閻明源，王海若，張海艷，劉蕊嘉，劉鳳智，高夢霞，周東蕊，常靜玲，朱陵群

（1. 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學教育部重點實驗室，北京市重點實驗室，北京 100700；2. 北京市上地醫(yī)院，北京 100084；3.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院腦病科，北京 100700）

腦梗死（cerebral infarction，CI）的發(fā)生率約占全部腦卒中的70%［1］，是造成人類死亡的第二大原因［2］。因其高發(fā)率及對神經(jīng)系統(tǒng)功能的損傷，現(xiàn)已成為嚴重且亟需解決的衛(wèi)生問題［3］。急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）一般發(fā)生在CI 之后的2 周內(nèi)，目前主要治療方法為抗凝、溶栓等，目的是病變血管再通［4，5］，但這些治療手段可能帶來一些潛在的副作用或風險，臨床實踐證明相較于單獨使用西藥治療，中西醫(yī)結合療法治療CI 患者的效果更為顯著。另外，2017 年的指南［6］也推薦使用中西醫(yī)結合治療CI。

三七總皂苷（Panax notoginsengsaponins，PNS）是血塞通注射液的主要作用成分，具有抗氧化、抗血管損傷、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制血小板聚集和清除自由基等作用［7］。而依達拉奉保護腦細胞的作用機制是通過清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化等［8，9］。已有研究證實ACI 患者及時使用依達拉奉能取得令人滿意的療效［9］。

ACI 患者常常出現(xiàn)血液流變學指標顯著升高，故降低血液流變學指標是治療本病的關鍵之一［10，11］。雖有研究顯示兩藥的聯(lián)合使用治療ACI 可取得滿意的效果，但是并未有針對血液流變學的系統(tǒng)評價。因此，本研究系統(tǒng)評價血塞通聯(lián)合依達拉奉對ACI 患者血液流變學指標的影響，為ACI 的治療提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

以電子檢索為主，配合手工檢索，中文數(shù)據(jù)庫包括CNKI、WanFang、VIP、SinoMed，英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed 和Cochrane Library。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞為：“腦梗死”、“腦梗塞”、“腦卒中”、“缺血性腦卒中”、“缺血性中風”、“腦中風”、“血塞通聯(lián)合依達拉奉”等。 使用“Cerebral Infarction”、“Ischemic stroke”、“Brain ischemia”、“edaravone”、“xuesaitong”、“xuesetong injection”等詞進行英文檢索，檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020 年11 月1 日。

1.2 納入標準

根據(jù)PICOS 原則制定［12］。

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對象 治療前符合公認的急性腦梗死或腦卒中或中風的診斷標準的患者，不受既往病史、病程、性別、年齡及種族的限制。

1.2.3 干預措施 試驗組為血塞通注射液聯(lián)合依達拉奉注射液。

1.2.4 對照措施 對照組單用依達拉奉注射液。

1.2.5 結局指標 觀察指標為血液流變學指標，應包括血小板凝聚情況、全血漿黏度、血栓形成系數(shù)三項中至少一項。

1.3 排除標準

各數(shù)據(jù)庫重復收錄的文獻；與本研究內(nèi)容不符的研究；具體資料不詳細的研究。

1.4 資料提取

由2 位評價人員各自按照檢索式獨立檢索，按照納入排除標準篩選并提取納入研究中的相關資料（包括一般資料、干預措施、結局指標數(shù)據(jù)等），完成后2 人進行交叉核對，如有不同意見，則由第3 名研究人員參與商議討論并做出最后決定。

1.5 統(tǒng)計學處理

應用Review Manager5.3 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理。對全血漿黏度、血栓形成系數(shù)和血小板凝聚率等連續(xù)性變量采用IV統(tǒng)計學方法，效應指標選擇均數(shù)差（MD）。軟件計算各效應量的95%可信區(qū)間（95%CI）。異質(zhì)性分析則使用Q法及I2法。P＞0.1，I2＜50%表明各文獻間的同質(zhì)性較好，予固定效應模型分析；反之即表示異質(zhì)性的存在，此時應用隨機效應模型處理數(shù)據(jù)，異質(zhì)性來源可使用敏感性檢驗和亞組分析推斷。驗證是否有發(fā)表偏倚的可能性則通過某一結局指標的漏斗圖來分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索文獻共229 篇；其中CNKI 87 篇，WanFang 101 篇，VIP 21 篇，SinoMed 20 篇。導入NoteExpress 中進行篩選，排除219 篇；其中重復78篇，綜述、會議報告、系統(tǒng)評價類的文獻3 篇，非RCT 研究7 篇，研究不吻合127 篇，數(shù)據(jù)不詳盡4篇，剩下10 篇中文原始文獻入選［13-22］。檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 納入研究的基本特征

所納入的10 項研究均為RCT，共834 例患者，兩組數(shù)量相等；干預措施均符合納入標準。具體情況見表1。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristic of the included literature

