趙院霞 楚堯娟 盧曉靜 史香芬 杜書章

摘 要 目的：研究藥物性腎損傷（DIKI）的研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)，為我國(guó)DIKI的相關(guān)研究提供參考。方法：檢索Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)表于2001-2020年的DIKI相關(guān)文獻(xiàn)，采用CiteSpace 5.7.R2軟件對(duì)DIKI研究的發(fā)文量、作者和被引作者、機(jī)構(gòu)、國(guó)家、相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域、期刊共被引、文獻(xiàn)共被引及關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化分析。結(jié)果：共納入文獻(xiàn)1 320篇，2001-2020年DIKI研究的發(fā)文量整體呈上升趨勢(shì);發(fā)文量和被引頻次最多的是耶魯大學(xué)的Mark A Perazella（發(fā)文量為18篇，被引頻次為137次）;開(kāi)展該領(lǐng)域研究的國(guó)家有76個(gè)，其中美國(guó)占領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)（445篇，占總發(fā)文量的34.29%）;參與該領(lǐng)域研究的機(jī)構(gòu)共2 175個(gè)，其中美國(guó)耶魯大學(xué)的發(fā)文量最多;涉及該領(lǐng)域研究的相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域有藥理學(xué)、腎臟病學(xué)、毒理學(xué)等;發(fā)表該領(lǐng)域研究最多的期刊為Kidney International（652篇，美國(guó)）;共被引頻次最高的文獻(xiàn)是Tiong等在2014年發(fā)表的“Drug-induced nephrotoxicity：clinical impact and preclinical in vitro models”;通過(guò)關(guān)鍵詞聚類分析得到該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)主要集中在DIKI相關(guān)危險(xiǎn)因素研究、DIKI在特殊群體中的研究、DIKI相關(guān)藥物作用機(jī)制研究、DIKI生物標(biāo)志物的探索、DIKI臨床前研究等5個(gè)方面。結(jié)論：DIKI研究日趨受到學(xué)者重視，但我國(guó)在該研究領(lǐng)域與其他國(guó)家合作有限。未來(lái)我國(guó)可多關(guān)注該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，并加強(qiáng)在國(guó)際上的交流與合作。

關(guān)鍵詞 藥物性腎損傷;可視化分析;研究熱點(diǎn);國(guó)際合作

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To study the research status， hotspots and frontier changes of drug-induced kidney injury （DIKI）， and to provide reference for the research of DIKI in China. METHODS： Literatures related to DIKI published from 2001 to 2020 were retrieved from Web of Science database. CiteSpace 5.7.R2 software was used to conduct visualization analysis for DIKI related literatures from aspects of the number of publications， authors and cited authors， institutions， countries， related disciplines， co-cited journals， co-cited literatures and keywords. RESULTS： A total of 1 320 literatures were included， and the number of published literatures about DIKI researches showed an upward trend during 2001-2020. The most studies and the highest co-citations were devoted by the Yale University scholar Mark A Perazella （18 literatures， cited for 137 times）. There were 76 countries carrying out research in this field， among which the United States had the first advantage （445 literatures， accounting for 34.29% of the total number of literatures）. A total of 2 175 institutions participated in this field， of which Yale University contributed the most publications; pharmacology， nephrology， toxicology and other related disciplines were involved in this field; Kidney International （652 literatures， USA） published the most research in this field; the most frequently cited literature was “Drug- induced nephrotoxicity： clinical impact and preclinical in vitro models”， published by Tiong et al in 2014. Through the keyword cluster analysis， the research hotspots in this field mainly focused on the risk factors of DIKI， the research of DIKI in special groups， the mechanism of DIKI related drugs， the exploration of DIKI biomarkers， and the preclinical research of DIKI. CONCLUSIONS： DIKIs research has been paid more and more attention by scholars， but the cooperation between China and other countries in this field is limited. In the future， more attention should be paid to the research hotspot in this field and international exchanges and cooperation should be strengthened.

