研究表明，T2DM是亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism，SCH)的高危因素，T2DM病人中SCH的患病率為13%～32%[1]。SCH與T2DM合并發(fā)生時可相互影響，促進病情的發(fā)展。氧化應激損傷是糖尿病和心腦血管疾病的病理生理基礎(chǔ)，鐵作為氧自由基生成的催化劑，可誘導氧化應激的發(fā)生，并可影響糖代謝水平[2]。研究證實，T2DM病人伴有血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)水平異常升高，SF參與T2DM的發(fā)生、發(fā)展[3]。炎癥反應是氧化應激損傷的一種表現(xiàn)，CRP作為機體炎癥反應的標志性因子，與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，被認為是動脈粥樣硬化發(fā)生的獨立影響因素[4]。頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)作為評價動脈粥樣硬化的客觀指標，可直接反映心血管疾病的發(fā)生風險。本研究通過探究高齡SCH伴T2DM病人SF、CRP與CIMT的關(guān)系及影響CIMT增厚的相關(guān)因素，為此類病人心血管疾病的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年1月收治的高齡SCH伴T2DM病人78例為共病組。另以性別、年齡為匹配選取同期收治的單純SCH及單純T2DM病人各30例，分別為SCH組、T2DM組。診斷標準：同時符合《成人甲狀腺功能減退治療指南》[5]中SCH的診斷及《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》[6]對T2DM的診斷。納入標準：(1)符合SCH及T2DM的診斷標準；(2)年齡≥80歲；(3)入組前近3個月內(nèi)未服用磺胺類、甲氧氯普胺等影響甲狀腺激素水平的藥物。排除標準：(1)存在糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷等嚴重糖尿病并發(fā)癥者；(2)伴有惡性腫瘤者；(3)肝、腎等重要器官嚴重功能障礙者。共病組中男32例，女46例，年齡80～98歲，平均(88.63±4.05)歲，43例有動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)；SCH組男10例，女20例，年齡80～96歲，平均(87.63±5.21)歲，8例發(fā)生ASCVD；T2DM組男12例，女18例，年齡80～95歲，平均(88.20±7.23)歲，12例發(fā)生ASCVD。3組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；疾病組的ASCVD發(fā)生率高于對照組(P<0.05)。本次研究實施前已獲得醫(yī)院倫理委員會備案，且受檢者在研究開始前均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 SF與CRP檢測：采集空腹外周靜脈血4 mL，靜置后以3000 r/min離心15 min(離心半徑10 cm)，留取上層血清，使用微粒子酶免疫分析法檢測SF水平，以ELISA檢測CRP水平，檢測儀器與試劑為AxSym i2000全自動免疫分析儀(美國雅培)及配套試劑。

1.2.2 CIMT檢測：使用GE Vivid Ⅰ型彩色多普勒超聲儀器(美國GE)，探頭頻率為7～10 MHz。指導受檢者保持仰臥位，頭部偏向受檢側(cè)對側(cè)，充分暴露頸部，超聲探頭自鎖骨內(nèi)側(cè)沿頸總動脈自上而下移動，檢測雙側(cè)CIMT。參照《超聲醫(yī)學》[7]，共檢測6個心動周期，取平均值,以CIMT≥1 mm為增厚。

1.3 資料收集 收集高齡SCH伴T2DM病人的一般資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、入院時血壓、基礎(chǔ)疾病(高血壓史、缺血性事件史、高Hcy血癥)、生化指標[CRP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、HbA1c、促甲狀腺激素(TSH)、血清總甲狀腺素(TT4)、三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、UA]。入院后第2天抽取空腹外周靜脈血，離心分離血清，以全自動化學發(fā)光免疫分析儀檢測甲狀腺激素指標，全自動生化分析儀檢測血脂指標，快速血糖試紙檢測FPG，全自動糖化血紅蛋白分析儀及高效液相層析法檢測HbA1c，高效液相色譜法檢測UA。

2 結(jié)果

2.1 共病組、SCH組、T2DM組SF、CRP、CIMT比較 共病組SF、CRP水平與CIMT均高于SCH組與T2DM組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，SCH組與T2DM組SF、CRP水平和CIMT比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組血清SF、CRP、CIMT比較

2.2 共病組SF、CRP與CIMT相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示，SF、CRP水平與CIMT呈正相關(guān)(r=0.578、0.605，P<0.05)。

2.3 影響高齡SCH伴T2DM病人CIMT增厚的單因素分析 78例高齡SCH伴T2DM病人中有56例發(fā)生CIMT增厚。增厚組的SF、CRP、LDL-C、TC、TSH水平及高血壓史比例高于正常組，HDL-C水平低于正常組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 SCH伴T2DM病人CIMT增厚的單因素分析

2.4 影響高齡SCH伴T2DM病人CIMT增厚多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量，進行賦值：高血壓史(無=0，有=1)、TC、LDL-C、HDL-C、TSH、SF、CRP為連續(xù)變量，以是否出現(xiàn)CIMT增厚為因變量(否=0，是=1)進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示SF、CRP、TC、LDL-C是高齡SCH伴T2DM病人CIMT增厚的危險因素，HDL-C是保護因素(P<0.05)。

