唐蜜蜜 董李晨 楊中保 胡毅翔 張小琴

(1 湖南省長沙市第四醫(yī)院藥學(xué)部，長沙市 410000，電子郵箱：757085777@qq.com； 2 湖南省湘潭市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湘潭市 411000)

鼻胃插管在臨床中使用廣泛，其應(yīng)用于神經(jīng)內(nèi)、外科中意識障礙、吞咽困難、氣道痙攣的患者，能夠提高營養(yǎng)支持的治療效果[1]。鼻胃插管可導(dǎo)致咽部括約肌功能障礙，從而導(dǎo)致賁門功能性閉合不嚴(yán)，引起反酸、食管反流等，需要采用藥物治療[2]。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)能夠與H+-K+-ATP酶形成不可逆的二硫鍵，作用于神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)胃酸的分泌，產(chǎn)生強(qiáng)大的抑酸作用，應(yīng)用范圍較廣，對反酸、消化不良、噯氣及食管反流等具有較好的治療效果，并能夠預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等疾病的發(fā)生[3]。但是PPI在改善胃反流的同時會誘發(fā)肺部感染，服用PPI后胃部pH值上調(diào)到4左右，導(dǎo)致腸道定植菌群發(fā)生改變，降低機(jī)體免疫力，誘發(fā)肺部感染[4]。已有報道顯示，PPI能夠抑制肺部H+-K+-ATP酶活性，改變肺部酸堿平衡，降低患者的免疫功能，從而發(fā)生肺炎[5]。還有研究報道PPI與肺炎存在相關(guān)性，如PPI的使用與社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)病相關(guān)[6]。吸入性肺炎(aspiration pneumonia，AP)是胃腸道疾病合并的呼吸系統(tǒng)疾病，是指意外吸入酸性物質(zhì)(如動物脂肪、食物、胃內(nèi)容物、咽部分泌物以及其他刺激性液體和揮發(fā)性碳?xì)浠衔?后引起的化學(xué)性肺部炎癥，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸障礙、呼吸窘迫等癥狀[7]。AP患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱及呼吸不暢，治療以減少誤吸和控制感染為主。目前關(guān)于PPI的使用與AP發(fā)生關(guān)系的研究還比較少見，本文探討鼻胃插管患者使用PPI與AP發(fā)病的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月至2020年6月在長沙市第四醫(yī)院住院置入鼻胃插管的70例患者為研究對象，均為易發(fā)生AP患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲；(2)臨床癥狀表現(xiàn)為咳喘、肺部啰音，或血液學(xué)指標(biāo)檢測顯示白細(xì)胞水平升高；(3)臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前5 d內(nèi)口服過其他PPI藥物或抗菌藥物；(2)進(jìn)行肺部外科手術(shù)患者；(3)昏迷患者；(4)語言或認(rèn)知功能障礙者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將70例鼻胃插管患者分為對照組和實(shí)驗組，每組35例。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、合并基礎(chǔ)疾病情況、吸煙和飲酒情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。所有患者及家屬均知曉本研究并同意參加，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)治療，包括相應(yīng)藥物干預(yù)、營養(yǎng)支持、飲食管理及運(yùn)動訓(xùn)練。在此基礎(chǔ)上，實(shí)驗組采用PPI進(jìn)行治療，即口服泮托拉唑(山東羅欣藥物，批號：20184147，規(guī)格：40 mg/片)，早餐前服用，40 mg/次，1次/d；或口服奧美拉唑(佛山手心制藥，批號：10930087，規(guī)格：20 mg/粒)，20～40 mg/次，1次/d。對照組不采用PPI藥物治療。兩組患者連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 AP發(fā)生率：記錄兩組患者治療14 d后AP的發(fā)生率。AP診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：(1)影像學(xué)提示肺間質(zhì)或?qū)嵸|(zhì)改變；(2)存在分泌物誤吸現(xiàn)象；(3)消化道造影或B超或24 h食道pH值監(jiān)測或電子支氣管鏡等提示胃食管反流或經(jīng)咽喉部直接吸入至呼吸道；(4)排除單純其他因素引起的肺部病變。

