李 曾，吳 毅，程祝忠，陳 麗，廖 洪，毛 頓，肖英明，謝洪平，李秀麗，楊盛柯，周術奎，鐘 磊，陸 皓，陳勇吉

1.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院，泌尿外科，四川 成都 610041；

2.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院，PET/CT 中心，四川 成都610041

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，近年來，中國PCa的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。局限性PCa患者接受根治性治療［前列腺癌根治術（radical prostatectomy，RP）或放療］后生化復發(fā)（biochemical recurrence，BCR）［指RP后連續(xù)兩次（間隔3周以上）血清前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）≥0.2 ng/mL，或根治性放療（radical radiotherapy，RT）后（≥6周）在最低值的基礎上，PSA升高超過2 ng/mL］發(fā)生率較高，RP后BCR率為20%～30%，RT后高達60%［1-2］。其中較大一部分患者最終又會出現(xiàn)臨床復發(fā)或演變?yōu)槿莸挚剐郧傲邢侔╟astration-resistant prostate cancer，CRPC），5年生存率僅為10%～15/%，預后較差，治療棘手。有效而精準的治療需要精準的診斷，但早期準確有效地評估臨床復發(fā)的影像學手段有限。18F-PSMA-1007正電子發(fā)射計算機體層顯像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）對Pca患者原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的檢測較常規(guī)影像學評估手段有更高的靈敏度和特異度，有助于BCR患者獲得早期臨床精準診斷，從而為臨床醫(yī)師對BCR患者最終決定采用挽救性放療（salvage radiotherapy，SRT）、內(nèi)分泌治療、化療甚至挽救性盆腔淋巴結(jié)清掃術等個體化的后續(xù)臨床治療決策提供更好的依據(jù)，具有重要的臨床價值和指導意義，將大大推動BCR患者的精準診療。目前國內(nèi)僅有少數(shù)單位開展68Ga-PSMA-PET/CT檢查［3］，而18F-PSMA-1007 PET/CT檢查的報道更少，四川省腫瘤醫(yī)院首先對PCa患者開展此項檢查［4］，本文在此基礎上進一步總結(jié)分析2018年12月—2020年12月四川省腫瘤醫(yī)院收治的51例RP后BCR行18F-PSMA-1007 PET/CT檢查患者的資料，評價18F-PSMA-1007 PET/CT對轉(zhuǎn)移灶的早期診斷效能以及對臨床治療決策的影響。

1 資料和方法

1.1 病例收集

篩選四川省腫瘤醫(yī)院收治的接受RP的患者（剔除轉(zhuǎn)移性PCa行減瘤性RP的患者），納入符合RP治療后出現(xiàn)BCR的患者51例進行18F-PSMA-1007 PET/CT檢查，同期收集患者的相關臨床病理學資料，包括PSA、手術情況、病理學檢查結(jié)果及輔助治療等，BCR時按PSA水平不同分為0.2 ng/mL≤PSA＜0.5 ng/mL、0.5 ng/mL≤PSA＜1.0 ng/mL、1.0 ng/mL≤PSA＜2.0 ng/mL和PSA≥2.0 ng/mL 4個水平組；原Gleason評分分為≤7分和≥8分兩組。

1.2 18F-PSMA-1007 PET/CT檢查程序

檢查機器采用德國Siemens公司Biograph mCT-64 PET/CT掃描儀，18F同位素由日本住友HM10-HC醫(yī)用回旋加速器制備，PSMA-1007配體由德國ABX公司提供。18F-PSMA-1007放化純度＞99%。將制備好的18F-PSMA-1007于檢查前3 h經(jīng)肘靜脈注射入患者體內(nèi)，劑量為7～10 mCi，藥物注射完成后囑患者休息、多飲水及多排尿，3 h后行PET/CT掃描，患者雙手上舉，雙手臂貼耳，平靜呼吸，掃描范圍從頭頂至大腿根部。低劑量CT取自動毫安秒120 kV電壓掃描，矩陣512×512，厚度5 mm，PET圖像采集取5～6個床位，每個床位2～3 min，重建方法：TrueX+TOF（ultraHD-PET），迭代次數(shù)3，子集數(shù)21。

