章薇

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430000)

妊娠期高血壓(hypertensive disorders pregnancy，HDP)是產(chǎn)科常見并發(fā)癥，隨孕周的增長(zhǎng)約有20%的患者可發(fā)展成子癇，而在妊娠相關(guān)病死率中子癇占比高達(dá)13%，是孕產(chǎn)婦死亡的主要致死原因，嚴(yán)重威脅母嬰安全[1]。子癇一旦發(fā)病較難控制，終止妊娠是對(duì)母胎狀況無改善患者的唯一有效治療措施，因而對(duì)具子癇前期(preeclampsia，PE)高危征象的孕婦予以早期監(jiān)測(cè)、積極干預(yù)尤為重要[2]。目前，孕12周后口服小劑量阿司匹林是臨床各指南推薦的預(yù)防PE一級(jí)措施[3]，但適用人群和劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且禁忌癥較多、預(yù)防效果也有限[4]。維生素是人體必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、代謝調(diào)節(jié)中作用重要。近年來研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，各種維生素、微量元素的代謝異常與PE的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，但多數(shù)是針對(duì)單一維生素的研究，對(duì)復(fù)合維生素的PE預(yù)防報(bào)道及其作用機(jī)制較為少見。另外，血栓形成及炎癥相關(guān)因子與PE的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，對(duì)疾病進(jìn)展有促進(jìn)作用[7]。本研究旨在探究復(fù)合維生素預(yù)防高危孕婦發(fā)生PE的效果及對(duì)凝血功能、炎癥因子的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院收治的具PE高危因素的孕婦為研究對(duì)象，按干預(yù)因素不同分為對(duì)照組和觀察組，每組各53例。本研究符合《赫爾辛基宣言》，兩組孕婦年齡、體制指數(shù)(BMI)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組孕婦一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床表征存在發(fā)展為PE 的高危因素(存在以下條件中的至少1項(xiàng))[8]：①有妊娠PE病史；②有慢性高血壓病史；③無腎臟病、高血壓病史，但在本次妊娠20周前血壓表現(xiàn)出較高水平[收縮壓(SBP)>140 mmHg和/或舒張壓(DBP)>90 mmHg]；(2)入組時(shí)孕周為16～22周；(3)單胎妊娠，胎兒結(jié)構(gòu)正常；(4)臨床資料清晰完整；(5)知情同意參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并高血壓、心臟病、糖尿病、慢性腎炎等內(nèi)科疾病者；(2)合并嚴(yán)重血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及內(nèi)分泌疾病者；(3)存在先兆流產(chǎn)、胎盤早剝、胎盤前置等嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥者；(4)對(duì)本研究藥物過敏或存在禁忌癥者。

1.2 方法

兩組孕婦均定期接受產(chǎn)檢，完善各項(xiàng)檢查。對(duì)照組予以常規(guī)妊娠期保健，接受健康教育，行合理飲食作息；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加復(fù)合維生素片(Bayer S.A.)治療，1次/d，1片/次，與早餐同服，持續(xù)服用至分娩，療程均為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)PE發(fā)生情況與妊娠結(jié)局：包括PE發(fā)生孕周、PE發(fā)生率、分娩方式、早產(chǎn)、圍產(chǎn)兒不良結(jié)局等。(2)SBP、DBP：干預(yù)前、干預(yù)后使用血壓檢測(cè)儀進(jìn)行檢測(cè)。(3)凝血功能：干預(yù)前、干預(yù)后采用全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)纖維蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)；全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)(PLT)；酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)D-二聚體(D-D)。(4)炎癥因子：干預(yù)前、干預(yù)后使用ELISA法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-12、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 PE發(fā)生情況與妊娠結(jié)局比較

兩組孕婦PE發(fā)病孕周比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組PE發(fā)生率、早產(chǎn)發(fā)生率、圍產(chǎn)兒不良結(jié)局總發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)；見表2。觀察組為13.21%(7/53)，明顯低于對(duì)照組的43.40%(23/53)(P<0.05)；兩組孕婦陰道分娩率、剖宮產(chǎn)率、引產(chǎn)率比較，差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2及表3。

表2 兩組PE發(fā)生情況比較

表3 兩組妊娠結(jié)局比較[n(%)]

2.2 兩組孕婦血壓比較

干預(yù)前，兩組孕婦血壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)后，兩組孕婦SBP、DBP均降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組孕婦血壓比較

2.3 兩組孕婦凝血功能比較

干預(yù)前，兩組凝血功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)后，兩組孕婦APTT均增加(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組；FIB、D-D均降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組孕婦凝血功能比較

2.4 兩組孕婦炎癥因子比較

干預(yù)前，兩組孕婦血清IL-6、IL-12、TNF-α炎癥因子水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)后，兩組孕婦血清IL-6、IL-12、TNF-α水平均較干預(yù)前降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組血清炎癥因子水平比較