2.3 納入研究質(zhì)量評價

由2人評價納入研究質(zhì)量，范圍：隨機方法，分配隱藏和盲法，結果數(shù)據(jù)完整性，選擇性報告及其他偏倚，按實際情況判定每項偏倚風險的不同程度，標準參照Cochrane“Bias risk assessment tool”［23］。核對后如該2 人對評價結果有不同意見，則由第3 人評議討論或進行專業(yè)咨詢確定。10 項研究中僅有3 項使用了隨機數(shù)字表法，其余僅標有“隨機”二字；分配隱藏所有研究未見；無一項報告盲法；所有研究的結局指標數(shù)據(jù)均完整且可提??；所有研究并無選擇性報告。所有文獻已報告既定觀察指標的結果，且未發(fā)現(xiàn)其他偏倚，見圖2、3。

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風險的項目所占比例Fig 2 Percentage of projects with a risk of bias included in the study

圖3 納入研究偏倚風險總結圖Fig 3 Risk of bias of included study

2.4 Meta 分析

2.4.1 全血漿黏度 共9 項研究［13-20，22］報告全血漿黏度，軟件統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)各研究間有異質(zhì)性（P=0.06，I2=47%），經(jīng)敏感性分析推測原因可能與劉寶貴等［17］的研究有關，予以剔除測試后便發(fā)現(xiàn)此時已無異質(zhì)性（P=0.70，I2=0%），故meta 分析予固定效應模型，如圖4。結果發(fā)現(xiàn)在降低該結局指標方面，試驗組結果優(yōu)于對照組［MD=-0.73，95%CI（-0.83，-0.63），P＜0.001］。

圖4 全血漿黏度的meta 分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of whole plasma viscosity

2.4.2 血栓形成系數(shù) 有9 項研究［13-21］報告了血栓形成系數(shù)，軟件檢驗發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大（P＜0.001，I2=87%），但經(jīng)敏感性分析后并未發(fā)現(xiàn)其來源，于是用隨機效應模型分析，結果顯示在改善血栓形成系數(shù)方面，實驗組優(yōu)于對照組［MD=-0.19，95%CI（-0.22，-0.15），P＜0.001］，見圖5。

圖5 血栓形成系數(shù)的meta 分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest plot of thrombosis coefficient

由于異質(zhì)性較大，故對本次比較分別以治療時間14 d、28 d 和30 d 分組進行了亞組分析，見圖6。研究發(fā)現(xiàn)14 d 組［17，20］之間有較好的同質(zhì)性（P=0.36，I2=0%），分析用固定效應模型，結果顯示降低該結局指標方面同樣是試驗組效果較好［MD=-0.15，95%CI（-0.16，-0.13），P＜0.001］。28 d組［16，19，21］具有異質(zhì)性（P=0.03，I2=72%），采用隨機效應模型，結果顯示試驗組降低血栓形成系數(shù)的效果比對照組好［MD=-0.23，95%CI（-0.30，-0.15），P＜0.001］。30 d 組［13-15，18］之間具有較強的異質(zhì)性（P＜0.001，I2=89%），采用隨機效應模型，發(fā)現(xiàn)結論與前兩組相同［MD=-0.19，95%CI（-0.24，-0.14），P＜0.001］。由于進行亞組分析后仍未找到明顯異質(zhì)性來源，推斷影響因素可能包括年齡、性別、飲食條件、生活習慣如吸煙等。

圖6 血栓形成系數(shù)的亞組分析森林圖Fig 6 Subgroup analysis forest plot of thrombosis coefficient

2.4.3 血小板凝聚率 血小板凝聚率也有9 項研究［13-20，22］報告，經(jīng)檢驗后發(fā)現(xiàn)各研究間具有較好的同質(zhì)性（P=0.51，I2=0%），進行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)蔣文萍2016［14］對組間穩(wěn)定性影響較大，剔除后同質(zhì)性為（P=0.76，I2=0%），雖然該研究對同質(zhì)性影響較大，但仍在可接受范圍內(nèi)，故采用固定效應模型分析，結果顯示試驗組在減低血小板凝聚率方面均優(yōu)于對照組［MD=-0.21，95%CI（-0.25，-0.17），P＜0.001］，見圖7。

圖7 血小板凝聚率的meta 分析森林圖Fig 7 Meta-analysis forest plot of platelet aggregation rate

2.4.4 發(fā)表偏倚分析 漏斗圖繪制指標使用“血小板凝聚率”，見圖8，明顯可見各研究分布并不對側。本研究雖然盡可能地檢索閱讀所有相關的臨床研究文獻，但限于納入研究質(zhì)量普遍不高，以及不確定是否有相反結論且未發(fā)表情況的存在，因此并不排除發(fā)表偏倚存在的可能性。

圖8 兩組血小板凝聚率發(fā)表偏倚分析漏斗圖Fig 8 Funnel chart of publication bias analysis of platelet aggregation rate in two groups

