余花艷，倉順東，史中州

1平頂山市第二人民醫(yī)院腫瘤科，河南 平頂山 467000

2河南省人民醫(yī)院腫瘤中心腫瘤一病區(qū)，鄭州 450003

曾有研究報道，三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的發(fā)生與乳腺肌上皮的“基底樣癌”密切相關(guān)，具有易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等臨床特征。對于該疾病的治療，臨床上以全身化療為主要治療手段，但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，不同患者間對化療藥物的反應(yīng)存在較大的個體差異。因此，化療藥物的選擇具有重要意義。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是以人血白蛋白作為載體的新型紫杉類化療藥物，具有降低藥物毒性、減少過敏反應(yīng)等優(yōu)點，近年來在臨床得到廣泛普及?，F(xiàn)階段鉑類藥物包括卡鉑、順鉑、奧利沙鉑等，研究發(fā)現(xiàn)鉑類物質(zhì)可以抑制腫瘤細胞的生長，從而抑制乳腺癌腫瘤細胞的增殖。本研究采用兩種藥物聯(lián)合使用，與常規(guī)化療進行對比，旨在分析白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物治療晚期轉(zhuǎn)移性TNBC的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年4月至2017年5月平頂山市第二人民醫(yī)院收治的TNBC患者的病歷資料。納入標準：①所有患者均進行影像學(xué)檢查并確診為晚期轉(zhuǎn)移性TNBC，雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）與人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）均表現(xiàn)為陰性；②生存期＞3個月；③未進行其他化療。排除標準：①合并嚴重免疫缺陷、心血管疾病；②合并其他原發(fā)性惡性腫瘤；③臨床資料不齊全。根據(jù)納入、排除標準，共納入68例TNBC患者，按治療方式不同分為觀察組與對照組，每組34例。對照組中，年齡35～72歲，平均（54.79±3.22）歲；骨轉(zhuǎn)移8例，肺轉(zhuǎn)移16例，腦轉(zhuǎn)移10例。觀察組中，年齡36～73歲，平均（55.59±3.34）歲；骨轉(zhuǎn)移9例，肺轉(zhuǎn)移17例，腦轉(zhuǎn)移8例。兩組患者年齡、轉(zhuǎn)移部位比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者在住院期間給予常規(guī)靜脈營養(yǎng)補充，維持水電解質(zhì)平衡，對照組患者給予常規(guī)化療方案治療（化療第1天，靜脈滴注50 mg/m吡柔比星；化療第1、8天，靜脈滴注500 mg/m環(huán)磷酰胺），21天為1個周期。觀察組患者給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇（劑量260 mg/m，每100 mg加入生理鹽水20 ml，進行靜脈滴注，每次30 min左右，每3周1次，21天為1個周期）聯(lián)合鉑類藥物[順鉑劑量25 mg（/m·d）]治療。所有患者均連續(xù)用藥兩個周期后進行療效評價。

1.3 評價標準

根據(jù)實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）對患者療效進行評估。完全緩解（CR）：病灶均完全消失；部分緩解（PR）：病灶直徑之和與基線水平相比降低≥30%；進展（PD）：以靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑與基線水平相對增加至少20%，或出現(xiàn)新的病灶；穩(wěn)定（SD）：靶病灶減小或增大的程度介于PR與PD之間。客觀緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。采用美國國立癌癥研究所常見術(shù)語標準不良事件（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse Event，NCI-CTCAE）3.0 版對治療期間不良反應(yīng)進行分級評估，每項癥狀分為0～4級，0級表示無癥狀，4級表示癥狀最嚴重。主要不良反應(yīng)包括：貧血、惡心、嘔吐、白細胞異常、中性粒細胞減少、血小板減少、肝功能異常、腎功能異常、外周神經(jīng)毒性。

1.4 隨訪

所有患者在化療結(jié)束后進行復(fù)查，進行腫瘤標志物和B超等影像學(xué)檢查，查看病灶縮小情況并進行標記，化療期間密切監(jiān)測患者白細胞變化情況，當白細胞≤3.0×10/L時應(yīng)給予治療，同時監(jiān)測并記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，情況嚴重時應(yīng)及時對癥處理。一過性反應(yīng)不予特殊處理，對于耐受度較差的患者，可采用5-羥色胺3（5-hydroxytryptamine 3，5-HT3）受體拮抗劑進行預(yù)處理；貧血可以進行輸血、補充促紅細胞生成素等對癥治療；肝損傷者可以給予保肝藥物，暫?；蛲七t化療時間。對患者進行隨訪，隨訪率100%，隨訪時間截至2018年8月或患者死亡，記錄患者治療后1年的生存率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者客觀緩解率為82.35%（28/34），高于對照組的58.82%（20/34），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=4.533，

