李鐵安

絕經(jīng)后女性體內(nèi)由于性激素水平的改變，會比男性更容易發(fā)生組織結(jié)構(gòu)和器官功能的退行性改變。相關(guān)研究已證實，與絕經(jīng)直接相關(guān)的骨骼、肌肉和脂肪成分的變化會直接導致絕經(jīng)后老年女性機體活動能力的嚴重下降，降低其預期壽命和生命質(zhì)量，同時造成沉重的社會及經(jīng)濟負擔［1］。Irwin Rosenberg 在1989 年首次用肌肉減少癥（sarcopenia，SAR）命名了與年齡增長相關(guān)的骨骼肌成分和功能的變化。SAR 是以進行性、廣泛性的骨骼肌肌量的減少和（或）肌強度下降或肌肉生理功能減退為特點的臨床綜合征，是導致身體活動性下降的一種退行性疾病，更是導致絕經(jīng)后女性跌倒致殘的主要風險因素［2，3］。

有關(guān)SAR 與絕經(jīng)的關(guān)系近10 年來才逐漸受到重視，國外在SAR 的基礎和臨床研究方面取得了一些進展，但國內(nèi)有關(guān)SAR 的研究仍處于起步階段。該文為厘清絕經(jīng)與SAR 的關(guān)系，理解SAR 與絕經(jīng)相關(guān)的發(fā)病機制，探討絕經(jīng)期女性SAR 的早期篩查方法和開展絕經(jīng)激素治療（menopause hormone therapy，MHT）在SAR 防治中的作用，對近年來此領域的文獻做一綜述，以加強婦科醫(yī)師和骨科醫(yī)師對于SAR 的共同認知，做好圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后SAR患者的管理并實施規(guī)范化防治，以提高絕經(jīng)女性的生活質(zhì)量，促進絕經(jīng)女性健康老齡化。

1 SAR 與絕經(jīng)的關(guān)系

人體骨骼肌含量的峰值大約出現(xiàn)在25 歲左右，30 歲后隨著年齡的增長，不論男女其肌肉的力量都會出現(xiàn)緩慢地衰退。39 歲前男女SAR 的患病率分別是20%和24%。而女性到了圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后，由于卵巢功能的衰退，性激素水平分泌的降低，肌肉的含量和肌肉的力量會進入快速下降階段，導致中老年女性SAR 的患病率比男性表現(xiàn)的更為嚴重。大多數(shù)女性卵巢功能衰退開始于40 歲，50 歲左右卵巢功能衰退會導致絕經(jīng)。有關(guān)SAR 的流行病學研究表明，40～49 歲女性SAR 的患病率達到37%，比同年齡段的男性高出10%。50 歲后女性SAR 的患病率在60%，60 歲以上達到70%，而老年男性SAR 的患病率為50%［4］。這些數(shù)據(jù)表明，SAR 會伴隨著絕經(jīng)而出現(xiàn)，且絕經(jīng)會加速疾病進程。

2 SAR 與絕經(jīng)相關(guān)發(fā)病機制的研究

2.1 絕經(jīng)期激素變化與SAR 的發(fā)生絕經(jīng)是卵巢功能衰退的體現(xiàn)。由于絕經(jīng)前后女性內(nèi)分泌激素的變化，將發(fā)生一系列嚴重危害女性生命質(zhì)量的健康事件，包括骨質(zhì)疏松癥、SAR、心血管疾病與老年癡呆等［5］。大量研究證實，雌激素、雄激素、胰島素、生長激素和糖皮質(zhì)激素等均與SAR 的發(fā)生密切相關(guān)。

基礎研究證實，肌衛(wèi)星細胞是17β-雌二醇的靶細胞，雌激素對骨骼肌的功能促進有積極作用。雌激素可以改善骨骼肌環(huán)境的IL-6、TNF-a 等炎癥因子水平，從而促進肌衛(wèi)星細胞的激活和增殖分化，加快骨骼肌的自身修復；雌激素具有抗蛋白分解的作用，由此減緩了老年女性骨骼肌蛋白的分解速率；雌激素還通過提高肌神經(jīng)的敏感性從而提高身體的活動能力［6-8］。隨著卵巢功能的衰退，雌激素水平的下降會使快肌纖維更容易發(fā)生功能喪失，從而促進SAR 的發(fā)展［9］。Messier 等［10］發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期女性體內(nèi)雌激素水平的大幅降低與SAR 肌肉質(zhì)量的丟失密切相關(guān)。由此認為，絕經(jīng)后女性雌激素水平的降低對SAR 的發(fā)生與發(fā)展有促進作用。

