王梓雯， 王瑞峰， 郭連生， 張 瑞， 徐 敏， 王小兵

1 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科， 哈爾濱 150000；2 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 消化內(nèi)科， 哈爾濱 150000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，與肥胖、胰島素抵抗(IR)、2型糖尿病、高脂血癥等相關(guān)[1]。NAFLD主要是由于飲食不當(dāng)及IR引起對(duì)脂肪細(xì)胞的脂解抑制失敗，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞過(guò)度分解，從而過(guò)量游離脂肪酸(free fatty acid, FFA)進(jìn)入肝臟，超過(guò)肝臟的處理能力，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)沉積誘發(fā)肝臟脂肪變性[2]。隨著時(shí)間的積累肝臟脂質(zhì)沉積逐漸加重，引發(fā)肝臟炎癥、纖維化，甚至誘發(fā)肝硬化乃至肝癌[1]。近年來(lái)NAFLD患病率不斷提高，預(yù)計(jì)到2030年，它將成為全世界肝移植的主要適應(yīng)證[3]。NAFLD是多方面致病因素共同作用的結(jié)果，機(jī)制不甚清楚，尚缺乏確切有效的治療藥物[4]。因此，從預(yù)防入手，干預(yù)不良飲食習(xí)慣，防止或減輕肝臟脂肪沉積尤為重要。我國(guó)2018年NAFLD防治指南推薦，飲食指導(dǎo)應(yīng)兼顧能量攝入限制、膳食結(jié)構(gòu)調(diào)整并避免不良膳食行為[5]。油類是引起肝臟脂肪變性的主要膳食成分，在日常飲食中不可或缺，本文將對(duì)幾種日常攝入的油類(主要指食用生物油)對(duì)NAFLD不同的影響進(jìn)行簡(jiǎn)要總結(jié)。

1 油類

生物油分為動(dòng)物油和植物油，是日常飲食的重要構(gòu)成，也是同質(zhì)量產(chǎn)生能量最高的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。生物油中富含脂肪酸(fatty acid, FA)，而NAFLD與FA代謝紊亂密切相關(guān)，F(xiàn)A水平升高是導(dǎo)致脂肪肝的重要因素[6]，其發(fā)病機(jī)制包括血液中FFA濃度增加、肝臟FA生物合成增加，還與β-氧化相關(guān)。

FA主要根據(jù)雙鍵的存在與否分為飽和脂肪酸(saturated fatty acid, SFA,無(wú)雙鍵)、單不飽和脂肪酸(monounsaturated fatty acid, MUFA,有1個(gè)雙鍵)和多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFA,有2個(gè)或最多6個(gè)雙鍵)；此外，根據(jù)雙鍵的構(gòu)型分為順式和反式，根據(jù)FA甲基端第1個(gè)雙鍵的位置分為omega-3和omega-6 PUFA[7]。

不同種類的膳食FA在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中對(duì)肝臟脂肪毒性的作用不同。研究[8]表明，過(guò)度食用SFA、反式脂肪酸、單糖和動(dòng)物蛋白等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)肝臟有害，它們調(diào)節(jié)肝臟中甘油三酯(TG)的積累和抗氧化活性，從而影響胰島素敏感性和餐后TG代謝。而MUFA、omega-3 PUFA、膳食纖維和植物蛋白被認(rèn)為對(duì)肝臟有益[9]。不同油類所含脂肪酸及其他組分可能不同，因此，評(píng)估不同油類對(duì)NAFLD的影響是飲食調(diào)整的基礎(chǔ)之一。

1.1 魚油 研究[10]表明以蔬菜、水果、五谷雜糧、魚類、豆類等為主的地中海飲食富含魚油和橄欖油，可降低人類患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)，推薦NAFLD患者食用。魚油含omega-3 PUFA，增加omega-3 PUFA消耗可減少肝脂肪變性[11]。Omega-3 PUFA富含二十二碳六烯酸，研究[12]表明二十二碳六烯酸可改善NAFLD患者肝臟代謝和胰島素敏感性。一項(xiàng)6個(gè)月的介入性研究[13]表明,每天給予8～18歲肥胖的NAFLD男性患者魚油2 g(其中omega-3 PUFA 1.2 g)，脂肪肝指數(shù)及肝轉(zhuǎn)氨酶有所下降，炎癥及氧化應(yīng)激也有所改善。另一項(xiàng)研究[14]發(fā)現(xiàn)成年NAFLD患者食用富含omega-3 PUFA的醫(yī)用食品(MF4637)24周可顯著減輕肝臟脂肪變性。此外，Okada等[15]針對(duì)18～75歲非酒精性脂肪性肝炎患者的6個(gè)月隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，服用omega-3 PUFA后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能有所改善。

