高改婭，薛敬東，白艷艷，康 艷，白 先

(1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046；2. 陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710003)

近年來，隨著社會的發(fā)展、生活水平的提高，脂肪肝(NAFLD)患病率逐年遞增，而非酒精性脂肪肝患者數(shù)量增長尤為明顯，日益影響著廣大民眾的健康狀況。目前該病病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，西醫(yī)治療缺乏理想有針對性的特效藥，而中醫(yī)藥具有整體調(diào)整和多環(huán)節(jié)綜合治療的優(yōu)勢。近年來，國內(nèi)外對單味中藥及其有效成分治療NAFLD進(jìn)行大量研究，許多單味中藥及其有效成分作用機(jī)制得到初步闡明。本研究就單味中藥及其有效成分對NAFLD的動物模型的影響綜述如下。

1 補(bǔ)益類中藥

1.1人參 人參為五加科植物人參的根，具有大補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)脾益肺、生津、安神益智作用。人參皂苷是其主要化學(xué)成分?，F(xiàn)代研究顯示人參皂苷Rg1具有抗氧化、抗炎性反應(yīng)、抗衰老、抗凋亡、抗腫瘤等功效，是一種良好的肝臟保護(hù)劑[1]。肖晴[2]實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)人參皂苷通過作用于腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)通路以改善NAFLD細(xì)胞模型脂質(zhì)沉積，減輕炎癥反應(yīng)。徐雅姝[3]對人參皂苷Rg1對NAFLD小鼠的改善作用和機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1減輕肝臟脂肪變性，是通過減輕小鼠肝臟濕重、體重；抑制脂質(zhì)過氧化、抗氧化，是通過降低三酰甘油(TG)及血清轉(zhuǎn)氨酶；減輕肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及炎癥，是通過抑制炎癥小體的活化及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)分子。

1.2黃芪 黃芪是豆科草本植物,具有補(bǔ)中益氣、利水消腫、托毒生肌等作用。黃芪皂苷、黃芪多糖是其主要活性成分。袁前發(fā)等[4]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可有效調(diào)節(jié)NAFLD大鼠的血清葡萄糖、血脂和肝臟脂滴水平,其機(jī)制可能與黃芪多糖的抗氧化作用有關(guān)。張秋瓚[5]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以減少NAFLD模型大鼠的體重和肝指數(shù)增長,降低谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及TG水平,改善氧化應(yīng)激和胰島素抵抗,減輕肝組織脂質(zhì)沉積和肝組織脂肪變性。其機(jī)制可能與升高白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平、抑制白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平、下調(diào)NAFLD模型大鼠肝組織的NF-κB、髓樣分化因子-88(MyD88)檢索Toll樣受體4(TLR4)的表達(dá)有關(guān)。

1.3白術(shù) 白術(shù)是多年生草本植物, 有健脾益氣, 燥濕利水功用。車財(cái)妍等[6]研究證實(shí)白術(shù)多糖降脂效果與羅格列酮相當(dāng)，可以明顯減輕NAFLD大鼠肝組織病理損傷, 降低TG、游離脂肪酸(FFA)、ALT、AST水平。

1.4刺五加 刺五加為五加科植物，具有益氣健脾、補(bǔ)腎安神功效。呂鵬等[7]研究發(fā)現(xiàn)刺五加總皂苷可以改善NAFLD大鼠癥狀、肝功，修復(fù)肝臟組織損傷，抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，其機(jī)制可能與調(diào)控磷酸化型人核轉(zhuǎn)錄因子肽(p-NF-κB p65)和TLR4等蛋白因子，調(diào)節(jié)輔助T細(xì)胞(Th1)/Th2及調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)/Th17細(xì)胞失衡有關(guān)。

