肝性腦病發(fā)病率增加，L3-SMI與肝性腦病心理測(cè)試評(píng)分密切相關(guān)。此研究平均隨訪14.9個(gè)月，肌肉減少者發(fā)生Ⅱ級(jí)及以上肝性腦病風(fēng)險(xiǎn)增加。除此之外，另一項(xiàng)回顧性研究[14]發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者經(jīng)TIPS治療術(shù)后隨訪10個(gè)月左右，L3-SMI升高>10%的患者，肝性腦病發(fā)生率較低。可見(jiàn)，L3-SMI可有效評(píng)估肝性腦病患者及TIPS治療前后患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。

2.2 L3-SMI在肝衰竭營(yíng)養(yǎng)診斷中的應(yīng)用 肝衰竭患者伴有嚴(yán)重肝損傷，導(dǎo)致肝臟合成、解毒、排泄以及生物轉(zhuǎn)化功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[15]。肝功能衰竭時(shí)，肝細(xì)胞大量死亡，肝糖原儲(chǔ)備減少，合成蛋白質(zhì)、脂肪等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的能力下降，患者普遍存在進(jìn)行性肌肉消耗及營(yíng)養(yǎng)不良[16]。早期評(píng)估肝衰竭患者的營(yíng)養(yǎng)狀況并給予相應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)支持，對(duì)改善營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)，降低腹水、肝性腦病、感染等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率至關(guān)重要。因肝衰竭的病因不同、疾病進(jìn)展程度不同，發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的嚴(yán)重程度也不相同。本課題組前期研究[17]發(fā)現(xiàn)，在慢加急性肝衰竭患者中，低體質(zhì)量患者、酒精性肝病患者以及有肝硬化基礎(chǔ)者L3-SMI水平更低，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)更差。目前L3-SMI在肝衰竭營(yíng)養(yǎng)診斷中的應(yīng)用相對(duì)較少，但L3-SMI因其客觀性強(qiáng)、不受水腫和腹水干擾、臨床易于獲得等優(yōu)點(diǎn)擁有廣泛的應(yīng)用前景。

2.3 L3-SMI在肝癌營(yíng)養(yǎng)診斷中的應(yīng)用 肝細(xì)胞癌(以下簡(jiǎn)稱肝癌)是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，患者常因腫瘤進(jìn)展和腫瘤相關(guān)治療導(dǎo)致肝功能進(jìn)一步惡化加重營(yíng)養(yǎng)不良。蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良是肝癌患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，與臨床預(yù)后密切相關(guān)[18]。早期進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估、改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)增強(qiáng)肝癌患者對(duì)手術(shù)或其他治療的耐受能力、減少并發(fā)癥、延長(zhǎng)生存時(shí)間至關(guān)重要。

接受肝癌切除術(shù)治療的患者術(shù)前存在營(yíng)養(yǎng)不良將增加肝癌復(fù)發(fā)率、術(shù)后死亡率。在肝癌切除術(shù)前營(yíng)養(yǎng)評(píng)估中，L3-SMI是廣泛應(yīng)用的指標(biāo)。白蛋白是一種急性期蛋白，在機(jī)體出現(xiàn)全身炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良等癥狀時(shí)，該指標(biāo)表達(dá)下降。Yabusaki等[19]研究發(fā)現(xiàn)，肝癌切除術(shù)前L3-SMI降低者表達(dá)更低的白蛋白水平[(3.7±0.6)g/dL vs (4.0±0.4)g/dL，P<0.001]。且該研究平均隨訪37個(gè)月后， L3-SMI降低者肝癌復(fù)發(fā)率增加。除此之外，另一項(xiàng)研究[20]發(fā)現(xiàn)，肝癌切除術(shù)前L3-SMI降低者術(shù)后90 d死亡率增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)、再住院次數(shù)增多。綜上，L3-SMI可用于評(píng)估肝癌切除術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，營(yíng)養(yǎng)不良者應(yīng)遵循快速康復(fù)外科理念，緩解手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，降低肝癌復(fù)發(fā)率及術(shù)后病死率。

對(duì)于接受肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療的肝癌患者，及時(shí)營(yíng)養(yǎng)評(píng)估的目的是判斷患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而改善患者肝功能和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，提高對(duì)可能多次治療的耐受性，降低營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)生存時(shí)間。L3-SMI的高低與年齡大小及自身疾病狀態(tài)密切相關(guān)。正常成年人由于生理老化L3-SMI每年下降約1.4%，肝硬化患者每年下降約2.2%。而肝癌患者由于機(jī)體嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良，L3-SMI水平下降幅度更大。不僅腫瘤進(jìn)展會(huì)影響患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，腫瘤相關(guān)治療也會(huì)影響患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，從而影響患者預(yù)后。Kobayashi等[21]研究發(fā)現(xiàn)，TACE治療102例肝癌患者，治療后6個(gè)月L3-SMI下降約3.5%，若L3-SMI下降>4.6%，肝癌患者死亡率增加?？梢?jiàn)，L3-SMI可有效反映肝癌患者TACE治療前后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的改變情況。