KEYWORDS? ?Drug-induced kidney injury; Visualization analysis; Research hotspot; International cooperation

藥物性腎損傷（drug-induced kidney injury，DIKI）是指使用藥物后新發(fā)生的腎損傷或現(xiàn)有腎損傷在使用藥物后加重[1]。其疾病類型主要有急性腎損傷、腎小球疾病、腎小管損傷、腎結(jié)石癥及慢性腎損傷[2]。近年來(lái)，由于各種抗生素的廣泛應(yīng)用和多種藥物的濫用，致使DIKI的報(bào)道日益增多。有資料顯示，非甾體類抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、靶向藥物和抗病毒藥物等所致的急性腎損傷在不斷增加[3]。近幾年住院患者DIKI的發(fā)病率也有所上升，一項(xiàng)急性腎損傷的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，藥物引起的成人腎損傷發(fā)生率約為14%～26%，兒童腎損傷發(fā)生率為16%，特別在重癥監(jiān)護(hù)患者中尤為常見(jiàn)[4]。因此，DIKI的研究有利于臨床早期發(fā)現(xiàn)相關(guān)高危因素，采取及時(shí)的、針對(duì)性措施進(jìn)行早期預(yù)防，控制其發(fā)生發(fā)展。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)DIKI進(jìn)行了大量的研究，但對(duì)此研究領(lǐng)域的整體研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)缺乏直觀的認(rèn)識(shí)。文獻(xiàn)可視化分析為跟蹤新趨勢(shì)的發(fā)展和識(shí)別關(guān)鍵證據(jù)提供了一種有價(jià)值、及時(shí)、可重復(fù)和靈活的方法，可將研究論文的抽象數(shù)據(jù)以可視直觀的方式呈現(xiàn)出來(lái)[5]。目前尚無(wú)對(duì)DIKI相關(guān)研究文獻(xiàn)的可視化分析。基于此，本研究應(yīng)用CiteSpace軟件，對(duì)2001-2020年發(fā)表的關(guān)于DIKI的文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，并總結(jié)DIKI的研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)，以期為我國(guó)DIKI的研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源及策略

本研究以Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫(kù)為檢索平臺(tái)，Web of Science Core Collection為數(shù)據(jù)源，根據(jù)醫(yī)學(xué)主題詞和自由詞制定檢索詞與檢索策略，以（“drug rela- ted”or“drug induced” ）and（“kidney injury” or “kidney damage” or “kidney failure” or “kidney toxicity” or “renal injury” or “renal damage”or “renal failure”or “renal toxicity” or “nephrotoxicity”）進(jìn)行檢索;文獻(xiàn)類型選擇“article”or“review”，排除信件、新聞、會(huì)議摘要等類型文獻(xiàn);語(yǔ)種選擇“English”;檢索時(shí)限為2001-2020年，檢索時(shí)間為2021年1月7日。將文獻(xiàn)題錄保存為純文本格式，且命名為“download_xxx”;去除重復(fù)文獻(xiàn)后，最終納入1 320篇文獻(xiàn)。

1.2 研究方法

本研究采用陳超美博士開(kāi)發(fā)的信息可視化軟件CiteSpace 5.7.R2，對(duì)獲得文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)分析;設(shè)置時(shí)間跨度為2001-2020年，分別以文獻(xiàn)的作者、機(jī)構(gòu)、國(guó)家為節(jié)點(diǎn)進(jìn)行合作網(wǎng)絡(luò)分析;以期刊、文獻(xiàn)為節(jié)點(diǎn)進(jìn)行共被引分析;以關(guān)鍵詞為節(jié)點(diǎn)進(jìn)行共現(xiàn)分析、聚類分析和突現(xiàn)分析。

