孫志飛，徐 忠，辛 利，張曉磊，王小丁

心力衰竭是心血管病患者住院和死亡的重要病因，隨著老齡化進(jìn)程的加快，患病人數(shù)將會(huì)持續(xù)增加；同時(shí)心力衰竭患者的住院率、病死率居高不下，給家庭及社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)［1，2］，因此需要探索能夠進(jìn)一步降低心力衰竭住院率、病死率的治療手段。

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）持續(xù)激活是導(dǎo)致心力衰竭的不利因素。RAAS 和SNS 激活的同時(shí)，利鈉肽系統(tǒng)也被激活，利鈉肽具有促進(jìn)尿鈉排泄、舒張血管、拮抗RAAS 等作用，同時(shí)也可降低SNS 的活性，故我國(guó)心力衰竭指南推薦將重組人腦利鈉肽用于急性失代償期心力衰竭患者，來改善心力衰竭患者血液動(dòng)力學(xué)及臨床癥狀［3］。因此通過其他方式增加利鈉肽水平成為另一個(gè)新方向。利鈉肽的代謝主要通過自身受體介導(dǎo)清除和腦啡肽酶（Neprilysin，NEP）的降解兩條途徑，所以通過抑制NEP，可以升高心房鈉尿肽及血漿B 型利鈉肽水平，故沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)運(yùn)而生。2014 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）年會(huì)公布的PARADIGM-HF 研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦（LCZ696）與依那普利相比可以進(jìn)一步降低心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)20%［4］。

正是基于PARADIGM-HF 研究，歐美指南均對(duì)沙庫巴曲纈沙坦做出了Ⅰ類推薦。由于各種原因我國(guó)心力衰竭患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑達(dá)標(biāo)率較低，有研究顯示我國(guó)某些地區(qū)能夠達(dá)到靶劑量的僅為2%［5］。而PARADIGM-HF 研究，是基于依那普利使用達(dá)到靶劑量之后，能夠耐受的患者才能接受沙庫巴曲纈沙坦治療，故此研究中使用沙庫巴曲纈沙坦的方法尚不能完全適用于我國(guó)的臨床真實(shí)世界；且沙庫巴曲纈沙坦的臨床滴定方法大多是參考PARADIGMHF 研究進(jìn)行制定的，故其滴定方法在我國(guó)仍缺乏一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。筆者結(jié)合我國(guó)現(xiàn)狀，對(duì)沙庫巴曲纈沙坦在我國(guó)心力衰竭患者中的滴定方法進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取筆者醫(yī)院2019 年6 月—2020年6 月于心內(nèi)科住院的慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者97 例，均獲得知情同意，且試驗(yàn)方案經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）紐約心臟協(xié)會(huì)（new york heart association，NYHA）心功能Ⅲ或Ⅳ級(jí)；（3）符合射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（4）服用腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibition，ACEI）或腎素血管緊張素受體拮抗劑（Renin angiotensin receptor blocker，ARB）未按指南［6］進(jìn)行滴定。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）癥狀性低血壓或收縮壓＜110 mmHg；（2）腎小球?yàn)V過率＜60 ml/min·1.73 m2；（3）血清鉀＞5.2 mmol/L；（4）肝損害；（5）對(duì)沙庫巴曲纈沙坦活性成分或任何輔料過敏者。