1.3.2 血清胃泌素-17水平的檢測：分別于治療前及治療后14 d，抽取兩組患者肘部外周血3 mL，快速置入無菌離心管抗凝，3 000 r/min離心15 min，取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清胃泌素-17的表達(dá)水平，試劑盒購自南京建成生物科技有限公司(批號：20190129SE)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者AP發(fā)生率的比較 經(jīng)過14 d的PPI治療，實(shí)驗組有15例患者發(fā)生AP，發(fā)生率為42.86%，對照組中有2例患者發(fā)生AP，發(fā)生率為5.71%，實(shí)驗組患者AP發(fā)生率高于對照組(χ2=13.130，P<0.001)。

2.2 兩組患者血清胃泌素-17水平的比較 治療前兩組患者的血清胃泌素-17水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組血清胃泌素-17水平均高于治療前且實(shí)驗組高于對照組(均P<0.05)。見表2。

2.3 鼻胃插管患者發(fā)生AP的單因素分析 鼻胃插管患者發(fā)生AP與患者的血清胃泌素-17水平及服用PPI情況相關(guān)(P<0.05)，與年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、合并基礎(chǔ)疾病情況、吸煙情況、飲酒情況無關(guān)(P>0.05)，見表3。

表2 兩組患者血清胃泌素-17水平的比較(x±s，ng/L)

表3 鼻胃插管患者發(fā)生AP的單因素分析

2.4 鼻胃插管患者發(fā)生AP的多因素分析 以是否發(fā)生AP為因變量(未發(fā)生=0，發(fā)生=1)，將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素(血清胃泌素-17水平、使用PPI情況)為自變量(胃泌素-17<75 ng/L=0，胃泌素-17≥75 ng/L=1；未使用PPI=0，使用PPI=1情況)，進(jìn)行多因素二分類Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，使用PPI是鼻胃插管患者并發(fā)AP的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 鼻胃插管患者發(fā)生AP的多因素分析

3 討 論

PPI能夠與H+-K+-ATP酶形成不可逆的二硫鍵，作用于神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)胃酸分泌的共同環(huán)節(jié)，產(chǎn)生強(qiáng)大的抑酸作用，臨床常用于治療消化性潰瘍病、胃食管反流病，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等[9]。目前，臨床常見的PPI類藥物有奧美拉唑、蘭索拉唑及泮托拉唑等，服用PPI后3～5 d其抑制胃酸分泌的能力會不斷累加。PPI抗胃酸分泌的同時，由其引起的并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險也在增加，已有研究證實(shí)使用PPI的患者更容易罹患肺炎[10]。

本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗組患者服用PPI類藥物14 d后AP的發(fā)生率高于對照組(P<0.05)，說明采用PPI類藥物治療會增加AP的發(fā)生風(fēng)險。絕大多數(shù)病原體在酸性環(huán)境下的生存率較低，因此酸性環(huán)境在消化系統(tǒng)中具有抗病原菌作用，PPI類藥物抑制胃酸的分泌的特點(diǎn)會增加機(jī)體感染病原菌的風(fēng)險。鼻胃插管患者采用PPI類藥物治療后胃部pH值升高，大量病原菌會隨著胃液反流定植于肺部，從而誘發(fā)AP。而另一方面，H+-K+-ATP酶在呼吸道如喉咽部及肺內(nèi)腺體中也有表達(dá)，使用PPI時抑制了呼吸道內(nèi)H+-K+-ATP酶的活性，導(dǎo)致呼吸道環(huán)境pH發(fā)生改變，降低了機(jī)體的免疫力和肺部抗病原菌的能力，從而誘導(dǎo)AP發(fā)生[11]。Ozen等[12]的研究結(jié)果顯示，口服PPI可有效預(yù)防胃腸道出血，同時也可增加慢性胃炎患者罹患肺炎的風(fēng)險。Othman等[13]對1 000名使用PPI的患者進(jìn)行調(diào)查，Cox回歸分析結(jié)果顯示，使用PPI的患者患AP的風(fēng)險比對照組高1.67倍，提示PPI的使用可導(dǎo)致AP患病風(fēng)險增加。