表3 SCH伴T2DM病人CIMT增厚的多因素分析

3 討論

SCH為甲狀腺功能減退的早期階段，有發(fā)病隱匿、持續(xù)且發(fā)病率高的特點。資料顯示，老年T2DM出現(xiàn)甲狀腺功能異常的風險高于健康人，且以SCH最為常見[8]。隨著我國人口老齡化的發(fā)展及醫(yī)療水平的進步，老年T2DM病人年齡增加及病程延長，導致高齡T2DM病人SCH的發(fā)病率上升。SCH伴T2DM病人熱量攝入減少時，可導致細胞缺氧，增加血液中的代謝物質(zhì)，抑制T4向T3轉(zhuǎn)化，導致TSH水平及活性下降，引起TSH的代償性升高，進而影響胰島素的降解及腸道對葡萄糖的吸收，造成血糖及血脂的代謝紊亂，促進CIMT增厚，此外SCH病人FSH過低也影響心輸出量，并導致血脂異常及機體自由基清除能力下降，二者相互影響，促進動脈粥樣硬化的形成[9]。

本研究結(jié)果中,疾病組的SF、CRP水平與CIMT均高于SCH組與T2DM組，Pearson相關(guān)性分析提示高齡T2DM伴SCH病人SF、CRP水平與CIMT增厚密切相關(guān)。SF是機體貯存鐵的可溶組織蛋白，其水平可反映機體的鐵含量。SF在肝臟中含量最多，過多的鐵沉積可增加肝臟負擔，導致對胰島素的攝取、滅活障礙，出現(xiàn)外周高胰島素血癥，并能促進氧化自由基的生成，使肌肉組織及脂肪組織對糖的利用率下降，導致胰島素攝取障礙而引起胰島素抵抗，進而影響糖尿病的發(fā)生[10-11]。此外高胰島素血癥可促進脂肪細胞對鐵的攝取，促使轉(zhuǎn)鐵蛋白受體從胞內(nèi)向細胞表面重新分類，增加機體對鐵的貯存，形成惡性循環(huán)，而鐵過載可促進SCH的發(fā)生[12-13]。CRP是機體非特異性炎癥指標，可刺激脂肪組織分泌多種細胞因子和激素，影響胰島素信號的傳導，而胰島素抵抗也可促進機體合成CRP等炎癥因子，加重胰島素抵抗[14]。王煒城等[15]認為CRP水平與SCH可相互影響，但機制仍未明確。SCH及T2DM的發(fā)生伴隨的脂代謝紊亂、血管內(nèi)皮損傷與高水平SF、CRP誘導的血管內(nèi)皮氧化應激損傷，均可導致CIMT增厚，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成。

研究表明，T2DM病人的心血管發(fā)病率及死亡率是正常人的4.4倍，且心腦血管疾病是T2DM病人死亡的重要決定因素[16]。年齡是心腦血管疾病發(fā)生的危險因素之一，高齡SCH伴T2DM病人的心腦血管發(fā)病率及死亡風險大大增加，對病人生命安全造成了嚴重威脅。本研究結(jié)果中單因素分析顯示，SCH伴T2DM病人CIMT增厚者的SF、CRP、LDL-C、TC、TSH水平、高血壓史占比高于正常組，HDL-C水平低于正常組，說明高齡SCH伴T2DM病人SF、CRP升高與脂代謝異常更加明顯；多因素Logistic回歸分析顯示，SF、CRP、LDL-C、TC是導致高齡SCH伴T2DM病人CIMT增厚的危險因素，HDL-C是保護因素，提示除LDL-C、TC、HDL-C等常規(guī)影響CIMT增厚的因素外，SF、CRP亦可增加高齡SCH伴T2DM病人CIMT增厚的風險。在SCH伴T2DM病人中，SF、CRP水平的升高，可加重內(nèi)分泌紊亂及機體炎癥反應狀態(tài)，促進動脈粥樣硬化形成，因此二者均是高齡SCH伴T2DM病人CIMT增厚的危險因素。Prats-Puig等[17]研究證實SF水平可影響CIMT厚度，Ha等[18]發(fā)現(xiàn)在韓國健康成年人中SF水平與動脈粥樣硬化程度有關(guān)，Castro等[19]認為CRP可作為預測心血管疾病發(fā)生風險及預后的獨立指標，以上研究均證實SF、CRP是CIMT增厚的影響因素。因此，在臨床工作中對于高齡SCH伴T2DM病人應加強SF、CRP水平的監(jiān)測，做好心血管疾病的防治工作，以減少醫(yī)療負擔。

綜上所述，高齡SCH伴T2DM病人SF、CRP水平與CIMT呈正相關(guān)，且是導致病人CIMT增厚的危險因素，可作為動脈粥樣硬化的檢測指標。本研究不足之處在于高齡病人病例數(shù)有限，對病人的動脈粥樣硬化及心腦血管疾病發(fā)生情況未進行隨訪跟蹤證實。