P

＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]*

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者3～4級貧血、惡心、嘔吐、白細胞異常、中性粒細胞減少、血小板減少、肝功能異常、腎功能異常、外周神經(jīng)毒性不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=4.221、4.221、4.221、3.981、3.981、5.314、4.250、5.397、4.250，

P

＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

2.3 1年生存率的比較

觀察組患者1年生存率為64.71%（22/34），高于對照組的38.24%（13/34），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=4.769，

P

=0.029）。

3 討論

3.1 化療藥物作用機制

既往文獻表明，在所有乳腺癌亞型中，TNBC可占15%～20%，且大部分呈散發(fā)性，在病情進展中易轉(zhuǎn)移，且具有較高復(fù)發(fā)率。臨床資料顯示，蒽環(huán)類、紫杉類與環(huán)磷酰胺是臨床常用化療輔助用藥。但單純紫杉類用藥在治療過程中易引起嚴重過敏反應(yīng)的出現(xiàn)，同時具有一定的血液毒性與神經(jīng)毒性，易增加患者并發(fā)癥的發(fā)生率。白蛋白結(jié)合型紫杉醇明顯減輕了上述不良反應(yīng)，且增加機體對藥物的吸收，增強化療療效。鉑類藥物作用于TNBC成為醫(yī)學(xué)界焦點，有學(xué)者報道，在單獨使用順鉑治療TNBC中，客觀緩解率可達50%，且對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移有一定抑制作用。研究報道，順鉑作為DNA膠黏劑，在進入腫瘤細胞后與細胞中DNA交叉聯(lián)結(jié)，引起腫瘤細胞的DNA雙鏈斷裂，從而抑制腫瘤細胞的生長。

3.2 白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療的療效與不良反應(yīng)觀察

本研究中采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期轉(zhuǎn)移性TNBC患者，客觀緩解率明顯高于對照組，表明與常規(guī)化療相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑更有利于病灶的縮小或各臨床癥狀的緩解，本結(jié)果與熊云棋等研究結(jié)果一致。數(shù)據(jù)顯示，鉑類藥物在對抗腫瘤時的主要作用機制是通過與腫瘤DNA結(jié)合，誘發(fā)鏈內(nèi)或鏈間交聯(lián)，引起腫瘤雙鏈DNA的解離，從而使細胞發(fā)展停滯，進而誘導(dǎo)細胞凋亡。白蛋白紫杉醇在化療中，白蛋白可與機體血管內(nèi)皮細胞膜表面的白蛋白表面受體結(jié)合，同時將紫杉醇通過胞吞形式運入細胞內(nèi)，促進藥代動力學(xué)線性關(guān)系的形成。兩者聯(lián)合使用，在抑制腫瘤生長的同時，大大減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者對化療的耐受力。文獻報道，在常規(guī)化療中，常見不良反應(yīng)包括白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板降低、惡心、嘔吐、肝腎功能異常等。本研究中，根據(jù)NCI-CTCAE進行分級評估，等級越高，表示癥狀越嚴重，結(jié)果顯示，觀察組患者3～4級貧血、惡心、嘔吐、白細胞異常、中性粒細胞減少、血小板減少、肝功能異常、腎功能異常、外周神經(jīng)毒性不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組，其中，惡心、嘔吐、貧血是化療過程中發(fā)生最多的不良反應(yīng)，且對照組患者嚴重程度明顯高于觀察組，兩組患者均出現(xiàn)不同程度的肝腎功能異常與外周神經(jīng)毒性，但數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合用藥后上述反應(yīng)均明顯減輕。文獻報道，在長期化療中，化療藥物在殺死病灶的同時對周圍組織與細胞均造成不同程度的傷害，引起患者免疫力低下。而白蛋白可在一定程度上對患者免疫力進行補充，因此，兩者聯(lián)合用藥可在最大程度上降低化療對機體的損傷。在隨訪中發(fā)現(xiàn)，觀察組患者1年生存率高于對照組，表明聯(lián)合用藥后患者生存率得到提高。有文獻表明，晚期轉(zhuǎn)移性TNBC惡性程度高，預(yù)后生存率較低，推斷原因可能由于本研究中樣本量過少或隨訪時間過短有關(guān)，因此有些結(jié)果還需進一步深入探討。綜上所述，與常規(guī)化療方案比較，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑對晚期轉(zhuǎn)移性TNBC的臨床療效相對較好，同時降低各不良反應(yīng)的嚴重程度，提高患者化療耐受力，近期療效較好。