2 結(jié)果

2.1 DIKI的研究現(xiàn)狀

2.1.1 DIKI研究的發(fā)文量 從檢索結(jié)果可知，DIKI研究的發(fā)文量呈逐年上升的趨勢(shì)，且近10年尤為明顯，詳見(jiàn)圖1。

2.1.2 開(kāi)展DIKI研究的作者和被引作者 通過(guò)對(duì)作者和被引作者進(jìn)行合作網(wǎng)絡(luò)分析，可找到具有影響力的作者，且能夠幫助研究者識(shí)別潛在的合作者[6]。由本研究結(jié)果可知，DIKI研究發(fā)文量排名前3位的作者分別是美國(guó)耶魯大學(xué)的Mark A Perazella（18篇）、荷蘭烏得勒支大學(xué)的Rosalinde Masereeuw（10篇）、美國(guó)默克公司的Warren E Glaab（8篇）、新加坡生物工程與納米技術(shù)研究所的Daniele Zink（8篇）。被引作者排名前3位的分別是美國(guó)耶魯大學(xué)的Mark A Perazella（137次）、法國(guó)巴黎皮普利爾私立醫(yī)院的Hassan Izzedine（90次）、美國(guó)哈佛大學(xué)的Vishal S Vaidya（75次），詳見(jiàn)表1、表2。

2.1.3 開(kāi)展DIKI研究的主要國(guó)家 開(kāi)展DIKI研究的國(guó)家共有76個(gè)，其合作社會(huì)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖詳見(jiàn)圖2（圖中每一個(gè)節(jié)點(diǎn)表示1個(gè)國(guó)家，節(jié)點(diǎn)越大表示該國(guó)家發(fā)文量越多，節(jié)點(diǎn)之間連線表示兩個(gè)國(guó)家具有合作關(guān)系;節(jié)點(diǎn)年輪最外圈的顏色越深表示該節(jié)點(diǎn)中心度越高;當(dāng)中心度大于0.1時(shí)，該節(jié)點(diǎn)稱為關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，表示該節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)的關(guān)系緊密程度高[7]）。本研究結(jié)果顯示，發(fā)文量排名前5位的國(guó)家有美國(guó)、日本、中國(guó)、德國(guó)、英國(guó)，其中美國(guó)共發(fā)表文獻(xiàn)445篇，占總發(fā)文量的34.29%，排名第一，可見(jiàn)美國(guó)在DIKI研究領(lǐng)域占領(lǐng)先優(yōu)勢(shì);中心度大于0.1的國(guó)家有美國(guó)、英國(guó)、荷蘭、瑞士、意大利和希臘，說(shuō)明這些國(guó)家在該研究領(lǐng)域中居重要位置。中國(guó)發(fā)文量為125篇，占總發(fā)文量的9.47%，居第2位，但中心度不高，說(shuō)明中國(guó)在DIKI研究領(lǐng)域與其他國(guó)家合作有限，未來(lái)需要加強(qiáng)國(guó)際交流與合作。

2.1.4 開(kāi)展DIKI研究的相關(guān)機(jī)構(gòu) 本研究結(jié)果顯示，開(kāi)展DIKI研究的相關(guān)機(jī)構(gòu)共有2 175個(gè)，其中，DIKI研究發(fā)文量排名前3位的機(jī)構(gòu)分別是耶魯大學(xué)、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局、哈佛大學(xué);中心度排名前3位的分別是倫敦大學(xué)學(xué)院、法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院、美國(guó)輝瑞制藥公司，說(shuō)明美國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局和這些綜合性大學(xué)及醫(yī)藥研究診療機(jī)構(gòu)在該領(lǐng)域取得的研究成果較多。DIKI研究發(fā)文量和中心度排名前10位的機(jī)構(gòu)見(jiàn)表3。

