王 飛，朱 翔，賀 蓓，朱 紅，沈 寧△

(北京大學第三醫(yī)院 1.呼吸與危重醫(yī)學科；2.病理科，北京 100191)

濾泡性細支氣管炎(folliculor bronchiolitis，FB)是一種病理學診斷，主要累及細支氣管，由局限于細支氣管周圍區(qū)域的淋巴濾泡增生所致[1]。大多數FB與免疫功能障礙或慢性氣道炎性疾病有關[2]，由于其診斷主要依靠肺組織病理學檢查，因此FB的相關報告較少。此外，FB的治療和預后各不相同，仍存在一定爭議。為了進一步加深對該疾病的認識，現將北京大學第三醫(yī)院經病理證實的1例自發(fā)緩解的FB報告如下，并進行文獻復習。

1 病例報告

患者為41歲的女性，主因“間斷咳嗽1年”入院。入院1年前患者出現咳嗽、咳黃綠痰，無發(fā)熱、呼吸困難，行胸部CT發(fā)現雙肺多發(fā)結節(jié)影(圖1)，當地醫(yī)院給予口服抗生素治療(具體不詳)；入院前4個月，患者開始出現口、眼干燥，視物模糊，雙手指間關節(jié)痛，雙下肢肌肉疼痛、無力及體質量下降；入院2個月前復查胸部CT結節(jié)影較前有所增多(圖2)。既往5年前因間斷喘息發(fā)作，外院診斷為“支氣管哮喘”，當地醫(yī)院使用激素治療后可好轉，平時未規(guī)律用藥?；颊邔ǚ圻^敏，否認粉塵、放射線接觸史，無動物飼養(yǎng)史，無特殊藥物服用史。

圖1 肺CT可見雙肺多發(fā)實性和磨玻璃結節(jié)，部分結節(jié)可見反暈征Figure 1 Chest CT showed multiple ground-glass opacities and solid nodules scattered in the bilateral lung fields with the reversed halo sign

圖2 肺CT可見結節(jié)較前增多，部分結節(jié)仍可見反暈征Figure 2 Chest CT images showed that the number of opacities increased compared with a CT scan performed 2 months previously and the reversed halo sign could still be seen

體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏76次/min，呼吸16次/min，血壓110/50 mmHg。皮膚黏膜未見皮疹、紫癜，口唇無紫紺；雙肺呼吸音清，未及干濕啰音或胸膜摩擦音；心腹查體未見陽性體征；雙手無畸形，關節(jié)無紅腫、壓痛；雙下肢無水腫。

實驗室檢查：腫瘤標志物(鱗狀上皮細胞癌抗原、神經元特異性烯醇化酶、癌胚抗原、骨膠素Cyfra21-1、胃泌素釋放前肽、糖類抗原19-9和糖類抗原CA125)正常，抗核抗體為均質斑點型1 ∶80，類風濕因子、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗干燥綜合征(SSA/SSB)抗體、抗核糖核蛋白(ribonucleoprotein，RNP)抗體、抗Jo-1抗體、抗SCL-70抗體、抗核糖體RNA(ribosomal RNA，rRNA)抗體和抗中性粒細胞胞漿抗體均為陰性，血IgG水平正常，血真菌β-1.3-D葡萄糖和曲霉半乳甘露聚糖抗原陰性，痰細菌和真菌培養(yǎng)以及痰涂片抗酸染色檢查均為陰性。

肺功能檢查：第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)占用力肺活量(forced vital capacity，FVC)的比值(FEV1/FVC)為86%，FEV1占預計值的百分比(FEV1%)為95%，肺總量(total lung capacity，TLC)占預計值的百分比(TLC%)為87%，一氧化碳彌散量(diffusing capacity of carbon monoxide，DLCO)占預計值的百分比為93%。