嚙齒動(dòng)物的研究也證明了魚油對(duì)NAFLD的有益作用：Harari等[16]給予小鼠添加魚油的高脂飲食(high-fat diet, HFD)9周，證明添加魚油可顯著降低NAFLD評(píng)分及血清中TG，并降低炎癥基因IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)。Lionetti等[17]給予Wistar大鼠6周含魚油的HFD，可通過(guò)改善線粒體FA的利用率而減少肝臟脂質(zhì)的儲(chǔ)積，并促進(jìn)線粒體融合，從而減輕肝細(xì)胞損傷。這說(shuō)明魚油對(duì)NAFLD代謝方面也有所改善。

1.2 橄欖油 作為地中海飲食的一部分，橄欖油對(duì)心血管系統(tǒng)、肥胖、糖尿病和相關(guān)代謝紊亂有益[18]。橄欖油中主要成分為油酸(70%～80%)，為MUFA。橄欖油中還含有超過(guò)30種酚類化合物，這些化合物具有抗氧化和清除自由基的特性[19]。其中，羥基酪醇(hydroxytyrosol, HT)是含量最多的酚類化合物，有代謝調(diào)節(jié)和細(xì)胞保護(hù)作用[20]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[21]顯示，4～16歲NAFLD青少年服用HT和維生素E混合物后肝脂肪變性、氧化應(yīng)激及IR均有改善。Gori等[22]的研究表明HT對(duì)肝細(xì)胞脂肪變性具有保護(hù)作用。而HT的這些有益特性可能是通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體功能實(shí)現(xiàn)的。Dong等[23]通過(guò)體內(nèi)研究表明，HT減弱了團(tuán)頭魴肝臟脂質(zhì)沉積并減輕線粒體超微結(jié)構(gòu)的改變。體外研究表明HT能減少肝細(xì)胞脂肪沉積，抑制活性氧的形成，促進(jìn)參與線粒體生物合成相關(guān)因子表達(dá)。

但關(guān)于橄欖油對(duì)NAFLD影響的研究并不一致。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[18]中，NAFLD患者每日食用20 g橄欖油，12周后肝臟脂質(zhì)沉積得到改善，但這與炎癥和氧化應(yīng)激的顯著改善無(wú)關(guān)。Harari等[16]給予小鼠9周添加橄欖油的HFD，肝臟脂肪變性雖有輕微改善，但肝臟炎癥未有好轉(zhuǎn)。而Chen等[24]的研究表明，喂養(yǎng)特級(jí)初榨橄欖油16周后，NAFLD大鼠肝臟脂肪變性從大泡性變?yōu)槲⑴菪?，肝臟炎癥、氣球樣變和纖維化也有所減輕。較高等級(jí)的橄欖油(如特級(jí)初榨和初榨)含有較高含量的酚類化合物，這些物質(zhì)在橄欖油精煉或加熱時(shí)會(huì)流失[25]。這些研究的差異可能與橄欖油中酚類化合物的含量、喂養(yǎng)時(shí)間和物種差異等因素有關(guān)。Djohan等[26]給予Wistar大鼠含30%橄欖油的HFD 12周，發(fā)現(xiàn)大鼠肝臟脂肪變性加重，TG和膽固醇明顯升高。除此之外，他們還觀察到大鼠肝臟中促進(jìn)成脂基因表達(dá)的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptor, PPAR)γ增多，而調(diào)控線粒體β-氧化的PPARγ輔因子1則有所減少。但這項(xiàng)研究并不能證明橄欖油會(huì)加重人類NAFLD，因?yàn)槿祟悢z入的平均橄欖油量低于本次HFD。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定高劑量的橄欖油對(duì)人類健康的影響。