1.2 研究方法入組的所有患者，若服用ACEI 類藥物，則給予停用36 h 之后開始給予沙庫巴曲纈沙坦，若服用ARB 類藥物，則停用24 h 后給予服用沙庫巴曲纈沙坦。經(jīng)隨機(jī)數(shù)表法給予分組，其中對(duì)照組按照沙庫巴曲纈沙坦鈉片（北京諾華制藥公司，J20171054）說明書對(duì)沙庫巴曲纈沙坦進(jìn)行滴定，即起始劑量為50 mg，2 次/d。根據(jù)患者耐受情況，每2～4 周倍增1 次，直至達(dá)到每次200 mg 每天2 次的目標(biāo)維持劑量，若給予患者倍增后，患者不能耐受則順延至下兩周再次給予倍增，連續(xù)3 次倍增不能耐受，則給予患者當(dāng)前劑量維持。研究組患者滴定方法為：起始劑量為100 mg，2 次/d。根據(jù)患者耐受情況，每1～2 周倍增1 次，直至達(dá)到每次200 mg 每天2 次的目標(biāo)維持劑量，若給予患者倍增后，患者不能耐受則順延至下一周再次給予倍增，連續(xù)3 次倍增不能耐受，則給予患者當(dāng)前劑量維持。為增加患者服藥依從性，設(shè)立微信群，提醒患者按時(shí)服用藥物，且患者更改劑量時(shí)，要求患者攜帶所服用藥物的包裝盒。每次滴定完畢后1 周均對(duì)患者行血鉀、腎功能檢查。并在滴定后3 d 囑患者進(jìn)行自測(cè)血壓，若收縮壓＜90 mmHg 或出現(xiàn)頭暈、黑蒙等低血壓癥狀，則給予調(diào)整回原劑量。對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪3個(gè)月。對(duì)2 組患者的年齡、性別、導(dǎo)致患者出現(xiàn)心功能不全的原因（冠心病、瓣膜性心臟病、高血壓、心肌病等）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、血鉀、血肌酐、收縮壓、心功能分級(jí)、服用藥物（ACEI、ARB、β-受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、利尿劑）等基本資料進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 觀察指標(biāo)隨訪期間對(duì)以下指標(biāo)進(jìn)行觀察并統(tǒng)計(jì)：（1）能夠耐受200 mg 每天2 次的最大劑量患者的數(shù)量；（2）達(dá)到最大耐受劑量所需要的天數(shù)；（3）低血壓及癥狀性低血壓患者數(shù)量；（4）血鉀＞5.5 mmol/L 的數(shù)量；（5）血肌酐變化＞50%的數(shù)量；（6）滴定期間再入院患者數(shù)量；（7）最終服用藥物的劑量。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1）最大耐受劑量（Maximum Tolerated Dose，MTD）：指在研究隨訪截止時(shí)患者按照研究過程中的滴定方案能夠服用沙庫巴曲纈沙坦的全天最大劑量。（2）癥狀性低血壓：指研究過程中患者收縮壓＞90 mmHg，但出現(xiàn)頭暈、黑蒙等低血壓的癥狀。（3）低血壓：指收縮壓＜90 mmHg 及出現(xiàn)黑蒙、頭暈、惡心、疲勞等癥狀。（4）再入院患者數(shù)量：指隨訪過程中患者因心力衰竭加重而入院的例數(shù)。（5）最終服用藥物劑量：隨訪結(jié)束時(shí)患者全天所服用藥物的總量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 軟件統(tǒng)計(jì)包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)與百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料，采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組能夠耐受最大劑量的患者數(shù)量及服藥情況比較2 組能達(dá)到200 mg bid 推薦劑量的患者數(shù)量、所需要的天數(shù)、最終患者服用藥物的劑量見表1。

表1 2 組能夠耐受最大劑量的患者數(shù)量及服藥情況

2.2 2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較2 組滴定期間出現(xiàn)高血鉀、低血壓、肌酐升高＞50%以及再入院的例數(shù)見表2。

表2 2 組相關(guān)不良事件及再入院的例數(shù)比較［例（%）］

3 討論

慢性心力衰竭是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，由CHF 導(dǎo)致死亡的患者總數(shù)已經(jīng)明顯超過腫瘤引起的死亡人數(shù)。隨著冠心病、高血壓發(fā)病率的上升、人口老齡化加速及各種危險(xiǎn)因素的增加，我國(guó)慢性心力衰竭的患者數(shù)量也在增加［7］。隨著對(duì)心力衰竭發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，原來的“心-腎”機(jī)制被目前的“神經(jīng)內(nèi)分泌激活和心室重構(gòu)”機(jī)制代替，治療方案亦從改善短期的血流動(dòng)力學(xué)措施轉(zhuǎn)為長(zhǎng)期的修復(fù)心肌的生物學(xué)性質(zhì)策略［8］，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RASS）為神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制中的重要一環(huán)，RASS 的長(zhǎng)期激活在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用，可以導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)活性增加，促進(jìn)心肌肥厚、間質(zhì)纖維化，心肌細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而使心室出現(xiàn)重構(gòu)。RASS 的過度激活會(huì)導(dǎo)致心血管組織出現(xiàn)一定的不良反應(yīng)，所以RASS 抑制在心血管疾病的藥物治療中十分重要，作用于RASS 系統(tǒng)的ACEI及ARB 類藥物，在CHF 的治療過程中起到了重要的作用，減少了CHF 患者的病死率，延長(zhǎng)了壽命［9］。

雖然ACEI 及ARB 類藥物降低了CHF 患者的病死率并延長(zhǎng)了壽命，但針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的研究仍未停止。在2014 年歐洲心臟病學(xué)年會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）上公布的PARADIGMHF 研究結(jié)果［4］，在心力衰竭藥物治療上引起了重大的轟動(dòng)，基于PARADIGM-HF 研究結(jié)果，2016 年ESC 年會(huì)上公布的急慢性心力衰竭指南中首次將沙庫巴曲纈沙坦寫入指南之中［10］；2017 年7 月，沙庫巴曲纈沙坦經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)在中國(guó)市場(chǎng)上市；2017 年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)將此藥寫入心力衰竭管理指南中，并作為治療射血分?jǐn)?shù)減少心力衰竭的Ⅰ類推薦［11］；2018 年我國(guó)的心力衰竭管理指南亦將此藥物作為Ⅰ類推薦用于治療射血分?jǐn)?shù)減少心力衰竭患者［3］。上述指南所做出的推薦是基于PARADIGM-HF 研究結(jié)果，可見PARADIGMHF 的重要性。