女性的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后同樣存在著雄激素的生成減少，不僅表現(xiàn)為卵巢間質(zhì)分泌睪酮（DHEA）能力的下降，腎上腺分泌硫酸脫氫表雄酮的能力也會隨著年齡的增長而逐漸減少。體外試驗揭示睪酮可促進星形細胞的數(shù)量，且為主要的調(diào)控因子［11］。臨床研究結(jié)果表明，圍絕經(jīng)期女性硫酸脫氫表雄酮水平的降低與肌肉總量的減少以及肌肉力量的下降有關(guān)［12］。但有關(guān)雄激素與SAR 的關(guān)系尚存爭議，大多數(shù)觀點認為雄激素分泌的不足可促進骨骼肌蛋白質(zhì)分解和肌肉流失，從而引發(fā)SAR［13］；但有觀點認為雄激素補充治療對肌肉質(zhì)量的改善作用并不顯著［14］。

絕經(jīng)后女性雌激素水平的降低會伴發(fā)胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)病率持續(xù)升高，老年女性糖尿病患者SAR 的患病率顯著高于血糖正常的人群［15］，其機制在于胰島素不僅能加快肌肉內(nèi)Ⅱ型肌纖維的蛋白質(zhì)合成的翻譯過程，又可通過刺激細胞內(nèi)鈣離子，增強肌肉收縮力。如果發(fā)生胰島素抵抗，則肌肉的生長和收縮將受到抑制［16］。Kim 等［17］發(fā)現(xiàn)在40～59 歲女性人群中，有糖尿病和無糖尿病組之間SAR患病率有顯著性差異（16.7% vs 4.1%，P=0.002）；60歲以上糖尿病患者中，SAR 患病率男性為19%，女性為27%，與血糖正常人群相比（男性5.1%，女性14.0%），差異有統(tǒng)計學意義。

絕經(jīng)后由于下丘腦-垂體-生長激素軸功能的進行性衰退，生長激素和胰島素樣生長因子（Iinsulin-like growth factor-1，IGF-1）的分泌逐漸降低。生長激素能增加氮潴留和蛋白質(zhì)合成，IGF-1 是肌肉修復和生長的主要介質(zhì)，故生長激素與IGF-1 水平的下降參與增齡性肌肉萎縮的發(fā)生［18］。糖皮質(zhì)激素通過抑制蛋白質(zhì)合成并刺激蛋白水解，產(chǎn)生與胰島素相反的分解代謝作用。絕經(jīng)后下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能障礙表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素的分泌增加，該過程亦參與了SAR 與胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展［18］。

2.2 絕經(jīng)伴發(fā)的衰老與SAR 的發(fā)生衰老會伴隨絕經(jīng)而出現(xiàn)。在人類漫長的進化歷程中，肌肉、骨頭和關(guān)節(jié)一直是為工作40～50 年而準備的。女性50歲以后，肌肉質(zhì)量和力量分別以每年0.5%～1%和2%～3%的速度下降，因此在絕經(jīng)后的30 年內(nèi)，神經(jīng)-肌肉功能的減弱是必然的。衰老導致的α 運動神經(jīng)元的丟失和星狀細胞功能的受損是SAR 發(fā)病的兩大關(guān)鍵因素。老年女性α 運動神經(jīng)元的丟失會達50%，將導致Ⅱ型肌纖維因失去神經(jīng)支配而萎縮、丟失，直接導致肌肉的協(xié)調(diào)性下降和肌肉強度的減弱。星狀細胞數(shù)量和募集能力的下降，在應對肌肉損傷時同樣會發(fā)生修復困難，直接影響肌肉損傷后力量的恢復。另外，與衰老相伴的全身慢性炎癥狀態(tài)是SAR 重要的危險因素［19］。有研究發(fā)現(xiàn)，具有分解代謝活性的炎性細胞因子如IL-6、TNF-α 與合成代謝因子如性激素、IGF-1/GH 的比值降低是導致SAR 發(fā)生的主要原因［20］。Elena Zoico 等［21］經(jīng)過對棘旁肌活檢發(fā)現(xiàn)肌纖維化值越高，高敏C 反應蛋白（High sensitive-C reactive protein，hs-CRP）水平越高，由此看出炎癥因子對SAR 的發(fā)生有促進作用。

