覃蕾 游雪梅

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的疾病，預(yù)計到2040年全球癌癥負擔(dān)將達到2 840萬例，較2020年增加47%［1］。惡性腫瘤是巨大的應(yīng)激事件，因此患者常伴隨不同程度的抑郁癥狀［2］，據(jù)統(tǒng)計腫瘤患者抑郁的發(fā)生率為1.5%～50.0%［3］，而且伴隨抑郁的患者生活質(zhì)量、治療依從性及生存結(jié)局均較差。目前，《中國腫瘤心理治療指南》建議將抑郁情緒篩查和干預(yù)作為一項推薦措施應(yīng)用于腫瘤臨床［4］。研究者們也開始探索其發(fā)病機制，以期開展針對性的治療措施。當(dāng)前研究認為，腫瘤患者抑郁的發(fā)生不僅與心理壓力有關(guān)，炎癥因子的作用也不容忽視［3］。本文將綜述炎癥因子在腫瘤伴隨抑郁中的作用及可能的作用機制。

1 炎癥因子概述

細胞因子是一類廣泛而松散的分泌蛋白，其中參與炎癥反應(yīng)的細胞因子稱為炎癥細胞因子，狹義上簡稱為炎癥因子。主要的炎癥因子如白細胞介素（interleukins，IL），趨化因子（chemokines，CKs），干擾素（interferons，IFNs）和腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor alpha，TNF?α）等可由免疫細胞或非免疫細胞產(chǎn)生，通過激活各類炎癥介質(zhì)及炎癥信號通路，參與免疫炎癥反應(yīng)。炎癥因子并不局限于某一特定器官，而是存在于機體任何地方，其作用路徑也十分多樣，既可以在微環(huán)境中直接作用，也可釋放到血液中對遠處器官發(fā)揮激素樣作用。

腫瘤伴隨抑郁患者常出現(xiàn)免疫功能受損，如T淋巴細胞和自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）數(shù)量減少與活性降低［5?6］。T淋巴細胞和NK細胞具有免疫清除等功能，對維持機體穩(wěn)態(tài)具有重要作用，當(dāng)其功能受損時，對腫瘤的殺傷能力減弱，從而易導(dǎo)致免疫逃逸、免疫抑制等現(xiàn)象。由免疫功能紊亂造成的炎癥因子水平失調(diào)，不僅是腫瘤微環(huán)境的特征，也是抑郁癥患者的特征。腫瘤微環(huán)境中腫瘤細胞、基質(zhì)細胞及腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor associated macrophages，TAMs）和浸潤性T細胞可產(chǎn)生促炎細胞因子，這些因子在腫瘤血管生成、轉(zhuǎn)移擴散以及治療耐藥性中發(fā)揮重要作用。據(jù)報道，1/3的抑郁癥患者也伴隨炎癥反應(yīng)，重度抑郁癥患者外周血清內(nèi)促炎細胞因子（IL?6、IL?1β、TNF?a）和C?反應(yīng)蛋白呈高水平［7］。因此，腫瘤伴隨抑郁的患者常表現(xiàn)出炎癥因子水平失調(diào)［8］，在臨床上應(yīng)用細胞因子制劑如IL?2及IFN?α抗腫瘤治療時，也常觀察到患者出現(xiàn)抑郁樣行為［9］?，F(xiàn)有研究認為，腫瘤相關(guān)生物過程誘導(dǎo)的炎癥會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)［10］，如腫瘤刺激下促炎細胞因子的釋放可致神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致神經(jīng)可塑性和神經(jīng)遞質(zhì)代謝失調(diào)，從而引起抑郁：腫瘤放化療和手術(shù)治療的損傷部位能釋放和募集炎癥細胞因子，引發(fā)一連串炎癥信號通路，最終促進全身炎癥，從而可能導(dǎo)致心理癥狀。而抑郁癥狀也能通過炎癥途徑影響腫瘤進展［11］，如抑郁常伴有促炎因子水平升高，可引起下丘腦?垂體?腎上腺（the hypothalamic?pituitary?adrenal axis，HPA）軸過度活躍、皮質(zhì)醇水平異常增加，皮質(zhì)醇水平的異常則可能刺激腫瘤細胞生長及存活，導(dǎo)致腫瘤治療抵抗。此外，糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）還可能誘導(dǎo)DNA甲基化的表觀遺傳改變，增加腫瘤免疫逃逸［12］?？傊?，炎癥因子是腫瘤伴隨抑郁發(fā)生發(fā)展的重要影響因素，一方面可促進腫瘤生長、血管生成及轉(zhuǎn)移，另一方面還可影響神經(jīng)遞質(zhì)的代謝和神經(jīng)可塑性的改變，引起神經(jīng)炎癥，從而誘發(fā)與臨床抑郁癥癥狀重疊的疾病行為，致使腫瘤伴隨抑郁的患者預(yù)后不良。