胃泌素主要由胃竇細(xì)胞產(chǎn)生，是機(jī)體消化過程中的一種重要激素，具有增加胃腸蠕動、減少胃部排空等作用[14]。服用PPI類藥物后能夠降低胃竇G細(xì)胞的抗酸能力，從而導(dǎo)致胃泌素水平持續(xù)升高?？诜W美拉唑后，胃部pH值升高，在促進(jìn)病原菌增殖的同時會釋放大量的胃泌素，增加高胃泌素血癥的發(fā)生風(fēng)險[15]。上述癥狀出現(xiàn)的機(jī)制在于胃壁細(xì)胞受到pH值改變的刺激后胃內(nèi)嗜銀細(xì)胞的繁殖增加，從而降低病原菌抵抗能力[16]。周燁等[17]的研究中，幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍患者在口服PPI類藥物后出現(xiàn)反酸等癥狀，延長PPI類藥物的使用時間或加大服用劑量，AP感染的概率升高。本研究中，實(shí)驗組患者經(jīng)過14 d的PPI類藥物治療后血清胃泌素-17表達(dá)水平高于對照組(P<0.05)，說明采用PPI類藥物能夠增加血清中胃泌素-17的含量。

本文對兩組患者的臨床資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，鼻胃插管患者發(fā)生AP與高齡、合并基礎(chǔ)疾病無明顯相關(guān)(P>0.05)，可能與本研究例數(shù)較少有關(guān)。流行病學(xué)研究顯示，AP易發(fā)人群以60歲以上為主，高齡人群易產(chǎn)生AP的原因為機(jī)體呼吸系統(tǒng)纖毛運(yùn)動能力降低，加之多數(shù)高齡患者免疫能力低下，抗外界病原菌能力較差，從而增加肺部感染的風(fēng)險[15]。龍云霞等[18]發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加，AP的發(fā)生率也隨之增加。鼻胃插管患者的原發(fā)病存在多樣性，合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的患者并發(fā)AP的概率更高[19]。合并基礎(chǔ)疾病的患者存在免疫功能不足，加之反流等癥狀會導(dǎo)致口腔及咽部病原菌增殖，增加感染AP的風(fēng)險[20]。因此，對該類患者進(jìn)行常規(guī)治療的同時，應(yīng)保持患者口腔衛(wèi)生及增加腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)支持[21]。此外，使用PPI類藥物是導(dǎo)致AP發(fā)生的主要危險因素(P<0.05)，這與吳玉枝等[20]的研究結(jié)論相似。

胃泌素幾乎對整個胃腸道都有作用，它可以促進(jìn)胃腸道的分泌功能，促進(jìn)胃竇、胃體、幽門括約肌的收縮和胃腸道的蠕動，同時還能刺激胃黏膜和十二指腸黏膜DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。胃泌素-17對整個胃腸道發(fā)揮促蠕動作用，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，采用PPI類藥物治療后發(fā)生AP患者的血清胃泌素-17水平升高，提示胃泌素-17對AP的發(fā)生具有促進(jìn)作用[22]。Mermelstein等[23]證實(shí)PPI的使用能夠促進(jìn)革蘭氏陰性菌在胃腔內(nèi)定植，并逆向性吸入呼吸道從而誘發(fā)AP。根據(jù)AP相關(guān)指南，PPI的使用與AP的發(fā)病存在重要關(guān)聯(lián)，因此對于鼻胃插管患者，應(yīng)降低PPI使用劑量、縮短使用時間，將治療療程控制在7 d內(nèi)，能夠降低AP的發(fā)生風(fēng)險。

本文具有一定局限性，如樣本量單一，實(shí)驗方法比較簡單，使實(shí)驗結(jié)果可能產(chǎn)生偏差，對于PPI的作用與AP發(fā)生之間的關(guān)系還需要進(jìn)一步驗證，后期本課題組會加強(qiáng)和其他相關(guān)研究單位的合作，增加樣本量，細(xì)化實(shí)驗內(nèi)容，為AP臨床研究提供實(shí)踐依據(jù)。

綜上所述，PPI的使用是導(dǎo)致鼻胃插管患者發(fā)生AP的危險因素。