1.5紅景天 紅景天為景天科大花紅景天的干燥根和根莖，有“雪域人參”之美譽(yù)，具有益氣活血、平喘止咳功效。紅景天苷為紅景天的主要有效成分。李紅山等[8]研究證實(shí)紅景天苷可以改善NAFLD大鼠的肝細(xì)胞脂肪變性，主要通過抑制肝臟脂肪合成,促進(jìn)脂肪酸氧化實(shí)現(xiàn)。

1.6益智仁 益智為藥食同源植物，姜科植物益智干燥成熟果實(shí), 四大南藥之一，具有溫脾止瀉，暖腎、固氣、澀精功效。益智乙酸乙酯是益智主要提取物。陳益耀等[9]發(fā)現(xiàn)益智乙酸乙酯對NAFLD大鼠血清中TG、TC、AST、ALT、丙二醛(MDA)、IL-8、NF-κB、肥胖相關(guān)基因(FTO)、抗氧化物歧化酶(SOD)、還原型谷胱甘肽(GSH)、肝臟病理組織改善均有影響，可能與下調(diào)FTO基因蛋白表達(dá)、下調(diào)NF-κB炎癥信號通路及抗氧化應(yīng)激有關(guān)。

1.7石斛 石斛為蘭科植物，具有益味生津、滋陰清熱的作用。生物堿是石斛的特征性成分。黃琦等[10]研究發(fā)現(xiàn)金釵石斛總生物堿(DNLA)可以通過改善胰島素抵抗來降低糖尿病合并NAFLD大鼠血糖、減輕肝臟脂肪變性。

1.8枸杞子 枸杞子為茄科植物寧夏枸杞的成熟果實(shí)，具有滋補(bǔ)肝腎、益精明目功效。枸杞多糖是枸杞的活性成分之一。郭怡瓊[11]發(fā)現(xiàn)枸杞多糖可以改善NAFLD大鼠肝臟病理組織、降低血清中TC、TG、低密度脂蛋白(LDL)、ALT、AST水平、提高纖維連接蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域5(FNDC5)F及肝臟過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(PGC1-α)的表達(dá)。高璐璐[12]發(fā)現(xiàn)枸杞多糖可以改善NAFLD大鼠脂質(zhì)代謝和肝臟損傷，其機(jī)制可能與改善腸道菌群結(jié)構(gòu)、增加腸道菌群數(shù)有關(guān)。

2 清熱類中藥

2.1決明子 決明子是豆科植物決明或小決明的干燥成熟種子,具有清肝明目、利水通便作用。李博萍等[13]發(fā)現(xiàn)決明子乙醇提取物一方面可以提高模型大鼠血清一氧化氮合成酶(NOS)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSP-Px)、SOD的活性，降低MDA、血清一氧化氮(NO)、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)、空腹血糖(FPG)、果糖胺(FMN)水平，上調(diào)胰島素敏感度(ISI)，另一方面可以明顯提高肝組織中NOS和SOD活性,降低MDA、NO含量。其機(jī)制可能與拮抗胰島素抵抗、抑制氧化-糖基化反應(yīng)、增強(qiáng)抗氧化能力有關(guān)。趙梓銘等[14]研究顯示決明子蒽醌苷可改善NAFLD大鼠肝功及血脂,其機(jī)制可能與降低肝中NF-κB、TLR4表達(dá),進(jìn)而改善機(jī)體炎癥刺激有關(guān)。

2.2龍膽草 龍膽草是龍膽科植物條葉龍膽、龍膽、三花龍膽或堅(jiān)龍膽的干燥根或根莖，具有清熱燥濕、瀉肝膽火的功效。龍膽苦苷是龍膽草的提取物。武俊紫等[15]發(fā)現(xiàn)龍膽苦苷可明顯改善NAFLD大鼠癥狀、肝功及血脂,其發(fā)揮作用可能與其調(diào)控肝臟過氧化酶體β氧化關(guān)鍵酶乙酰輔酶A氧化酶(ACOX1)和過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARα)的表達(dá)有關(guān)。