2 炎癥因子在腫瘤伴隨抑郁中的作用機制

如前所述，在伴隨抑郁的腫瘤患者中往往可觀察到炎癥因子水平失調(diào)，且目前研究也顯示各類炎癥因子對腫瘤伴隨抑郁的發(fā)生發(fā)展具有重要影響，主要包括IL、TNF?α、IFNs和CKs等。

2.1 IL

2.1.1 IL?1β IL?1是與先天免疫反應(yīng)聯(lián)系最緊密的細胞因子，按結(jié)構(gòu)可劃分為IL?1α和IL?1β兩種類型，其中起損傷炎癥組織并促進腫瘤侵襲作用的主要是IL?1β。IL?1β能調(diào)節(jié)并趨化相關(guān)免疫細胞如樹突狀細胞、巨噬細胞、輔助性T細胞2（Th2）等在局部組織中聚集并發(fā)揮炎癥效應(yīng)，還能與靶細胞上的受體相結(jié)合后激活NF?κB、MAPK、IL?1信號通路以及STAT3相關(guān)信號通路等，促進多種細胞因子表達和釋放，從而誘導(dǎo)腫瘤細胞增殖、遷移及侵襲［13］。抑郁情緒與HPA軸過度活躍及皮質(zhì)醇水平異常升高有關(guān)，而IL?1β被證實在應(yīng)激條件下能直接刺激HPA軸，以及刺激促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）及皮質(zhì)醇分泌［14］。有研究報道，外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)注射IL?1β能引起大腦的去甲腎上腺素釋放，增加腦內(nèi)色氨酸濃度和5?羥色胺（5?HT）代謝，而5?HT合成減少易誘發(fā)抑郁［15］。IL?1β還能通過抑制酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）［16］，調(diào)節(jié)腦源性生長因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）信號和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，下調(diào)神經(jīng)肽和BDNF水平［17?18］，進而調(diào)節(jié)焦慮/抑郁樣行為。

2.1.2 IL?2 IL?2主要由T淋巴細胞產(chǎn)生，具有激活NK細胞和細胞毒性T細胞功能，還能誘導(dǎo)其他免疫細胞產(chǎn)生IFN、TNF、集落刺激因子等協(xié)同增強NK細胞活性而增強腫瘤免疫，已被應(yīng)用于腎細胞癌、黑色素瘤等治療［19］。然而，IL?2的神經(jīng)不良反應(yīng)也不容忽視。研究發(fā)現(xiàn)，接受IL?2治療的腎細胞癌或黑色素瘤患者在治療早期常伴有抑郁癥狀［20］，表現(xiàn)為睡眠障礙、食欲不振、活動水平下降、對日常活動失去興趣以及情緒和認知障礙等，且這些不良反應(yīng)會在治療停止后的幾天內(nèi)逐漸減輕，這提示IL?2對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有一定作用。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在細胞因子受體，IL?2可與其受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)結(jié)合而直接發(fā)揮神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)功能，如刺激HPA軸亢進，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞等，或通過刺激免疫細胞產(chǎn)生其他細胞因子（IL?1、IL?6、TNF或IFN?γ），增加吲哚胺2，3?雙加氧酶（indoleamine 2，3?dioxygenase，IDO）活性，誘導(dǎo)神經(jīng)毒物喹啉酸合成，從而間接對抑郁樣癥狀的產(chǎn)生發(fā)揮作用［21］。