1.3 豬油 主要成分為豬油的高脂飼料被廣泛用于NAFLD動(dòng)物造模，用于嚙齒動(dòng)物的經(jīng)典飼料為D12451(45%能量來(lái)自脂肪)和D12492(60%能量來(lái)自脂肪)。隨著NAFLD的進(jìn)展，除了肝臟脂肪變性外，會(huì)逐漸出現(xiàn)炎癥、氧化應(yīng)激甚至纖維化，這可能與豬油中富含SFA有關(guān)。攝入SFA可導(dǎo)致抗氧化劑谷胱甘肽代謝受損，從而引起氧化應(yīng)激，加重NAFLD[25]。此外，SFA還可以通過(guò)誘導(dǎo)由Toll樣受體4激活介導(dǎo)的促炎細(xì)胞內(nèi)途徑來(lái)促進(jìn)肝臟炎癥，從而增加TNFα產(chǎn)生[27]。一項(xiàng)包含2000多例不同種族NAFLD患者的隊(duì)列研究表明，含patatin樣磷脂酶域蛋白3(patatin-like phospholipase domain-containing 3, PNPLA3)的單核苷酸多態(tài)性rs738409與肝細(xì)胞中的脂肪積聚密切相關(guān)[28]。而喂食SFA的小鼠比正常飲食的小鼠肝細(xì)胞中PNPLA3的表達(dá)高出23倍，這種上調(diào)隨著禁食而逆轉(zhuǎn)[29]。這表明食用含高SFA的飲食可能會(huì)導(dǎo)致遺傳變異，進(jìn)而影響NAFLD的易感性。

豬油對(duì)NAFLD線粒體代謝方面也有所報(bào)道。Lionetti等[17]發(fā)現(xiàn)富含豬油的HFD組肝脂質(zhì)積聚較多，線粒體較短，主要為球形，且線粒體融合蛋白2較正常組明顯降低，而分裂相關(guān)的蛋白則較正常組升高。線粒體是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)在持續(xù)的分裂和融合中保持平衡。線粒體分裂蛋白表達(dá)升高、融合蛋白表達(dá)降低，使線粒體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)片段化，嵴結(jié)構(gòu)破壞，引起線粒體損傷，ATP產(chǎn)量減少，進(jìn)而促進(jìn)NAFLD的進(jìn)展[30]。

1.4 棕櫚油 棕櫚油是目前世界上消耗最多的油類[31]，富含SFA，特別是棕櫚酸。棕櫚酸可增加肝含NOD樣受體家族Pyrin域蛋白3炎癥小體的表達(dá)，誘導(dǎo)肝臟分泌IL-1β和TNFα，促進(jìn)NAFLD的進(jìn)展[31]。有研究[32]表明，給予C57BL/6J小鼠富含棕櫚油的HFD后，體質(zhì)量及血糖較正常飲食組明顯增加，且出現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變性、炎癥及氣球樣變性。盡管也有研究[7]表明，給予C57B/6J小鼠含5%新鮮棕櫚油的HFD 9周后，較同樣營(yíng)養(yǎng)構(gòu)成比的HFD組相比，調(diào)節(jié)FA合成的脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FAS)及其轉(zhuǎn)錄因子甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c (sterol regulatory element binding protein-1c, SREBP-1c) mRNA表達(dá)水平下調(diào)。但較正常飲食組相比，含棕櫚油的HFD組小鼠肝臟脂肪變性仍明顯加重。此外，這項(xiàng)研究還表明經(jīng)油炸處理的棕櫚油對(duì)肝臟的有害作用會(huì)加強(qiáng)。然而Djohan等[26]對(duì)Wistar大鼠的實(shí)驗(yàn)表明，12周富含30%棕櫚油的HFD(55%能量來(lái)自脂肪)損害了葡萄糖耐量，但不會(huì)導(dǎo)致肝臟脂肪的顯著沉積。這可能與棕櫚油的新鮮程度、在HFD中占比、喂養(yǎng)時(shí)間和嚙齒動(dòng)物種類不同有關(guān)。

1.5 椰子油 盡管椰子油中也含有SFA，但其主要富含中鏈飽和脂肪酸(medium chain fatty acid, MCFA)。有報(bào)道[7]稱，僅在椰子油中發(fā)現(xiàn)短鏈和中鏈飽和脂肪酸(<12個(gè)碳原子的SFA)。FA的飽和度和碳鏈的長(zhǎng)短等因素直接影響其生物利用度。與MUFA和PUFA相比，MCFA在體內(nèi)吸收迅速，可以更快地被線粒體和過(guò)氧化物酶體途徑氧化，改善FA β-氧化，從而發(fā)揮對(duì)NAFLD的保護(hù)作用[33-34]。有研究[35]比較了初榨椰子油(virgin coconut oil, VCO)、精煉椰子油、橄欖油和菜籽油對(duì)大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)喂食VCO的大鼠血脂及肝TG是4組中最低的，F(xiàn)AS及SREBP-1c的基因表達(dá)下調(diào)。另一方面，PPARα及其參與FA氧化的靶基因表達(dá)上調(diào)。有報(bào)道[36]稱，超長(zhǎng)鏈脂肪酸(>20個(gè)碳原子)需要過(guò)氧化物酶體β-氧化來(lái)縮短鏈長(zhǎng)，以完成線粒體中的氧化。這可能是同樣時(shí)間內(nèi)，VCO較橄欖油和菜籽油降脂作用明顯的原因。