氣管鏡下所見氣道大致正常，刷檢未見結核菌、真菌以及腫瘤細胞。唾液流率稍減低，唇腺活檢未見明顯異常。入院后患者復查胸部CT顯示胸膜下結節(jié)較前密度減低，范圍縮小(圖3)。為明確病變性質，進行胸腔鏡下肺活檢，組織病理提示細支氣管壁及血管壁周圍可見多灶性淋巴細胞增生、浸潤，伴淋巴濾泡形成，免疫組織化學染色后可見由CD20陽性B細胞組成的B細胞區(qū)，包括生發(fā)中心，符合FB；肺泡間隔增厚，有炎癥細胞浸潤，符合非特異性間質性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)(圖4)。

圖3 肺CT可見結節(jié)影密度減低變小，反暈征消失Figure 3 Chest CT performed on admission showed that the opacities were smaller and thinner than previously,and the reversed halo sign had disappeared

A,HE ×4;B,HE ×20.圖4 細支氣管壁及血管壁周圍淋巴濾泡形成，肺泡間隔增厚，有炎癥細胞浸潤Figure 4 Histopathology showed that hyperplastic lymphoid follicles with reactive germinal centers were found along narrowed bronchioles and peribronchiolar interstitium;A thickened alveolar septum with lymphocyte infiltration could also be seen outside the bronchial vascular bundles

考慮到患者肺部陰影較前縮小，未予特殊治療。定期電話隨訪發(fā)現，患者眼睛、關節(jié)、肌肉的癥狀持續(xù)存在，但程度無明顯加重。出院7個月后，復查胸部CT提示肺部陰影較前明顯吸收，原病變部位只留下纖維索條(圖5)。隨訪7年，患者臨床癥狀仍持續(xù)存在，但多次復查血清自身免疫相關指標始終陰性。

圖5 肺CT可見結節(jié)較前明顯吸收，僅遺留少許索條Figure 5 Chest CT showed only some fibrous cables remained in the right lower lobe of the lung

2 文獻復習和討論

以“濾泡性細支氣管炎”為關鍵詞在萬方數據庫中進行檢索，以“follicular brochiolitis”為關鍵詞檢索PubMed和Ovid數據庫，檢索時間設置為2000年1月1日至2018年12月31日。共檢索到具有明確病理診斷、治療經過和臨床轉歸的完整文獻18篇，包括51例成人患者，其中英文文獻15篇，中文文獻3篇。

51例成人FB中，18例未找到明確病因，考慮為特發(fā)性，其余33例為繼發(fā)性。在繼發(fā)性FB中病因以自身免疫性疾病最為常見，包括結締組織病(connective tissue disease，CTD)和血管炎，我國報道的11例FB患者中有5例病因考慮為CTD，其中4例干燥綜合征[3-5]；此外，可導致FB的病因還有慢性感染性疾病，如人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、結核或非結核分支桿菌感染、細菌性肺膿腫、哮喘、支氣管擴張、原發(fā)性纖毛不動綜合征或囊性纖維化等。

文獻報告的絕大多數繼發(fā)性和特發(fā)性FB患者(41例，80.4%)均單獨使用糖皮質激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療[1,4-15]，另有部分患者(6例，11.8%)針對原發(fā)疾病使用抗感染治療[16-18]，小部分患者(5例，9.8%)未用藥物治療[1,3,5-6]。最長隨訪期限為107個月，未經藥物治療的5例患者中2例為特發(fā)性FB，其中之一死于轉移性黑色素瘤[6]；1例經4年隨訪發(fā)現肺部影像無明顯變化[6]；1例繼發(fā)于HIV感染，3個月后癥狀和影像加重[1]；1例繼發(fā)于干燥綜合征，隨訪4年肺部陰影略有增加[3]；另1例繼發(fā)于Castlemans 病，隨訪15個月影像較前加重[5]。