2.1.3 IL?6 IL?6是一類典型的促炎因子，通過結(jié)合其受體IL?6R和輔助受體gp130，激活JAK/STAT3促炎信號通路，促進腫瘤發(fā)生，這一信號過程被稱為反式信號傳導(dǎo)，已被證實在肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤中發(fā)揮促癌作用［22］。IL?6還與抑制凋亡程序以及釋放活性氧類和活性氮類物質(zhì)有關(guān)［23］。研究發(fā)現(xiàn)，IL?6的反式信號傳導(dǎo)及促氧化應(yīng)激作用與抑郁癥狀有關(guān)［3］，在外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)注射LPS誘導(dǎo)的抑郁小鼠中發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)IL?6水平升高［24］。還有研究［25］使用重組IL?6于小鼠側(cè)腦室給藥，證實抑郁樣行為可由IL?6介導(dǎo)。而敲除IL?6基因的小鼠在暴露于持續(xù)黑暗（一種時間生物學(xué)誘導(dǎo)的抑郁狀態(tài)模式）后卻對抑郁樣癥狀的發(fā)展產(chǎn)生了抗性［26］。此外，IL?6還能跨過血腦屏障（blood?brain barrier，BBB）而在腦部擴散，直接控制血清素轉(zhuǎn)運蛋白水平，從而控制血清素再攝取，進而影響5?HT神經(jīng)傳遞功能，誘發(fā)抑郁［27］。腦內(nèi)IL?6水平的升高還與前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）厚度降低相關(guān)，而PFC參與機體對應(yīng)激引起的情緒調(diào)節(jié)及自主反應(yīng)功能調(diào)節(jié)，與其他大腦區(qū)域相比，PFC更容易受到炎癥刺激的影響而發(fā)生情緒調(diào)節(jié)障礙［28］。此外，IL?6還可能增加 IDO活性，合成具有神經(jīng)毒性的喹啉酸，促使神經(jīng)變性，誘發(fā)抑郁樣癥狀［29］。

2.1.4 IL?8 IL?8是最早被發(fā)現(xiàn)的促炎性趨化細胞因子，又稱CXCL8。IL?8的生物學(xué)效應(yīng)是通過與兩種細胞表面G蛋白偶聯(lián)受體（CXCR1和CXCR2）結(jié)合而介導(dǎo)的，激活蛋白與NF?κB活性可影響IL?8表達。在腫瘤微環(huán)境中，IL?8及其受體表達增加，可通過抑制miR?199a?3p 表達、激活 JAK2/STAT3 信號通路和β?catenin及其下游轉(zhuǎn)錄因子ZEB1促進腫瘤上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial?mesenchymal transition，EMT），還能通過上調(diào)血管生成因子促進腫瘤血管生成，同時激活多種信號通路促進基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）如 MMP?2、MMP?9 的表達，破壞細胞外基質(zhì)，進而促進腫瘤細胞侵襲和遷移［30］。也有研究報道，血清IL?8水平與接受化療的結(jié)直腸癌患者心理困擾程度呈正相關(guān)，IL?8既是疾病進展的預(yù)測因素，也可用于識別與腫瘤疾病相關(guān)的心理困擾［31］。此外，外周血IL?8水平升高與糖皮質(zhì)激素抵抗相關(guān)，可以負反饋調(diào)節(jié)HPA軸功能，降低5?HT等神經(jīng)遞質(zhì)的生物利用度［32］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)膠質(zhì)細胞釋放的IL?8可減少大腦中的鈣電流，從而調(diào)節(jié)突觸活動，影響神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性［33］。IL?8還能通過介質(zhì)如一氧化氮或前列腺素影響大腦，促使抑郁癥狀產(chǎn)生［32］。