1.3 圖像和數(shù)據(jù)分析

18F-PSMA-1007 PET/CT檢查結(jié)果分別由四川省腫瘤醫(yī)院PET/CT中心3名經(jīng)驗豐富的醫(yī)師對PET/CT圖像進行雙盲診斷。18F-PSMA-1007 PET/CT圖像中，除唾液腺、肝臟、膽囊、前列腺、腎臟及小腸等可見生理性攝取的部位外，將其他部位出現(xiàn)局部放射性異常攝取的濃聚灶判定為陽性（即腫瘤）病灶，如淋巴結(jié)和骨骼的局灶性放射性增高灶可診斷為轉(zhuǎn)移灶。PET或CT發(fā)現(xiàn)異常均為陽性。采用感興趣區(qū)方法半定量計算分析腫瘤放射性攝取，以最大標準化攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）表示。評估其對BCR患者臨床復發(fā)灶［局部復發(fā)（前列腺床）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（按部位分為盆腔、腹膜后和膈上等）、骨轉(zhuǎn)移和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（如肺）］的檢出率，進一步比較不同PSA水平組間和原Gleason評分組間檢出率的差異。

1.4 臨床治療決策分類總結(jié)

根據(jù)51例BCR患者實際臨床分期，按照觀察等待、單純內(nèi)分泌治療（包括新型內(nèi)分泌治療）、內(nèi)分泌治療（包括新型內(nèi)分泌治療）聯(lián)合SRT、內(nèi)分泌治療聯(lián)合多西他賽全身化療、SRT和挽救性盆腔淋巴結(jié)清掃術等治療類型進行分類統(tǒng)計。

1.5 統(tǒng)計學處理

運用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，對兩個或兩個以上率之間的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般臨床病理學特征

51例患者的中位年齡為66歲（52～80歲），初診時血清中位PSA為35 ng/mL（6～224 ng/mL）。RP后病理學檢查結(jié)果：51例均為前列腺腺泡腺癌，其中1例伴導管內(nèi)癌，1例伴導管腺癌，1例伴黏液腺癌，1例伴印戒樣成分，1例伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化。Gleason評分≤7分組22例（43.14%），Gleason評分≥8分組29例（56.86%），其中世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）/國際泌尿病理協(xié)會（International Society of Urological Pathology，ISUP）分級分組：第2組7例（13.73%），第3組15例（29.41%），第4組16例（31.37%），第5組13例（25.49%）。病理學分期：pT2N0M023例（45.1%），pT3-4N0M023例（45.1%），pTanyN1M05例（9.8%）。36例（70.59%）患者術后接受過輔助治療：其中內(nèi)分泌治療29例（80.56%），放療1例（2.78%），內(nèi)分泌治療+放療6例（16.66%）。RP術后至BCR發(fā)生的中位時間為15個月（3～62個月），BCR時中位PSA為0.58 ng/mL（0.2～110.0 ng/mL），其中0.2 ng/mL≤PSA＜0.5 ng/mL 21例（41.18%），0.5 ng/mL≤PSA＜1.0 ng/mL 12例（23.53%），1.0 ng/mL≤PSA＜2.0 ng/mL 4例（7.84%），PSA≥2.0 ng/mL 14例（27.45%）。

2.2 18F-PSMA-1007 PET/CT檢查結(jié)果

51例BCR患者中，檢查發(fā)現(xiàn)無臨床局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移7例（13.73%），臨床局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移44例（86.27%），其中9例（20.45%）前列腺術區(qū)復發(fā)（圖1A），28例（63.64%）不同部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖1B）［包括19例（67.86%）單純盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，4例（14.29%）盆腔伴腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例（7.14%）單純腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例（3.57%）膈上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例（3.57%）腹膜后伴膈上等區(qū)域外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例（3.57%）全身廣泛淋巴結(jié)（盆腔、腹膜后、膈上等）轉(zhuǎn)移］，31例（70.45%）骨轉(zhuǎn)移（圖1C），2例（4.55%）內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，此外還有2例皮下結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移及1例陰莖根部轉(zhuǎn)移（圖1D）。腫瘤組織呈局灶性放射性攝取增高，所有復發(fā)或轉(zhuǎn)移灶中位SUVmax為17.9（1.4～110.9），局部復發(fā)灶的中位SUVmax為14.0（3.2～110.9），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的中位SUVmax為10.2（2.0～90.1），骨轉(zhuǎn)移灶的中位SUVmax為5.4（1.4～109.6）。