VCO是從新鮮椰子中提取的未精煉的油，富含MCFA，它比精煉椰子油含有更多的植物營(yíng)養(yǎng)素和多酚抗氧化劑[35]。Narayanankutty等[37]研究中，補(bǔ)充VCO可降低血脂，改善IR，扭轉(zhuǎn)Wistar大鼠肝脂肪變性的情況，提高抗氧化能力。然而，加熱的VCO喂養(yǎng)的大鼠沒有表現(xiàn)出明顯的變化。這可能與熱氧化椰子油中多酚類物質(zhì)大量減少有關(guān)。

此外，不同攝入量的VCO對(duì)NAFLD的影響可能不同。Adeyemi等[38]研究表明，盡管不同攝入量的VCO均會(huì)降低NAFLD大鼠促炎因子IL-6的表達(dá)，但給予200 mg/kg VCO可改善NAFLD，而攝入量提高至600 mg/kg會(huì)影響抗氧化酶含量，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)破壞，加重NAFLD。因此，VCO對(duì)大鼠NAFLD起到保護(hù)作用的最適攝入量還需要進(jìn)一步研究。

1.6 松子油 研究[39]表明補(bǔ)充從松科植物種子中提取的松子油可降低小鼠體質(zhì)量并改善肝臟脂肪變性。松子油有一種特有物質(zhì)——皮諾斂酸，它是一種以非亞甲基鏈被雙鍵所中斷為特征的特殊omega-6 PUFA[39]。體外實(shí)驗(yàn)[40]表明皮諾斂酸可能通過(guò)下調(diào)參與HepG2細(xì)胞脂質(zhì)合成代謝途徑的基因(SREBP-1c、FAS和硬脂酰輔酶A去飽和酶1)而減少脂質(zhì)沉積。Zhang等[41]進(jìn)行的NAFLD體外研究顯示皮諾斂酸能顯著抑制肝細(xì)胞脂質(zhì)積聚、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，其阻止肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚可能是通過(guò)上調(diào)AMPK/SIRT1信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。未來(lái)還需要臨床觀察驗(yàn)證松子油對(duì)NAFLD患者的影響。

2 總結(jié)

綜上所述，omega-3 PUFA含量豐富的魚油、酚類化合物較多的橄欖油和VCO，以及富含皮諾斂酸的松子油被認(rèn)為可以減輕肝臟脂肪變性，而過(guò)度攝入富含SFA的豬油和棕櫚油則會(huì)加重肝臟脂質(zhì)沉積。日常生活中油類的攝入要適量，過(guò)多攝入會(huì)超出機(jī)體處理能力，可能造成IR、肝臟脂質(zhì)沉積、炎癥、氧化應(yīng)激等，損害機(jī)體健康。本文主要總結(jié)了人類經(jīng)常食用的幾種油，還有好多油類沒有列出，但其他油類的成分可能和上述某些油類成分類似，因此分析油類中那些有益或有害成分更加重要。

NAFLD是一種多系統(tǒng)受累的代謝性疾病，除與2型糖尿病和代謝綜合征密切相關(guān)外，還有證據(jù)表明NAFLD與多種慢性疾病(如冠心病[42]、慢性腎臟病[43]、結(jié)直腸癌和乳腺癌[44]等)相關(guān)。從預(yù)防醫(yī)學(xué)入手，科學(xué)的飲食指導(dǎo)，合理的膳食搭配等生活方式的干預(yù)不僅可以有效預(yù)防NAFLD發(fā)病和延緩其進(jìn)展，同時(shí)，對(duì)上述相關(guān)疾病的防治也有著深遠(yuǎn)的意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王梓雯負(fù)責(zé)搜索相關(guān)文獻(xiàn)，撰寫論文；王瑞峰負(fù)責(zé)對(duì)初稿進(jìn)行修改；郭連生、張瑞、徐敏負(fù)責(zé)進(jìn)一步擴(kuò)充初稿；王小兵指導(dǎo)撰寫。