2.3 絕經(jīng)伴發(fā)的肥胖與SAR 的發(fā)生肥胖會伴隨絕經(jīng)而出現(xiàn)。雌激素分泌的減少會出現(xiàn)下丘腦與垂體功能的功能亢進以及自主神經(jīng)的功能紊亂，引發(fā)食欲亢進而肥胖。與增齡相關(guān)的運動能力下降同樣是絕經(jīng)后女性肥胖的主要因素。肥胖是體內(nèi)脂肪成分的增加或者脂肪成分在體內(nèi)的重新分布，脂肪細胞會滲入肌肉組織中［22］。絕經(jīng)相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量的下降會伴隨肌纖維內(nèi)脂肪細胞體積的大量增加，Jubrias 等［23］研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性骨骼肌內(nèi)脂肪的含量是青年女性的2 倍，這種變化導致肌肉強度和肌肉力量的顯著下降，SAR 與肥胖同時存在的狀態(tài)，稱為肌少癥性肥胖（sarcopenic obesity，SOB）［24］。SOB 會加劇SAR 的進展，其機制在于脂肪細胞的肥大，增生和活化會導致促炎巨噬細胞和其他免疫細胞的聚集，以及各種脂肪因子的分泌異常，這些異常分泌的脂肪因子和免疫細胞釋放的細胞因子、趨化因子一起形成局部促炎狀態(tài)［25］。此外，肥胖脂肪組織的特點是過度產(chǎn)生和破壞儲存脂質(zhì)的能力，脂質(zhì)會在骨骼肌外積聚。這些肌內(nèi)脂類及其衍生物誘導線粒體功能紊亂，其特征是β-氧化能力受損，活性氧生成增加，提供脂毒環(huán)境和胰島素抵抗，并增加某些促炎性肌動蛋白的分泌，這些肌動蛋白可通過自分泌或旁分泌方式促進炎癥因子的分泌?？傊?，這些肌動蛋白可能在炎癥時加劇，也支持形成慢性低度全身炎癥的過程，總體上建立一個維持骨骼肌炎癥的有害惡性循環(huán)，從而觸發(fā)和支持SAR 的發(fā)展［26］。

3 絕經(jīng)女性SAR 的篩查和診斷

目前國際上對SAR 尚無統(tǒng)一的篩查方法和診斷標準。2014 年亞洲SAR 工作組（AWGS）根據(jù)2010 年歐洲老年人SAR 工作組（EWGSOP）的診斷標準，對亞洲人群SAR 的診斷標準做出了調(diào)整［27，28］：（1）肌量減少：采用雙能X 線吸收法或生物電阻抗法測定四肢骨骼肌指數(shù)（ASMI），ASMI<5.4 kg/m2（吸收法）或<5.7kg/m2（阻抗法）。（2）肌肉功能下降：日常步速<0.8 m/s。（3）肌力下降：優(yōu)勢手的握力<18 kg。滿足第（1）加上（2）、（3）中任意一條，可診斷為SAR。2016 中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會［29］建議SAR 的篩查與評估步驟如下：（1）先行步速測試，若步速≤0.8 m/s，則進一步測評肌量；步速>0.8 m/s 時，則進一步測評手部握力。（2）若靜息情況下，優(yōu)勢手握力>18 kg，則排除SAR；若<18 kg，則要測評肌量。（3）若肌量正常，則排除SAR；若肌量減少，則診斷為SAR。鑒于上述國內(nèi)外SAR 的篩查和診斷項目耗時費力，故在臨床實踐中一直阻滯了SAR 的快速臨床診斷。目前多項研究推薦將SARC-F 量表（Strength，Assistance walking，Rise from achair，Climb stairs and falls，SARC-F）作為一種快速簡易診斷SAR 的有效手段［30］，SARC-F 量表由五個評估項目組成：肌肉力量、輔助行走、座椅起身、爬樓梯和跌倒；得分范圍為0～10 分，得分≥4分即為SAR。有研究表明，SARC-F 量表敏感性和特異性與使用EWGSOP 診斷標準相似［31］。