3 討論

PE是造成孕婦、圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一，其預(yù)防也一直是產(chǎn)科學(xué)者研究重點(diǎn)問題。既往研究從其不同角度的發(fā)病機(jī)制入手進(jìn)行了關(guān)于抗氧化劑、抗血小板聚集劑、運(yùn)動(dòng)、飲食等方面的干預(yù)研究，提供了一系列循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[9]。本研究以復(fù)合維生素為干預(yù)藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組孕婦PE發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，且早產(chǎn)率、圍產(chǎn)兒不良結(jié)局總發(fā)生率也更低(P<0.05)，提示高危孕婦在妊娠期服用復(fù)合維生素可有效預(yù)防PE發(fā)生，與殷平珍等[10]的研究結(jié)果相符。

為進(jìn)一步探究其作用機(jī)制，本研究對(duì)兩組孕婦多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組干預(yù)后血壓水平低于對(duì)照組(P<0.05)。控制血壓是預(yù)防PE的關(guān)鍵，既往研究[11-14]顯示，個(gè)體的血壓狀況和維生素水平之間有緊密聯(lián)系，為高血壓患者補(bǔ)充維生素對(duì)幫助其控制血壓明顯有益，B族維生素如維生素B6、B12、葉酸等可通過降低血清同型半胱氨酸(Hcy)含量來降低患者血壓；維生素C作為一種抗氧化劑則可通過減輕過氧化損傷來保護(hù)和改善血管內(nèi)皮舒張功能、刺激去甲腎上腺素(NE)釋放來降低血中鈉含量、緩解胰島素抵抗來舒張血管等途徑降低血壓；維生素D則可通過降低胰島素敏感性、抑制甲狀旁腺素(iPTH)釋放、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能等參與血壓調(diào)節(jié)；維生素E則是NO供體抗氧化劑，可增強(qiáng)谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性促進(jìn)過氧化物分解，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，還可擴(kuò)張血管、抑制血細(xì)胞沉積、促進(jìn)血液循環(huán)，有明顯降壓作用,。本研究使用的復(fù)合維生素，含有包含上述維生素在內(nèi)的12種維生素，可經(jīng)多種途徑幫助高危孕婦控制血壓，從而預(yù)防PE發(fā)生。

孕婦在正常妊娠期間的血液系統(tǒng)常處于抗凝和凝血平衡狀態(tài)，而在早發(fā)型重度PE(EOSP)患者中則發(fā)現(xiàn)其血液抗凝-凝血平衡被擾亂，表現(xiàn)為凝血系統(tǒng)亢進(jìn)，血液處于病理性高凝狀態(tài)，這也是阿司匹林等抗凝藥物防治PE的依據(jù)[15]。維生素D不僅在正常機(jī)體生理過程中參與鈣磷代謝調(diào)節(jié)、骨骼和牙齒等生理發(fā)育，還參與母嬰中樞神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)的代謝和發(fā)育等，缺乏維生素D將導(dǎo)致糖代謝異常，增加妊娠糖尿病、PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。徐冬梅等[17]在對(duì)EOSP患者使用維生素D干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)孕婦的血脂狀態(tài)(TC、TC、LDL-C)和凝血功能(FIB、TT、PT、ATPP)明顯改善。維生素C、維生素E雖然無直接抗凝作用，但二者作為抗氧化劑可有效提高機(jī)體抗氧化作用，修復(fù)并保護(hù)機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞因脂質(zhì)過氧化造成的損傷，減輕凝血機(jī)制發(fā)生，間接發(fā)揮抗凝血作用，緩解孕婦血液高凝狀態(tài)[18]。本研究也發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，觀察組干預(yù)后PLT、APTT更高(P<0.05)，F(xiàn)IB、D-D則更低(P<0.05)，提示復(fù)合維生素可有效改善高危孕婦的凝血功能，可能通過抗凝作用來預(yù)防PE。

妊娠的成功依賴于母體對(duì)胎兒的免疫耐受，PE患者常處于炎癥免疫過度激活狀態(tài)，出現(xiàn)血管過度炎癥反應(yīng)，使多種炎癥因子在母體和胎盤中表達(dá)增加，提示炎癥反應(yīng)參與了PE的發(fā)生發(fā)展[19]。有研究[20]指出，維生素D可通過抑制萬州學(xué)單核細(xì)胞TLR4的表達(dá)來減少促炎因子IL-6和TNF-α的釋放，降低高危孕婦的PE發(fā)生率；維生素E作為脂溶性抗氧化劑則可通過阻止脂質(zhì)氧化連鎖反應(yīng)來阻斷細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的響應(yīng)，避免經(jīng)NF-κB、AP-1等途徑激活細(xì)胞的炎癥基因啟動(dòng)因子，進(jìn)而減少炎癥因子的釋放，發(fā)揮抗炎效應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組在增加復(fù)合維生素干預(yù)后，其血清IL-6、IL-12、TNF-α水平均較對(duì)照組更低(P<0.05)，提示復(fù)合維生素可有效抑制高危孕婦機(jī)體的炎癥狀態(tài)，從而預(yù)防PE發(fā)生。

綜上所述，高危孕婦在妊娠期加用復(fù)合維生素可有效預(yù)防PE發(fā)生，改善妊娠結(jié)局，機(jī)制可能與降低孕婦血壓水平、改善凝血功能、抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。