2.1.5 開(kāi)展DIKI研究的相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域 DIKI研究共涉及52個(gè)學(xué)科，發(fā)文量排名前5位的學(xué)科為藥理學(xué)、腎臟病學(xué)、毒理學(xué)、內(nèi)科學(xué)和化學(xué)（包括醫(yī)用化學(xué)、分析化學(xué)、物理化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、應(yīng)用化學(xué)等）;中心度大于0.1的學(xué)科為藥理學(xué)、化學(xué)、兒科、傳染病、分子化學(xué)與分子生物學(xué)，提示這些學(xué)科領(lǐng)域是DIKI的重點(diǎn)研究領(lǐng)域，其合作社會(huì)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖見(jiàn)圖3（圖中每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表一個(gè)學(xué)科領(lǐng)域，節(jié)點(diǎn)大小、連線和中心度意義同前）。

2.1.6 開(kāi)展DIKI研究的期刊共被引情況 期刊共被引分析能夠了解該研究領(lǐng)域的核心期刊分布，核心期刊文獻(xiàn)共引頻次和期刊中心度分析能夠反映出該期刊文獻(xiàn)的利用率和學(xué)術(shù)價(jià)值[8]。本研究結(jié)果顯示，被引頻次排名前3位的期刊分別是Kidney International（652篇，美國(guó)）、New England Journal of Medicine（522篇，英國(guó)）、Journal of the American Society of Nephrology（522篇，美國(guó)）;此外，中心度大于0.1的被引期刊分別是Journal of Clinical Investigation（0.12，美國(guó)）、Journal of Pharmaco- logy and Experimental Therapeutics（0.12，美國(guó)）、Journal of the American Medical Association（0.11，美國(guó)），其共被引網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見(jiàn)圖4（圖中每個(gè)節(jié)點(diǎn)表示一種期刊，節(jié)點(diǎn)大小、中心度意義同前;節(jié)點(diǎn)間連線表示兩種期刊存在共被引關(guān)系）。

2.1.7 開(kāi)展DIKI研究的共被引文獻(xiàn) DIKI研究的共被引文獻(xiàn)的被引頻次和中心度排名前10位的文獻(xiàn)見(jiàn)表4、表5。共被引文獻(xiàn)頻次排名第1位的是Tiong等[9]在2014年發(fā)表的“Drug-induced nephrotoxicity：clinical impact and preclinical in vitro model”一文;共被引文獻(xiàn)中心度排名第1位的是Amin等[10]在2004年發(fā)表的“Identification of putative gene based markers of renal toxicity”一文。由此可知，藥物腎毒性不同作用機(jī)制、腎損傷生物標(biāo)志物、DIKI臨床前研究的探索在該領(lǐng)域受到學(xué)者關(guān)注。

2.2 DIKI的研究熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)

關(guān)鍵詞是作者對(duì)文章內(nèi)容的精煉，代表文章的精髓，出現(xiàn)頻次高和中心度高的關(guān)鍵詞在一定程度上代表著該研究領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)[11]。

2.2.1 DIKI研究的關(guān)鍵詞共現(xiàn)性 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析的基本原理為統(tǒng)計(jì)一組詞的共現(xiàn)頻率，推測(cè)詞與詞之間聯(lián)系的疏密性[5]。DIKI研究關(guān)鍵詞的共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見(jiàn)圖5（圖中每個(gè)節(jié)點(diǎn)表示一個(gè)關(guān)鍵詞，節(jié)點(diǎn)大小、連線和中心度意義同前）。由圖5可知，共得到295個(gè)關(guān)鍵詞、1 073條連線;共現(xiàn)頻次排名前3位的關(guān)鍵詞分別是nephroto- xicity（270篇）、acute kidney injury（197篇）、acute? ?renal failure（194篇）;關(guān)鍵詞中心度排名中排除drug、disease等無(wú)法體現(xiàn)學(xué)科發(fā)展趨勢(shì)和缺乏指導(dǎo)意義的關(guān)鍵詞，得到中心度排名前3位的關(guān)鍵詞是apoptosis（0.14）、expression（0.09）、infection（0.08）。