PARADIGM-HF 試驗(yàn)是隨機(jī)、雙盲、活性藥物、平行對(duì)照研究。研究分三個(gè)階段：（1）篩選符合入組標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象；（2）單盲導(dǎo)入期；（3）雙盲期。在單盲導(dǎo)入期，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象均需在2 周的時(shí)間內(nèi)達(dá)到10 mg 每日2 次的劑量，患者如果不能達(dá)到此劑量或不能耐受則剔除，只有能夠達(dá)到此劑量并能耐受的患者，則進(jìn)入24 h 洗脫期，并開始使用沙庫巴曲纈沙坦，并且劑量需在4 周內(nèi)達(dá)到200 mg每日1 次。基于上述研究其滴定方案分為兩種：（1）對(duì)于達(dá)到ACEI 或ARB 類藥物靶劑量的患者，在使用沙庫巴曲纈沙坦時(shí)推薦起始劑量為100 mg，每天1 次，根據(jù)患者耐受程度每2～4 周劑量倍增1 次，直至達(dá)到每次200 mg 每日2 次的目標(biāo)維持劑量；（2）對(duì)未服用ACEI 或ARB 的患者或未達(dá)到靶劑量的患者，推薦起始劑量為50 mg，每天2 次，根據(jù)患者耐受程度每2～4 周劑量倍增1 次，直至達(dá)到每次200 mg 每日2 次的目標(biāo)維持劑量。且對(duì)于第2 種方案，PARADIGM-HF 研究在單盲期排除掉大約20%不能耐受依那普利靶劑量的患者，且有研究表明大約92%的射血分?jǐn)?shù)減少性心衰（heartfailurewithreducedejectionfraction，HFrEF）患者服用ACEI/ARB 類藥物，但僅僅有大約29%的患者能夠達(dá)到靶劑量［12］，在我國(guó)基層醫(yī)院中能夠達(dá)到靶劑量的患者僅僅只有2%［5］，而即使進(jìn)行專病管理，達(dá)到靶劑量的只有34.6%［13］，故PARADIGM-HF 研究與真實(shí)的臨床應(yīng)用中存在著一定的差異。在臨床過程中由于臨床醫(yī)師對(duì)患者隨訪不夠或患者的依從性較差，未能將服用的ACEI 或ARB 類藥物根據(jù)指南要求進(jìn)行增加劑量，一直服用初始劑量，故存在一定的患者能夠達(dá)到靶劑量，但未服用相應(yīng)劑量的患者，故對(duì)于真實(shí)的臨床治療過程中，此藥物的滴定方法仍需要進(jìn)一步的探討。

沙庫巴曲纈沙坦進(jìn)入人體后代謝為纈沙坦和沙庫巴曲，纈沙坦起到抑制RASS 的作用，沙庫巴曲為NEP 抑制劑。沙庫巴曲纈沙坦要實(shí)現(xiàn)雙系統(tǒng)的抑制作用，要同時(shí)考慮纈沙坦的血藥濃度及沙庫巴曲的抑制程度。結(jié)合纈沙坦及沙庫巴曲的藥理特性［14，15］，將沙庫巴曲纈沙坦的靶劑量定為200 mg 每日2 次。

該研究對(duì)入院患者參考PARADIGM-HF 的納入標(biāo)準(zhǔn)，但納入的患者為未能按照指南推薦進(jìn)行ACEI 或ARB 類藥物滴定的患者，故更貼近臨床，更能指導(dǎo)臨床對(duì)此藥物的滴定。該研究的滴定方法較藥物說明書的推薦滴定方法更為激進(jìn)，此方法能夠使患者盡快達(dá)到最大靶劑量或耐受劑量，能夠較快地增加患者體內(nèi)的藥物濃度，進(jìn)而更快、更有效地抑制RASS 系統(tǒng)及NEP。而該滴定方法與說明書中推薦方法相比較并沒有降低達(dá)到最大劑量及耐受劑量患者的數(shù)量，且達(dá)到200 mg 每天2 次劑量所需的天數(shù)要低于對(duì)照組，在最終藥物使用劑量上與對(duì)照組無明顯差異，故說明該滴定方法可以縮短滴定時(shí)間，更易滴定，進(jìn)而使更多患者能夠達(dá)到最大靶劑量或耐受劑量；該滴定方法組中出現(xiàn)高血鉀、低血壓以及血肌酐增高＞50%患者的比例均高于對(duì)照組，而在滴定期間再入院的患者中研究組再入院患者百分比要低于對(duì)照組，但均無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故該滴定方法與推薦滴定方法相比較，其安全性無明顯差異。

該研究具有的不足之處，一是入選樣本量較少，且為單中心單盲研究；二是入組患者限定于心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者，對(duì)心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)患者的滴定方法仍需進(jìn)一步的研究；三是隨訪周期較短，對(duì)兩種滴定方法對(duì)患者的長(zhǎng)期預(yù)后影響的差異未知。為進(jìn)一步明確更有效、更貼合臨床的滴定方法，仍需要多中心、大樣本的臨床研究，提供更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。