鑒于我國SAR 的研究剛剛起步，建議婦科醫(yī)師要對SAR 有足夠的認知，一定要重視圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性SAR 的早期篩查。更年期特色?？崎T診工作中可將SARC-F 量表中的篩查項目列為常規(guī)，對于篩查異常的患者應建議其轉(zhuǎn)診骨科治療。這樣可以實現(xiàn)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性多學科的綜合健康管理，以達到早期診斷和早期干預SAR 的目的。

4 絕經(jīng)女性SAR 的防治

SAR 對絕經(jīng)女性的危害包括活動受限、發(fā)生跌倒和脆性骨折的風險。SAR 會使絕經(jīng)后女性的獨立活動能力受到限制，例如影響走路、提物或爬樓梯等動作。Menant 等［32］通過對419 名社區(qū)老年人下肢力量、平衡力、活動能力進行評定和跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)SAR 患者在傾斜平衡、步進反應時間、步態(tài)速度和移動性測試中表現(xiàn)不佳，且在家跌倒的可能性比非SAR 的同齡人高43%。與非SAR 患者相比，SAR 患者的起跳持續(xù)時間延長，且ASMI、握力和步速均較低［33］。SAR 患者活動受限后將導致久坐，缺乏運動，進而肌膜完整性降低、肌膜損傷增加、膜氧化還原環(huán)境改變，促進SAR 的進展，形成惡性循環(huán)［34］。SAR還會導致其患骨質(zhì)疏松癥的風險顯著增加。Samu Sjoblom 等［35］對590 例絕經(jīng)女性的橫斷面研究表明，SAR 患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生風險較非SAR 者增加12.9 倍，骨折風險增加2.7 倍?？傊?，SAR 和骨質(zhì)疏松癥均會伴隨著絕經(jīng)而出現(xiàn)，它們交織在一起，可顯著增加絕經(jīng)后女性跌倒的風險，脆性骨折作為跌倒的后果，嚴重影響了老年女性的生活質(zhì)量和存活率［36］。肌肉骨骼疾病已經(jīng)成為21 世紀嚴重的公共健康問題，目前主要的防治措施包括營養(yǎng)療法、運動療法和藥物治療等［37-39］。

4.1 營養(yǎng)療法蛋白質(zhì)攝入量與肌肉的質(zhì)量和力量呈正相關(guān)，機體從食物中吸收的蛋白質(zhì)可促進肌肉蛋白質(zhì)合成。2015 年國內(nèi)營養(yǎng)學會專家共識［40］指出，在抗阻訓練后補充含有乳清蛋白和酪蛋白的牛奶和魚油能使老年人肌力和肌肉蛋白的合成能力顯著提高；補充維生素可有效改善老年人的四肢肌肉力量。最近的證據(jù)［41］支持健康老年人蛋白質(zhì)攝入量建議為1.0～1.2 g/kg·d；平均分布的進餐蛋白質(zhì)攝入量或每餐最少蛋白質(zhì)可能有益。此外，維生素D補充量為800～1000 U，特別是維生素D 狀態(tài)較低時，ω-3 多不飽和脂肪酸3 g/d 可能有利于身體功能、肌肉質(zhì)量和力量，為預防肌細胞減少和功能下降的重要干預策略。

4.2 運動療法運動是防治SAR 的重要手段，運動可以幫助個體獲得和保持肌量和肌力、增加骨強度、同時防治肥胖。但目前對防治SAR 所需運動的具體強度和時長尚無定論，建議絕經(jīng)后女性運動方式的選擇要因人而異，身體條件不受制約的可采取適當?shù)挠醒踹\動和抗阻運動。一般情況下，推薦進行的有氧運動為中等強度的健步走訓練，抗阻運動需運用啞鈴等器械［42］。