圖1 18F-PSMA-1007 PET/CT上轉(zhuǎn)移的影像學表現(xiàn)Fig.1 Imaging findings of metastasis on 18F-PSMA-1007 PET/CT

2.3 不同PSA水平組間和原Gleason評分組間檢出率的差異

51例患者按BCR時PSA水平的不同分為4組：0.2 ng/mL≤PSA＜0.5 ng/mL組（21例）、0.5 ng/mL≤PSA＜1.0 ng/mL組（12例）、1.0 ng/mL≤PSA＜2.0 ng/mL組（4例）和PSA≥2.0 ng/mL組（14例），其復發(fā)或轉(zhuǎn)移檢出率分別為71.43%（15/21）、100.00%（12/12）、75.00%（3/4）和100.00%（14/14），可見0.5 ng/mL≤PSA＜1.0 ng/mL組和PSA≥2.0 ng/mL組的檢出率最高，0.2 ng/mL≤PSA＜0.5 ng/mL組的檢出率最低，但不同PSA水平組間的檢出率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。原Gleason評分≤7分組（22例）和Gleason評分≥8分組（29例）的復發(fā)或轉(zhuǎn)移檢出率分別為68.18%（15/22）和100.00%（29/29），Gleason 評分≥8 分組的檢出率較高，不同Gleason評分組間的檢出率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.4 BCR患者的臨床治療決策

依據(jù)18F-PSMA-1007 PET/CT檢查結(jié)果，51例BCR患者臨床復發(fā)或轉(zhuǎn)移情況得到準確評估，以此為依據(jù)制定最優(yōu)治療方案，其中采用觀察等待4例（7.84%），單純內(nèi)分泌治療18例（35.29%）［其中傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療6例（33.33%），新型內(nèi)分泌治療12例（66.67%）］，單純SRT 2例（3.92%），內(nèi)分泌治療聯(lián)合SRT 24例（47.06%）［其中傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療聯(lián)合SRT 20例（83.33%），新型內(nèi)分泌治療聯(lián)合SRT 4例（16.67%）］，內(nèi)分泌治療聯(lián)合多西他賽全身化療1例（1.96%），挽救性盆腔淋巴結(jié)清掃術2例（3.92%）。最終臨床治療決策與原制定的治療方案比較：共有30例（58.82%）改變原臨床治療決策，其中12例患者為治療方案局部調(diào)整，包括增加局部放療或內(nèi)分泌治療（傳統(tǒng)或新型內(nèi)分泌治療）。

3 討 論

PCa是男性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，在美國，其發(fā)病率位居男性所有惡性腫瘤的第1位，在全球男性惡性腫瘤中其發(fā)病率排第2位，死亡率排第5位［5］。近年來，隨著生活環(huán)境變化、人口老齡化和診斷水平的提高，中國PCa的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢，約為10/10萬［6］。局限性PCa患者接受根治性治療（手術或放療）后5年生存率接近100%［1］，但PCa根治性治療后BCR十分常見，其中一部分患者又會出現(xiàn)臨床復發(fā)或繼而不可避免地出現(xiàn)疾病進展，演變?yōu)镃RPC，5年生存率僅為10%～15/%。從BCR患者中甄別出早期臨床復發(fā)或轉(zhuǎn)移的人群對于BCR患者是否采取治療和采取哪方面的臨床治療策略（如SRT、內(nèi)分泌治療或挽救性盆腔淋巴結(jié)清掃術等）至關重要。常用的對PCa臨床復發(fā)的評估主要靠影像學方法，包括計算機體層成像（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、骨掃描及單光子發(fā)射計算機斷層成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）等［1］，但這些檢查方法往往不能有效地早期發(fā)現(xiàn)PCa復發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶，特別是當PSA較低時。常規(guī)放射性核素標記膽堿（包括11C-膽堿和18F-膽堿）PET/CT靈敏度有限，易出現(xiàn)假陰性等情況，且研究［7］發(fā)現(xiàn)，膽堿PET/CT顯像的靈敏度對PSA水平和活性的依賴性較高，僅當PSA＞1.5 ng/mL，PSA水平超過0.75 ng·(mL·年)-1或PSA倍增時間少于6個月時，膽堿PET/CT顯像診斷PCa復發(fā)才有價值。因為PSA＞0.2 ng/mL時即考慮BCR，所以臨床需要更高靈敏度和特異度的分子影像學檢查方法。