2.1.5 IL?10 IL?10是一組多效性細胞因子，具有免疫抑制和抗血管生成雙重作用，一方面可促進腫瘤免疫抑制，上調(diào)IL?6表達，為腫瘤生長提供合適的微環(huán)境：另一方面能下調(diào)VEGF、IL?1β、TNF?a、IL?6和MMP?9水平，抑制NF?κB易位，表現(xiàn)出抗腫瘤活性。在腫瘤伴隨抑郁中關(guān)于IL?10的報道并不一致，如在結(jié)直腸癌、乳腺癌等腫瘤中發(fā)現(xiàn)抑郁患者血清中IL?10水平較無抑郁組低，且IL?10水平與抑郁評分呈負相關(guān)［34?35］。但在肺癌中卻得出了相反的結(jié)論［36］。一項研究發(fā)現(xiàn)T淋巴細胞可通過IL?10依賴性途徑控制炎癥誘導(dǎo)的抑郁癥狀消退［37］。促炎細胞因子如IFN?γ、TNF?α和IL?1β能增加IDO1的表達，激活犬尿氨酸途徑，導(dǎo)致抑郁樣行為，而IL?10可作為抗炎細胞因子，拮抗促炎細胞因子，誘導(dǎo)PFC中的IDO1表達正?；M而抑制神經(jīng)炎癥及神經(jīng)毒素喹啉酸的生成，發(fā)揮抗抑郁作用［37］。IL?10還能通過作用于膠質(zhì)細胞，抑制神經(jīng)炎癥和防止多巴胺能神經(jīng)元缺失，從而發(fā)揮保護神經(jīng)元作用［38］。綜上認為，IL?10是影響腫瘤伴隨抑郁發(fā)生發(fā)展的重要因素，但在不同腫瘤類型中的作用表現(xiàn)出差異性，其作用機制仍需進一步探索。

2.2 TNF?α

TNF?α是一種單核因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生。TNF?α與其受體TNFRⅠ及TNFRⅡ結(jié)合，通過激活NF?κB途徑、MAPK途徑和凋亡信號通路等多種機制影響腫瘤進展，能促進EMT、提高細胞增殖速率和促使血管加速生成等，在乳腺癌等腫瘤中呈高表達［39］。動物實驗證實增加小鼠體內(nèi)的TNF?α濃度可引發(fā)抑郁樣行為，而抑制TNF?α mRNA表達能明顯緩解小鼠的抑郁樣行為［40］。還有研究報道，外周血中TNF?α可通過快速/慢速傳遞通道等將信號傳入大腦而激活HPA軸，進而促進ACTH、CRH和GC釋放，最終引起抑郁癥狀［41］。TNF?α基因啟動子區(qū)的單核苷酸多態(tài)性也能通過p38絲裂原活化蛋白激酶激活血清素轉(zhuǎn)運蛋白，從而降低5?HT的利用率［42］。此外，TNF?α還能直接刺激IDO，導(dǎo)致色氨酸耗竭，從而啟動犬尿氨酸途徑［43］。綜上可見，TNF?α可能通過激活HPA軸、神經(jīng)元血清素轉(zhuǎn)運蛋白和IDO而引發(fā)抑郁。

2.3 IFNs

IFNs是多功能細胞因子家族成員之一，也是一類高活性多功能糖蛋白。IFNs通過調(diào)控腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移及血管新生、激活抗腫瘤免疫反應(yīng)發(fā)揮強大的抗腫瘤作用。FDA已批準(zhǔn)Ⅰ型干擾素IFN?α用于治療惡性腫瘤或丙型肝炎，編碼IFN?α的基因也被插入到病毒載體中，用于開發(fā)抗腫瘤基因療法。然而隨著IFNs的應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)在接受IFN?α治療的丙型肝炎或惡性黑色素瘤患者中常伴有精神方面的副作用［44?45］。接受IFN?α治療的惡性黑色素瘤患者中，高達80%的患者出現(xiàn)輕度至中度抑郁癥狀［45］。IFN?α也可作為一種神經(jīng)調(diào)質(zhì)，影響色氨酸代謝。有研究報道，接受IFN?α治療的惡性黑色素瘤患者體內(nèi)新碟呤濃度升高更顯著，色氨酸濃度降低時間持續(xù)更長，而色氨酸水平降低與抑郁癥狀發(fā)生有關(guān)［46］。IFN?α還能提高單胺氧化酶?B活性，使腦突出間隙5?HT耗竭而引發(fā)抑郁［47］。還有研究報道，一些細胞因子如IL?6、IL?8和IL?10等分泌增加可能是由IFN?α治療引起的，這些細胞因子可抑制皮質(zhì)醇對HPA軸的負反饋功能，進一步增強HPA軸活性，還能激活中樞內(nèi)血管內(nèi)皮細胞中的環(huán)氧合酶2，使前列腺素表達增加，加劇腦內(nèi)的神經(jīng)元損傷和炎癥反應(yīng)，從而誘發(fā)抑郁［48］。