2.3蒲公英 蒲公英為多年生草本植物，具有清熱解毒、消癰散結(jié)作用。王愛青[16]研究證實(shí)蒲公英總黃酮可以調(diào)節(jié)肝內(nèi)脂質(zhì)的合成與代謝，其機(jī)制可能與蒲公英總黃酮抑制空腹糖異生,在調(diào)節(jié)空腹血糖水平的同時(shí)又影響固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP-1c)的表達(dá)有關(guān)。

2.4慈姑 慈姑是澤瀉科慈姑屬的一種多年生草本植物，果實(shí)可食用，味澀，具有清熱止血、解毒利尿、潤肺止咳之功效?？滦慊鄣萚17-18]通過研究慈姑多糖可以改善NAFLD小鼠肝組織壞死、脂肪變性，ALT、AST、LDL-C、高密度脂蛋白(HDL-C)水平，肝組織Bax mRNA及Bcl-2、Sirt1 mRNA表達(dá)。他后續(xù)動物實(shí)驗(yàn)研究又發(fā)現(xiàn)慈姑多糖可能通過調(diào)節(jié)糖脂代謝、Sirt1、Bax mRNA抑制肝細(xì)胞凋亡，發(fā)揮對NAFLD小鼠肝損傷的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)花生四烯酸代謝途徑有關(guān)。

2.5牡丹皮 牡丹皮為毛茛科植物牡丹干燥根皮，具有清熱涼血、活血化瘀之功效。丹皮酚為牡丹皮提取物之一。汪姜云等[19]發(fā)現(xiàn)不同劑量組的丹皮酚對NAFLD大鼠肝細(xì)胞脂肪變性、血清NF-κB、TNF-α、IL-2、IL-6的含量及其在肝組織中mRNA的表達(dá)量均有明顯改善作用，姜氏認(rèn)為可能與丹皮酚下調(diào)大鼠炎癥因子TNF-α、NF-κB、IL-2及IL-6的表達(dá)有關(guān)。

2.6橄欖 橄欖為橄欖科植物橄欖的果實(shí)，具有清肺利咽、生津止渴、解毒之功效。王昱等[20-22]多年來一直研究油橄欖葉提取物對影響，發(fā)現(xiàn)油橄欖葉提取物NAFLD大鼠血清ALT、AST、FFA、TG、CHOL水平顯著或極顯著降低，肝臟MDA、TLR4、TNF-α、IL-1β、DNA依賴的蛋白激酶(DNA-PK)、上游刺激因子(USF1)mRNA、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、蛋白磷酸酶1(PP1)水平和蛋白顯著降低,過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽還原酶(GR)、IL-10、SOD水平顯著升高,肝組織損傷明顯減輕。其機(jī)制可能與改善肝臟脂質(zhì)代謝,減少自由基損傷,調(diào)節(jié)TLR4-p38MAPK信號通路、PP1-DNA-PK-USF1信號通路有關(guān)。

3 活血類中藥

姜黃又名寶鼎香、黃姜，為姜科植物姜黃的干燥根莖，有活血行氣、通經(jīng)止痛功用。姜黃素是從姜科、天南星科的一些植物的根莖中提取的一種化學(xué)成分。吳鵬波等[23]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素通過激活氧化應(yīng)激及自噬調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)而改善NAFLD大鼠模型脂肪變性。

4 利水滲濕類

4.1澤瀉 澤瀉為澤瀉科植物澤瀉的干燥塊莖， 有利水滲濕、瀉熱化濁降脂等作用, 龔杰等[24]研究發(fā)現(xiàn)澤瀉提取物可以通過抑制JNK信號通路、抑制脂肪變性肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)及代謝酶表達(dá)來改善非酒精性脂肪肝。

4.2薏苡仁 薏苡仁為禾本科植物薏苡的種仁，最早載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,因其營養(yǎng)價(jià)值高被譽(yù)為“世界禾本科植物之王”，具有利水滲濕、除痹、排膿、解毒散結(jié)作用。朱凱等[25]發(fā)現(xiàn)薏苡仁提取物能有效提高NAFLD大鼠脂聯(lián)素水平, 誘發(fā)下游的脂質(zhì)代謝反應(yīng), 從而改善游離脂肪酸的代謝。