2.5 不良反應

僅有3 項研究［17，21，22］報告了不良反應，見表2。

表2 不良反應Tab 2 Adverse reactions

2.6 結局指標的GRADE 評級及推薦強度

采用GRADE 分級對本研究的全血漿黏度、血栓形成系數(shù)和血小板凝聚率3 個指標進行評價，由于納入研究的樣本量偏小，存在各種偏倚及試驗的不精確性，顯示證據(jù)等級為低或者極低，綜合各項因素最終形成推薦強度均為弱推薦，見表3。

表3 GRADE 評價及推薦強度Tab 3 GRADE evaluation and recommendation strength

3 討論

3.1 血塞通聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死作用機制

ACI 機制復雜，為臨床常見病，原因包括高血壓性小動脈硬化和腦動脈粥樣硬化［24］，加上腦血管內(nèi)緩慢血流、血液高凝、高黏狀態(tài)，血小板聚集、黏附出現(xiàn)附壁血栓［25］，如此復雜的機制導致腦局部血運障礙以及神經(jīng)功能缺失。主要梗死病灶分為缺血灶和缺血半暗帶，大量的自由基就是在缺血半暗帶的再灌注過程中產(chǎn)生的，自由基的氧化會對神經(jīng)細胞造成損傷甚至導致其凋亡［26，27］。而依達拉奉抑制腦水腫和神經(jīng)凋亡的作用就是通過清除自由基和抗氧化來完成的，可保護神經(jīng)及其功能［24，28］。ACI中醫(yī)學稱“中風”，以“氣虛”和“血瘀”本虛標實為病機［29］?！队耖彼幗狻分袑θ哂小昂蜖I止血，通脈行瘀，行瘀血而斂新血”的記載，血塞通注射液的主要成分PNS 就是在該中藥提取的，PNS 可改善患者腦部血流動力學，抑制腦組織水腫，促進神經(jīng)細胞恢復，降低全血漿黏度，抗血栓形成，有效抑制血小板聚集［30-33］。血液流變學指標的變化在腦梗死的發(fā)生中有重要的地位［10，34，35］，血塞通與依達拉奉合用能有效改善血液流變學指標，治療ACI 具有重要的臨床價值。

3.2 安全性評價

本次研究雖有10 篇原始文獻納入，但不良反應僅有3 篇［17，21，22］報告，且鑒于不良反應比較輕微，沒有對ACI 的治療造成較大的影響或?qū)е禄颊吣X出血，因此可以肯定血塞通注射液聯(lián)合依達拉奉注射液治療ACI 的安全性。但也有超過2/3 的研究沒有報告不良反應，因此評價的結果可能會因此有些偏差。

3.3 研究局限性

（1）可能會有語言偏倚，因為本次研究只納入了中文文獻；（2）納入研究質(zhì)量均不高，均未說明分配隱藏和盲法的實施，失訪或脫落等情況；（3）各研究療程不盡相同，藥物的用法用量也不完全一致，且不完全清楚各項研究的基礎治療情況，可能導致結局指標數(shù)據(jù)會有一些偏差，這也可能是某些結局指標組間并沒有較好同質(zhì)性的原因，但由于各研究給出的信息實在有限，某些原因可能無法追溯；（4）總樣本量過小，僅834 例，且各研究均為單中心試驗，無法確定研究結果是否與研究人員的主觀因素有關，結論的穩(wěn)定性可能受到影響；（5）由于所有納入研究患者的基礎疾病可能會對結局指標有一定影響，以及所有研究報告的結局指標較為單一，無法判斷ACI 患者經(jīng)兩藥合用治療后的遠期情況，本文結論的外推性受到一定限制；（6）僅有3 項研究報告了不良反應，因此無法證實不良反應的發(fā)生是否與兩藥合用有關，安全性評價需要更多、更大樣本量的臨床研究確認。因此GRADE 評價推薦等級為弱推薦的原因可能與以上原因有關。

綜上，在改善ACI 患者血液流變學部分指標方面，血塞通注射液聯(lián)合依達拉奉注射液效果確切，且并無明顯安全問題，可以為臨床ACI 患者的中西醫(yī)結合治療提供一定思路。但由于所納入原始研究質(zhì)量的限制，本研究結果需要設計嚴格、高質(zhì)量、大樣本、多中心以及更多的國際公認結局指標和療效的臨床試驗來驗證，以求獲取更有力的循證醫(yī)學證據(jù)。

作者貢獻度說明：

閻明源為本研究的設計執(zhí)行者，完成文獻篩選、數(shù)據(jù)收集和分析及論文初稿寫作等工作；朱陵群、常靜玲總體指導研究方案的設計以及文章內(nèi)容的批評指正；王海若參與方案設計及數(shù)據(jù)分析和論文內(nèi)容的改正；張海艷參與數(shù)據(jù)的采集和分析過程，在統(tǒng)計學軟件方面給予一定支持；劉蕊嘉參與數(shù)據(jù)收集錄入，在數(shù)據(jù)計算方面給予一定支持；劉鳳智參與文獻查閱及文章內(nèi)容修改指正；高夢霞參與文獻查閱與論文修改；周東蕊參考文獻的比對與文章內(nèi)容審閱核對。