PSMA是一種由750個氨基酸殘基組成、相對分子質(zhì)量為100～120 kDa的Ⅱ型內(nèi)在膜蛋白，在PCa細胞中的表達量通常為正常前列腺細胞的100～1 000倍，在低分化、轉(zhuǎn)移性、CRPC的PCa細胞中表達更高，而在正常組織或其他腫瘤細胞中不表達或僅少量表達［8］。PSMA的細胞外活性部分（葉酸水解酶Ⅰ）可被11C、18F、89Zr、64Cu、86Y和68Ga等多種放射性核素標記［9］，其中68Ga/18F由于其良好的生物學分布及對PCa細胞親和性高，成為靶向PSMA的優(yōu)良PET/CT顯像劑，68Ga/18F-PSMA-PET/CT的原理即基于此，不通過泌尿系統(tǒng)排泄的18F-PSMA-1007可能在腫瘤局部復發(fā)或盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估方面有優(yōu)勢［10］。PSMA-PET/CT的靈敏度和特異度均高于目前的PET顯像劑，其應用范圍從原發(fā)性腫瘤特征到局部分期、BCR、轉(zhuǎn)移和圖像引導干預［11］，對高危PCa患者分期和RP后BCR檢測具有重要價值［12］。PSMA-PET/CT在PCa方面的應用在國外近年來已有較多報道，但主要為68Ga-PSMA-PET/CT，與傳統(tǒng)檢測方式相比，其最大的優(yōu)勢在于檢驗效能更高，能探測到更多的盆腔淋巴結(jié)或骨的微小轉(zhuǎn)移灶［13-14］。不過68Ga-PSMA-11由于通過腎臟排泄，存在局限性，如示蹤劑在尿路積聚可影響RP后局部復發(fā)的診斷，18F-PSMA-1007由于其腎臟排泄低，正好可以避免這方面的影響［15］。18F-PSMA-PET/CT所用示蹤劑的正電子能量低，半衰期長，可進行延遲顯像，能得到更高腫瘤/背景（tumor/background，T/B）值的圖像，對PCa復發(fā)病灶的檢出比68Ga-PSMA-PET/CT更敏感［16］。Giesel等［17］采用18F-PSMA-1007 PET/CT檢測的12例BCR患者中9例（75%）存在陽性病灶，且發(fā)現(xiàn)的88%（44/50）轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)短向直徑小于8 mm，提示18F-PSMA-1007 PET/CT在BCR患者的局部復發(fā)定位方面顯示出很高的潛力。有研究［18］對3個學術中心251例RP后BCR行18F-PSMA-1007 PET/CT檢測的患者進行回顧性分析，中位PSA水平為1.2 ng/mL（0.2～228.0 ng/mL），發(fā)現(xiàn)其中有204例（81.3%）存在臨床復發(fā)，PSA≥2.0 ng/mL組、1.0 ng/mL≤PSA＜2.0 ng/mL組、0.5 ng/mL≤PSA＜1.0 ng/mL組和0.2 ng/mL≤PSA＜0.5 ng/mL組的檢出率分別為94.1%（79/84）、90.1%（50/55）、74.5%（35/47）和61.5%（40/65），局部復發(fā)率為43.7%（62例），盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為40.6%（102例），腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為19.5%（49例），膈上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為12.0%（30例），骨和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率分別為40.2%（101例）和3.6%（9例），對接受雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）的患者早期6個月內(nèi)進行檢查時其檢測效能更高（91.7%vs78.0%），因此18F-PSMA-1007 PET/CT對RP后BCR患者復發(fā)的陽性檢出率較68Ga-PSMA PET/CT更高。