4.3玉米須 玉米須為禾本科植物玉蜀的花柱和柱頭，具有利水消腫、利濕退黃的功效。余淵等[26-27]研究，發(fā)現(xiàn)玉米須總皂苷通過降低肝臟脂肪酸α氧化關(guān)鍵酶SREBP1c和乙酰輔酶羧化酶α(ACCα)、調(diào)節(jié)PPARγ表達(dá)來改善NAFLD大鼠的肝功和血脂。

4.4虎杖 虎杖為蓼科植物虎杖的干燥根莖和根，具有利濕退黃、清熱解毒、散瘀止痛、化痰止咳功效。陳劍明等[28-29]研究發(fā)現(xiàn)虎杖苷可以通過抑制脂質(zhì)合成關(guān)鍵酶SREBP-1c的mRNA表達(dá)和增加脂質(zhì)過氧化關(guān)鍵酶PPAR-α的基因表達(dá)來改善脂肪肝肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積和病理學(xué)改變。宋義勇[30]認(rèn)為虎杖對NAFLD大鼠肝功的改善，是通過減少氧化應(yīng)激、抑制脂質(zhì)過氧化實(shí)現(xiàn)。

5 解表類中藥

5.1蔥白 蔥白為百合科植物蔥近根部的鱗莖，有發(fā)汗解表、通達(dá)陽氣等功效。郭潔等[31]認(rèn)為蔥白提取物治療NAFLD依賴PGC-1α的轉(zhuǎn)錄活化水平,從而調(diào)控肝細(xì)胞脂肪酸β氧化發(fā)揮作用。時(shí)昭紅等[32-33]認(rèn)為蔥白提取物治療NAFLD是通過促進(jìn)肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(CPT-1)表達(dá)，降低乙酰輔酶A羧化酶(ACCase)表達(dá)、過氧化物酶體增殖物激活甾體r輔助激活因子1α(PGC-1α)的轉(zhuǎn)錄活化水平、促進(jìn)核呼吸因子1(NRF-1)、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)的表達(dá)來改善肝脂肪變性。鄭丁等[34-35]認(rèn)為蔥白提取物治療NAFLD可能與提高ATP合酶FO亞基6(ATPase6)、ATP合酶FO亞基8(ATPase8)的表達(dá),增加肝線粒體ATP合成有關(guān)，也可能與增加PGC-1α轉(zhuǎn)錄活化水平,促進(jìn)糖異生關(guān)鍵酶磷酸烯醇式丙酮酸羥基酶(PEPCK)、葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)的表達(dá)有關(guān)。

5.2葛根 葛根為豆科植物野葛的干燥根，具有解肌退熱、透疹、生津止渴、升陽止瀉功效。葛根素為葛根主要成分。冷超等[36]研究發(fā)現(xiàn)葛根素有降脂, 改善肝功作用, 但不能減輕NAFLD程度；中、高強(qiáng)度運(yùn)動聯(lián)合葛根素時(shí)不僅可以降脂、改善肝功能，還能改善胰島素抵抗癥狀及預(yù)防NAFLD的發(fā)生。

6 瀉下類中藥

大黃素是蒽醌類物質(zhì), 是大黃、何首烏等中藥的有效成分。劉濤等[37]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大黃素可以通過抑制肝臟TLR4信號，改善NAFLD模型肝臟脂質(zhì)沉積。呂媛琳等[38]認(rèn)為其治療NAFLD作用的發(fā)揮與降低模型大鼠血清IL-1β、IL-6水平,改善肝臟脂質(zhì)沉積和炎癥水平有關(guān)。