多激酶抑制劑(TKI)用于治療不能手術(shù)切除的晚期肝癌，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與TKI的治療效果密切相關(guān)。對(duì)于接受TKI治療的肝癌患者，L3-SMI在營(yíng)養(yǎng)診斷中也有廣泛的應(yīng)用。肝癌患者營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)導(dǎo)致機(jī)體對(duì)TKI的耐受性降低，進(jìn)而導(dǎo)致治療失敗率增加、腫瘤復(fù)發(fā)率增加。日本一項(xiàng)多中心回顧性研究[22]納入100例接受樂(lè)伐替尼治療的肝癌患者，開(kāi)始治療前L3-SMI降低者在治療后前2個(gè)月因不良反應(yīng)停藥率增加，治療失敗時(shí)間和生存時(shí)間縮短。因此，使用TKI等靶向藥治療前應(yīng)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，及時(shí)給予營(yíng)養(yǎng)支持治療及調(diào)整藥物使用劑量，增加機(jī)體對(duì)治療的耐受性。除手足綜合征外，TKI也會(huì)導(dǎo)致食欲減退、惡心、嘔吐、吞咽困難等消化道癥狀，這些不良反應(yīng)不僅影響治療依從性，也使患者不能攝入足夠營(yíng)養(yǎng)，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)增加。Uchikawa等[23]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用索拉非尼或樂(lè)伐替尼治療的肝癌患者，L3-SMI平均每個(gè)月下降1.5 cm2/m2。由此可見(jiàn)，L3-SMI可有效評(píng)估TKI治療后肝癌患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。

2.4 L3-SMI在接受肝移植患者營(yíng)養(yǎng)診斷中的應(yīng)用 肝移植是治療各種原因所致的ESLD的最有效方法。在大多數(shù)肝移植中心將MELD用于評(píng)估器官分配的優(yōu)先順序，其優(yōu)勢(shì)在于評(píng)價(jià)客觀而不是基于對(duì)臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度的主觀評(píng)估。但MELD的一個(gè)局限性在于不包括對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)和功能狀態(tài)的評(píng)估[24]。嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值升高，與肝移植后死亡率升高、感染風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[9]。因此，可用L3-SMI評(píng)估肝移植患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)綜合評(píng)價(jià)肝移植優(yōu)先順序。日本一項(xiàng)回顧性研究[25]表明，L3-SMI降低者接受活體肝移植術(shù)后死亡率增加。另一方面，骨骼肌產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，稱為肌細(xì)胞因子，當(dāng)L3-SMI降低反映的肌肉質(zhì)量降低時(shí)，IL-15產(chǎn)生減少，自然殺傷細(xì)胞活性降低，細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加。該課題組隨后研究[26]發(fā)現(xiàn)，L3-SMI降低者肝移植術(shù)后細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，對(duì)于接受肝移植的ESLD患者，可以應(yīng)用L3-SMI評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況，早期給予營(yíng)養(yǎng)支持治療，降低術(shù)后病死率及并發(fā)癥發(fā)生率。

3 總結(jié)及展望

營(yíng)養(yǎng)不良在ESLD中發(fā)病率高，是患者死亡率增加和其他不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。改善營(yíng)養(yǎng)不良的第一步是評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況，以建立早期和個(gè)性化的營(yíng)養(yǎng)支持治療。通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)L3-SMI可系統(tǒng)評(píng)估肝硬化、肝衰竭、肝癌和接受肝移植患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的療效，從而改善ESLD患者預(yù)后。但L3-SMI診斷營(yíng)養(yǎng)不良的臨界值尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致不同研究中發(fā)病率存在差異，故亟需多中心研究來(lái)建立亞洲人群的L3-SMI正常范圍及營(yíng)養(yǎng)診斷臨界值。ESLD營(yíng)養(yǎng)評(píng)估尚無(wú)診斷金標(biāo)準(zhǔn)，每種方法各有優(yōu)勢(shì)且可以反映營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的不同方面，故需要使用多種方法綜合評(píng)估，對(duì)患者的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)作出準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床干預(yù)治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：耿楠、孔明負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫(xiě)論文；陳煜負(fù)責(zé)修改論文；段鐘平負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)論文并最后定稿。