4.3 藥物治療絕經(jīng)激素治療（MHT）在大量的基礎研究中被證實可以減少與年齡相關(guān)的肌肉含量損失、肌肉功能的喪失以及骨骼肌中脂肪組織的積累［43］。MHT 可以通過提高抗阻力訓練后骨骼肌的蛋白質(zhì)合成速率，對骨骼肌和肌腱的結(jié)締組織均有合成代謝作用，還可以影響基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和力學性能。MHT 可影響細胞骨架和細胞基質(zhì)蛋白等基因的表達，對IGF-I 有刺激作用，并在IL-6 和脂肪因子調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用［44］。蛋白質(zhì)糖基化是O-GlcNAc 轉(zhuǎn)移酶（OGT）介導的一種重要的翻譯后調(diào)控機制。OGT將O-GlcNAc 部分連接到蛋白質(zhì)上，而OGlcNAcase（OGA）則催化O-GlcNAc 的去除。在骨骼肌中，O-glcN ?；某掷m(xù)增加與肌肉萎縮有關(guān)。27名50～57 歲的女性參與了一項為期1 年的隨機安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)，MHT 抑制了OGT mRNA 上調(diào)，增加OGA mRNA 表達水平，OGT/OGA 基因表達比例的變化與膝伸肌截面積的變化呈負相關(guān)，這可能是MHT 預防衰老性肌肉質(zhì)量損失的機制之一［45］。

大多數(shù)臨床研究中MHT 同樣被證實可以提高肌肉質(zhì)量和骨骼密度，減少脂肪含量。Hansen 等［46］研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性每天補充2 mg 雌二醇，在32和64 周的隨訪中發(fā)現(xiàn)脊柱和髖骨密度較對照組增加5.4%～7.6%，腹部脂肪與瘦軟組織比值下降18%。但Follis 等［47］研究發(fā)現(xiàn)MHT 組與對照組相比，在MHT 應用第3 年的隨訪中，MHT 組的瘦體重損失較低；然而，在隨訪的第3 年和第6 年之間，這種聯(lián)系發(fā)生逆轉(zhuǎn)，表明使用MHT 治療SAR 有短期益處，但沒有長期益處。筆者認為，MHT 對SAR 防治的應用效果受雌激素劑量、用藥時間、運動、飲食和藥物等多種因素影響，不同的應用時機也會出現(xiàn)應用效果的明顯差異，因此需要更多設計良好的臨床研究才能得出更加科學的結(jié)論。

脫氫表雄酮（DHEA）和睪酮是治療老年男性肌萎縮的重要選擇，但在老年女性中的研究結(jié)論不一。Kenny 等［48］對99 名絕經(jīng)后SAR 女性進行研究，試驗組給予50 mg/d DHEA，對照組給予安慰劑，6個月后試驗組女性下肢力量和功能得到顯著改善。而Nair 等［49］給予60 歲以上的受試者每日補充50～100 mg 脫氫表雄酮，3～9 個月后并不能有效提高肌力和改善體成分。因此，DHEA 補充劑治療SAR 的臨床有效性仍需進一步研究。

SAR 是與絕經(jīng)內(nèi)分泌激素變化、衰老、肥胖、慢性炎癥機制相關(guān)的復雜疾病。盡管目前對于SAR 的研究仍處于起步階段，對于SAR 的篩查標準和治療方案仍存有爭議，但在圍絕經(jīng)期早期進行篩查、營養(yǎng)干預、推薦適宜的有氧抗阻運動、同時給予積極的MHT 治療可顯著改善絕經(jīng)后女性的肌肉量和肌力。隨著家庭-社區(qū)-社會預防措施和科普教育的進行，骨科和婦產(chǎn)科醫(yī)師聯(lián)手開展多學科合作的模式必能將SAR 對絕經(jīng)后女性的危害降至最低，對實現(xiàn)健康中國有極大的社會意義。