2.2.2 DIKI研究的關(guān)鍵詞聚類 對(duì)DIKI研究的關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類后，共得到9個(gè)關(guān)鍵詞聚類（見(jiàn)圖6），聚類的模塊值（Q）為0.511 8、輪廓值（S）為0.769 7（Q是反映聚類圖譜的清晰度，當(dāng)其值大于0.3時(shí)則表示聚類結(jié)構(gòu)顯著。S是衡量網(wǎng)絡(luò)同質(zhì)性的指標(biāo)，當(dāng)其值大于0.5時(shí)，表示聚類合理;當(dāng)其值大于0.7時(shí)，表示聚類結(jié)果高度可信[7]），說(shuō)明網(wǎng)絡(luò)模塊結(jié)構(gòu)顯著，聚類效果和同質(zhì)性較好。9個(gè)關(guān)鍵詞聚類分別是induced liver injury（誘導(dǎo)肝損傷）、kidney injury（腎損傷）、renal transplantation（腎移植）、endoplasmic reticulum stress（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)）、inflammatory bowel disease（炎性腸病）、structure-activity relationship（構(gòu)效關(guān)系）、Ho-1 pathway（血紅素氧合酶1信號(hào)通路）、epidermal growth factor（表皮生長(zhǎng)因子）、drug-related nephrotoxicity（與藥物相關(guān)的腎毒性），詳見(jiàn)表6;關(guān)鍵詞時(shí)間線見(jiàn)圖7。結(jié)合關(guān)鍵詞聚類結(jié)果，并參考由這些關(guān)鍵詞分析得到的施引文獻(xiàn)，大致可總結(jié)出5個(gè)主要研究熱點(diǎn)方向，分別為DIKI相關(guān)危險(xiǎn)因素研究（肝、腎損傷和腎移植）、DIKI在特殊群體中的研究（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、炎性腸?。IKI相關(guān)藥物作用機(jī)制研究（構(gòu)效關(guān)系）、DIKI生物標(biāo)志物的研究（Ho-1信號(hào)通路、表皮生長(zhǎng)因子）、DIKI臨床前研究（與藥物相關(guān)的腎毒性）。

2.2.3 DIKI研究的突現(xiàn)關(guān)鍵詞 突現(xiàn)關(guān)鍵詞代表該時(shí)期該領(lǐng)域的研究前沿和發(fā)展趨勢(shì)[12]。DIKI研究排名前25位的突現(xiàn)關(guān)鍵詞見(jiàn)圖8。由圖8可知，2001-2002年的突現(xiàn)關(guān)鍵詞有cyclosporine（環(huán)孢素）、rhabdomyolysis（橫紋肌溶解）、nephropathy（腎病）、lipid peroxidation（脂質(zhì)過(guò)氧化）等，其中對(duì)橫紋肌溶解、脂質(zhì)過(guò)氧化的研究分別從2002年一直持續(xù)到2011、2012年，由此可見(jiàn)，這兩類研究是這些年該領(lǐng)域的重點(diǎn);2003年的突現(xiàn)關(guān)鍵詞是acute interstitial nephriti（急性間膜炎）、mycophenolate mofetil（霉酚酸酯）、tacrolimus（他克莫司）等;2004年的突現(xiàn)關(guān)鍵詞是recipient（接受者）、calcineurin inhibitor（鈣蛋白抑制劑）、therapy（治療）、acute tubular necrosis（急性管狀壞死）等;2006-2011年的突現(xiàn)關(guān)鍵詞是liver（肝臟）、acute renal failure（急性腎衰竭）、infection（感染）、marker（標(biāo)記）等;2012年后相繼出現(xiàn)patient（患者）、protein（蛋白）、serum（血清）、kidney injury（腎損傷）等突現(xiàn)關(guān)鍵詞。