本研究中，BCR時以0.2 ng/mL≤PSA＜0.5 ng/mL組最多（21例，41.18%），檢測發(fā)現(xiàn)臨床局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移44例（86.27%）（原為45例，1例通過活體組織病理學檢查最終證實為陰性），復發(fā)或轉(zhuǎn)移部位以骨轉(zhuǎn)移最常見（70.45%），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移次之（63.64%）［其中又以單純盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常見（67.86%）］，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移最少見（4.55%），符合PCa轉(zhuǎn)移的規(guī)律。此外，可見0.5 ng/mL≤PSA＜1.0 ng/mL組和PSA≥2 ng/mL組的檢出率最高（100.00%），0.2 ng/mL≤PSA＜0.5 ng/mL組的檢出率最低（71.43%），Gleason評分≥8分組的檢出率最高（100.00%），提示可能在PSA和Gleason評分更高的PCa中更易出現(xiàn)臨床復發(fā)，隨之陽性檢出率更高，但由于病例數(shù)等原因，不同PSA水平組間的檢出率差異無統(tǒng)計學意義，1.0 ng/mL≤PSA＜2.0 ng/mL組檢出率較低，可能與病例數(shù)少（4例）有關。

對于RP后BCR的PCa患者的治療常規(guī)采用SRT，但SRT后經(jīng)常又出現(xiàn)PSA升高，表明患者在治療前存在放療區(qū)域外的病灶，但常規(guī)影像學檢查通常卻沒有陽性發(fā)現(xiàn)。由于相當一部分RP后BCR患者采用SRT失敗，Emmett等［19］比較18F-FCH PET/CT和68Ga-PSMA-11 PET/CT，采用多參數(shù)統(tǒng)計MRI（multiparametric MRI，mpMRI）影像學手段評估篩選能從SRT中獲益的人群，發(fā)現(xiàn)68Ga-PSMA-11 PET/CT對BCR患者采用普通影像學檢查表現(xiàn)為陰性/模棱兩可的前列腺窩以外的轉(zhuǎn)移灶有很高的陽性率。Bluemel等［20］報道45例RP治療后BCR的PCa患者，68Ga-PSMA PET/CT顯像使其中的42.2%患者改變了原來的SRT方案，其中大部分是因為68Ga-PSMA PET/CT發(fā)現(xiàn)了盆腔內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，還發(fā)現(xiàn)13.3%的患者有盆腔外轉(zhuǎn)移灶。Giesel等［21］首次報道18F-PSMA-1007 PET/CT在RP術后和輔助放療后PSA=0.08 ng/mL這個水平發(fā)現(xiàn)BCR，在腹膜后和髂血管旁發(fā)現(xiàn)17個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以早期采用ADT代替局部挽救治療，提示18F-PSMA-1007 PET/CT可以在PSA非常低的水平提供關鍵的信息以正確地評估疾病，指導臨床治療。本研究中亦有2例患者PSA為0.1～0.2 ng/mL，即早期發(fā)現(xiàn)臨床復發(fā)或轉(zhuǎn)移，而傳統(tǒng)影像學檢查為陰性，可見18F-PSMA-1007 PET/CT對RP后BCR患者具有很好的早期臨床診斷價值和陽性檢出率，依據(jù)18F-PSMA-1007 PET/CT的精準檢查結(jié)果，51例BCR患者最終共有30例（58.82%）改變了原臨床治療方案，表明檢測結(jié)果顯著影響RP后BCR患者的臨床治療決策，有利于其最優(yōu)治療方案的制定。

18F-PSMA-1007 PET/CT檢測對RP后BCR患者是否存在臨床復發(fā)具有很好的早期臨床診斷價值和效能，拓寬了BCR患者的檢查評估手段，能為進一步制定精準化、個體化的最優(yōu)臨床治療策略（如SRT、內(nèi)分泌治療、挽救性盆腔淋巴結(jié)清掃術等）提供指導，并顯著影響其臨床治療決策。