7 理氣類中藥

荔枝核為無患子科植物荔枝的干燥成熟種子，具有行氣散結(jié)、散寒止痛作用。黃玉影等[39]發(fā)現(xiàn)荔枝核有效部位群對NAFLD大鼠肝細(xì)胞病理狀況有明顯改善作用,作用機(jī)制與抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善胰島素抵抗(IR)、降低NEFA水平、下調(diào)SREBP-1c基因及蛋白表達(dá)有關(guān)。

8 消食類中藥

山楂為薔薇科植物山里紅或山楂的干燥成熟果實(shí)，具有消食化積、行氣散瘀的功效。山楂酸是一種五環(huán)三萜酸,既可以存在于山楂的葉子和果實(shí), 也可以存在于大花紫薇、橄欖、水楊梅、藿香、枇杷葉、石榴花等天然植物中。何峰等[40]證實(shí)山楂酸可通過抑制氧化應(yīng)激及抗炎緩解NAFLD模型小鼠的肝脂肪病變程度。

9 止血類中藥

三七為五加科植物三七的干燥根，有化瘀止血、活血定痛的功效。李玲等[41]認(rèn)為三七粉通過降脂、改善IR、抗氧化應(yīng)激等途徑防治NAFLD，效果與瑞舒伐他汀鈣相當(dāng)。

10 止咳平喘類中藥

桑白皮為?？浦参锷５母?具有瀉肺平喘、利水消腫的功效。桑白皮黃酮為桑白皮的提取物。秦陽等[42]發(fā)現(xiàn)桑白皮黃酮可以降低NAFLD大鼠血清FPG、TC、TG、LDL-C，改善胰島素敏感性，緩解肝臟病理組織，降低肝臟中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生因子(PDGF)mRNA表達(dá)。其機(jī)制可能與抑制肝臟中VEGF、PDGF mRNA的表達(dá)有關(guān)。

11 收澀藥

五味子為木蘭科植物五味子或華中五味子成熟果實(shí)，具有收斂固澀、益氣生津、補(bǔ)腎寧心作用。五味子乙素是五味子中重要的木質(zhì)素類有效成分。董艷敏等[43]通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)中劑量和高劑量五味子乙素對高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠具有降脂和降酶作用,且對肝臟無明顯損傷。

12 其他

荷葉是睡蓮科植物蓮的葉,有清暑化濕、升發(fā)清陽等作用?，F(xiàn)代研究證實(shí)荷葉生物堿、黃酮及其組方有抑制肝脂質(zhì)沉積、降脂減肥等作用, 在抗NAFLD方面具有很大的潛能。樓招歡等[44]發(fā)現(xiàn)荷葉能改善肝脂肪變程度,升高肝臟GSH、脂蛋白脂肪酶(LPL)水平,降低肝臟羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)及血清TC、TG、AST水平,調(diào)節(jié)血栓素(TXB2)/6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)比值，下調(diào)肝組織細(xì)胞色素P4502E1(CYP2E1)和SREBP-1C mRNA及CYP2E1蛋白表達(dá)水平。其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)TXB2/6-keto-PGF1α及抗脂質(zhì)過氧化平衡有關(guān)。

13 小結(jié)與展望

隨著對非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，近年來針對單味中藥及其提取物治療非酒精性脂肪肝機(jī)制的研究取得了可喜的進(jìn)展。單味中藥及有效成分對非酒精性脂肪肝保護(hù)作用機(jī)制的研究，可為應(yīng)用現(xiàn)代生產(chǎn)工藝精提有效成分，制成中藥制劑更好的應(yīng)用于臨床治療提供了很好的研究思路，但目前實(shí)驗(yàn)仍存在好多問題，研究多為針對性不強(qiáng)、簡單重復(fù)、創(chuàng)新性不足、西醫(yī)研究靶點(diǎn)的驗(yàn)證性研究。中醫(yī)治療非酒精性脂肪肝的實(shí)驗(yàn)研究還存在較大的發(fā)展空間，期待學(xué)者能夠在中醫(yī)治未病、實(shí)驗(yàn)動物的造模等方面做出更多的工作。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。