3 討論

3.1 DIKI研究的現(xiàn)狀分析

本研究基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的方法，運(yùn)用CiteSpace 5.7.R2軟件對(duì)WOS數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)表于2001-2020年的DIKI相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DIKI研究的發(fā)文量呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)，研究熱度持續(xù)上升。美國(guó)在DIKI研究領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位;我國(guó)發(fā)文量居第2位，在該領(lǐng)域具有較大的優(yōu)勢(shì)，但與國(guó)際合作交流有限。發(fā)文量排名前3位的機(jī)構(gòu)分別是耶魯大學(xué)、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局、哈佛大學(xué)，表明這3個(gè)機(jī)構(gòu)在DIKI研究領(lǐng)域占據(jù)重要位置。排名第1位的期刊為Kidney International，被引頻次為652次，可見(jiàn)該期刊在DIKI研究領(lǐng)域中影響力較為深厚。發(fā)文量及被引量最多的作者是美國(guó)耶魯大學(xué)的Mark A Perazella，可見(jiàn)該作者團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的研究在該領(lǐng)域具有較深的影響力。

3.2 DIKI共被引文獻(xiàn)分析

對(duì)DIKI共被引文獻(xiàn)進(jìn)行分析后，得到共被引頻次最高的文獻(xiàn)是Tiong等[9]在2014年發(fā)表的“Drug-induced nephrotoxicity：clinical impact and preclinical in vitro models”，其結(jié)果表明，在臨床前藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中，使用原始或干細(xì)胞來(lái)源的人類腎細(xì)胞構(gòu)建的預(yù)測(cè)藥物腎毒性的體外模型，可以更高程度預(yù)測(cè)藥物引起的腎毒性;共被引中心度最高的文獻(xiàn)是Amin等[10]在2004年發(fā)表的“Identification of putative gene based markers of renal toxicity”一文，其主要內(nèi)容是關(guān)于利用基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)原理鑒定基因標(biāo)記物，從而研究不同藥物致腎毒性的作用機(jī)制。這些共被引頻次和中心度較高的文獻(xiàn)構(gòu)成了該領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)，為該領(lǐng)域的研究提供了重要參考。

3.3 DIKI研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)

結(jié)合關(guān)鍵詞聚類結(jié)果，并參考這些關(guān)鍵詞的施引文獻(xiàn)，可得出DIKI領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)主要集中在DIKI相關(guān)危險(xiǎn)因素研究、DIKI在特殊群體中的研究、DIKI相關(guān)藥物作用機(jī)制研究、DIKI生物標(biāo)志物的研究、DIKI臨床前研究這幾個(gè)方面。

3.3.1 DIKI相關(guān)危險(xiǎn)因素研究 藥物固有的腎毒性（如藥物的結(jié)構(gòu)、給藥劑量、藥物代謝及排泄途徑等）、潛在的患者特征（如感染、合并癥、免疫反應(yīng)、遺傳因素等）、攝入藥物在腎臟不同部位（如腎小球、腎小管、腎間質(zhì)）的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的差異是導(dǎo)致DIKI的主要因素[4]。

3.3.2 DIKI在特殊群體中的研究 Slater等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在兒童重癥患者中，87%的病例接觸了一種或多種腎毒性藥物，如呋塞米、萬(wàn)古霉素和慶大霉素等。急性腎損傷是重癥監(jiān)護(hù)患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是導(dǎo)致其住院時(shí)間延長(zhǎng)和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因[14]。Piscitani等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤患者中，及時(shí)識(shí)別與靶向藥物（如阿柏西普、達(dá)沙替尼）或免疫藥物（如納武單抗）相關(guān)的腎損傷，有助于為癌癥患者提供更好的治療策略。