FB是一種淋巴組織增生性肺疾病，屬于良性病變范疇，其特征是細支氣管周圍伴有生發(fā)中心的淋巴濾泡增生。由于淋巴濾泡主要位于細支氣管和肺動脈之間，因此，經常可見細支氣管腔受到壓迫，從而導致相應的肺部影像表現。FB胸部CT的主要影像學特點為雙肺彌漫分布的小結節(jié)，多為直徑1～3 mm的小葉中心性結節(jié)，可伴隨細支氣管周圍結節(jié)或樹芽征[19]，也可表現為磨玻璃影和網狀影，多位于細支氣管血管周圍；部分患者可有囊狀影、支氣管擴張、支氣管壁增厚及肺氣腫，偶有小葉間隔增厚及支氣管血管周圍實變等[4]。本例患者的胸部CT表現為雙側胸膜下多發(fā)的實性和磨玻璃結節(jié)，該影像特點并非FB的典型表現，可能與該患者肺部的病理改變并不單純是FB，而是同時合并了NSIP有關。此外，部分磨玻璃結節(jié)在發(fā)病初期可見反暈征，反暈征在FB影像中并不多見，常見于機化性肺炎(organizing pneumonia，OP)(隱源性或繼發(fā)性)和真菌感染，亦可見于活動性肺結核、肺部惡性腫瘤以及結節(jié)病、肺栓塞、血管炎肺累及等非感染性疾病[20]。從患者的整體臨床演變過程和影像變化特點(逐漸吸收減少)，結合血清生物標記物，分析本例患者影像中表現出的反暈征提示OP可能性大。然而，因患者來我院就醫(yī)時，其反暈征已經不明顯，因此，這可能是活檢病理未見OP表現的原因。

FB的病因和發(fā)病機制尚未完全清楚，臨床上通常根據有無基礎疾病，將FB分為特發(fā)性和繼發(fā)性，其中繼發(fā)性FB更為多見，往往與許多全身和肺部疾病相關，包括CTD(如類風濕性關節(jié)炎和干燥綜合征[3-5,9,12,21]、肉芽腫性血管炎[6,22]、獲得性免疫缺陷綜合征[1,7-8])、超敏性疾病(如嗜酸性粒細胞增多癥[11])和慢性氣道炎癥(如支氣管擴張、囊性纖維化和哮喘[10-11])等。研究發(fā)現，CTD相關的肺部病變可同時合并多種病理類型，如FB和NSIP、FB和尋常型間質性肺炎(usual interstitial pueumonia，UIP)、NSIP和OP等，其中，類風濕關節(jié)炎相關的肺部病變以FB和NSIP的組合最為多見[21]。本例患者臨床表現高度可疑CTD，但血清學檢測均陰性，診斷CTD的證據不足。歷經7年的隨訪，患者關節(jié)肌肉疼痛的癥狀并無緩解，但血清學指標始終陰性，最終診斷為特發(fā)性FB。目前，該病例仍在隨訪中。

關于FB的治療和預后仍然存在爭議。文獻報告大多數FB患者使用糖皮質激素和免疫抑制劑治療，部分患者的臨床癥狀和肺部影像可以得到改善，但仍有部分患者使用糖皮質激素或免疫抑制劑治療無效或隨激素減量肺部影像復發(fā)[1,4-15]。目前文獻報告的病例最長隨訪至107個月[6]，因此，FB的遠期預后并不清楚，但未見直接死于FB的病例報告。既往報道的5例未使用藥物治療的患者，1例死于其他疾病，3例肺部影像提示病變加重，1例無明顯變化[1,3,5-6]。而本例患者未經治療肺部陰影自行吸收，并且隨訪7年間，肺部陰影始終沒有復發(fā)，提示FB有自發(fā)緩解的可能，以往未見類似報告。有學者提出FB患者的預后可能取決于兩個因素：出現時的年齡和潛在的原發(fā)疾病，診斷為特發(fā)性FB的中老年患者預后最為理想，而30歲以下具有潛在免疫缺陷的患者則傾向于發(fā)展為進展性疾病[23-24]。

FB是一種少見疾病，其治療和預后目前還存在爭議，我們希望通過本例患者的報告和分析，可以為臨床診斷和治療提供更多參考。