3.3.3 DIKI相關(guān)藥物作用機(jī)制研究 引起DIKI的藥物作用機(jī)制主要有：（1）藥物固有的細(xì)胞毒性，如氨基糖苷類、兩性霉素B等，可造成腎細(xì)胞的直接損傷;（2）藥物相關(guān)免疫效應(yīng)，如β-內(nèi)酰胺類藥物、質(zhì)子泵抑制劑、非甾體抗炎藥和免疫抑制劑等可形成免疫復(fù)合物，激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，造成腎損傷;（3）藥物不溶性代謝物，如甲氨蝶呤、阿昔洛韋和磺胺嘧啶等的代謝產(chǎn)物，可形成晶體樣不溶物沉積在腎小管內(nèi)，不能隨尿液排出，造成腎小管損傷;（4）代謝部位損傷，如替諾福韋、順鉑等主要在腎小管內(nèi)重吸收，可造成腎小管內(nèi)藥物濃度增加，引起腎損傷;（5）代謝酶缺乏，如因個(gè)體葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏，導(dǎo)致藥物（如蔗糖和羥乙基淀粉）代謝不全，造成腎細(xì)胞內(nèi)累積;（6）聚合體的形成，如萬(wàn)古霉素等可在腎小管內(nèi)形成聚合體，造成腎小管損傷[16-17]。因此，了解藥物腎毒性的作用機(jī)制，合理選擇藥物和進(jìn)行毒性監(jiān)測(cè)是預(yù)防DIKI的重要手段。

3.3.4 DIKI的生物標(biāo)志物的研究 生物標(biāo)志物有助于對(duì)疾病進(jìn)行早期診斷及療效結(jié)局（進(jìn)展速度、腎衰、死亡等）預(yù)測(cè)。如采用氫核磁共振譜法（H-NMR）和氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）代謝基因組學(xué)法研究發(fā)現(xiàn)，脂蛋白2和腎損傷因子1（Kim-1）可作為腎毒性的生物標(biāo)志物[18];采用定量實(shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法、免疫組織化學(xué)法和Western blot法研究發(fā)現(xiàn)，Kim-1 mRNA可作為慢性腎損傷的敏感性指標(biāo)[19];采用基因和蛋白質(zhì)表達(dá)分析法、原位雜交法和免疫基礎(chǔ)化學(xué)法研究發(fā)現(xiàn)，尿簇集蛋白（CLU）在檢測(cè)腎近曲小管損傷方面比較敏感，尿總蛋白、細(xì)胞色素C和β2-微球蛋白在檢測(cè)腎小球損傷方面比較敏感[20];Ho-1可作為敏感性生物標(biāo)志物，對(duì)腎毒性化合物進(jìn)行高通量定量篩選[21]。

3.3.5 DIKI臨床前研究 Jang等[22]利用一種新型微流體裝置來(lái)培養(yǎng)人近端腎小管上皮細(xì)胞，并利用該細(xì)胞進(jìn)行腎臟藥理學(xué)、腎臟藥物運(yùn)輸和毒性研究。Morizane等[23]從人多能干細(xì)胞中提取腎臟細(xì)胞和組織，并培養(yǎng)含有腎組織的3D腎器官，進(jìn)行疾病建模和體外藥物腎損傷的篩選。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究通過(guò)檢索WOS數(shù)據(jù)庫(kù)中的DIKI研究文獻(xiàn)，利用可視化軟件對(duì)提取的關(guān)鍵詞和被引文獻(xiàn)進(jìn)行分析，并結(jié)合相關(guān)專業(yè)知識(shí)，得出關(guān)于DIKI的五大研究熱點(diǎn)。通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，最近20年DIKI的研究日趨受到學(xué)者的重視，美國(guó)和英國(guó)在該領(lǐng)域貢獻(xiàn)較大，我國(guó)學(xué)者應(yīng)加強(qiáng)國(guó)際間合作交流;研究熱點(diǎn)主要集中在DIKI相關(guān)危險(xiǎn)因素研究、DIKI在特殊群體中的研究、DIKI相關(guān)藥物作用機(jī)制研究、DIKI生物標(biāo)志物的研究、DIKI臨床前研究等方面。但本研究?jī)H對(duì)WOS數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)進(jìn)行了可視化分析，收集文獻(xiàn)不夠全面，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生局限性影響。未來(lái)可檢索更多數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得更全面的數(shù)據(jù)，得出更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)論。

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（收稿日期：2021-03-22 修回日期：2021-06-07）

（編輯：唐曉蓮）