2.4 CKs

趨化因子家族通過作用于跨G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)CKs活性，在直接趨化誘導(dǎo)、白細胞和巨噬細胞遷移以及炎癥反應(yīng)傳播中發(fā)揮作用。CKs有CXC、CC、CX3C和C共4種亞型，通過與其同源或異源配體結(jié)合可直接或間接影響腫瘤免疫，如激活JAK/STAT信號通路直接調(diào)控腫瘤細胞增殖與轉(zhuǎn)移，或作用于髓樣抑制細胞（myeloid?derived suppressor cells，MDSCs）、調(diào)節(jié)性T細胞和Th22細胞間接影響腫瘤的生物表型［49］。單核趨化蛋白?1（MCP?1/CCL2）是一類炎性趨化因子，屬于CC類趨化因子家族成員。CCL2/CCR2可誘導(dǎo)EMT及MMP2、MMP9表達，從而促進腫瘤細胞侵襲，并通過吸引TAMs促進腫瘤細胞擴散。CCL2募集的TAMs和MDSCs還能觸發(fā)血管生成并抑制腫瘤免疫［50］。研究顯示，CCL2/CCR2軸還參與各種神經(jīng)生物學(xué)過程如神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)傳遞、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)變性及神經(jīng)再生等，且與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及谷氨酸有密切關(guān)系，可能通過促使腦內(nèi)谷氨酸分泌過多及單胺類遞質(zhì)缺失而誘發(fā)抑郁［51］。CXCL12/CXCR4軸因在促進和維持腫瘤干細胞中具有關(guān)鍵作用而成為腫瘤藥物靶點［52］。PI3激酶、Ras、SAPK/JNK激酶、磷脂酶C/MAPK、p38 MAPK和AKT等都是CXCL12/CXCR4軸的下游效應(yīng)子，因此，CXCL12/CXCR4軸具有廣泛的途徑促進腫瘤細胞生長、播散和遷移［53］。研究還發(fā)現(xiàn)，超過70%的5?HT神經(jīng)元與CXCL12/CXCR4軸共定位，CXCL12可通過谷氨酸能突觸輸入，間接使5?HT神經(jīng)元去極化，引發(fā)與炎癥相關(guān)的情緒障礙［54］。在肝癌研究中發(fā)現(xiàn)，抑郁能介導(dǎo)CXCR4高表達及CXCL12低表達，同時調(diào)控腫瘤浸潤淋巴細胞表型，抑制肝癌患者免疫功能，從而影響預(yù)后［55］。MIRANDA等［56］研究也發(fā)現(xiàn)CX3C亞家族的一種獨特趨化因子Fractalkine可能是結(jié)直腸癌患者抑郁和焦慮相關(guān)標(biāo)志物，但該研究樣本量較少，研究結(jié)果仍需證實。

2.5 其他炎癥因子

除以上炎癥因子外，目前還發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子?β（transforming growth factor?β，TGF?β）、胰島素樣生長因子?1（insulin?like growth factor?1，IGF?1）、血管黏附分子?1（vascular cell adhesion molecule?1，VCAM?1）等也與腫瘤伴隨抑郁有一定相關(guān)性。如有研究報道TGF?β水平降低與抑郁程度增加相關(guān)［57］，在晚期腫瘤中TGF?β的激活可以促進腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移并產(chǎn)生化學(xué)抗性［58］。IGF?1可能是腫瘤與抑郁的中介，研究發(fā)現(xiàn)抑郁可上調(diào)IGF?1表達水平，從而增加腫瘤進展與復(fù)發(fā)風(fēng)險［5］。而由成纖維細胞分泌的VCAM?1也被發(fā)現(xiàn)能促進肺癌生長及侵襲［59］。同時VCAM?1也是抑郁癥的部分介質(zhì)，在老年抑郁癥患者中VCAM?1表現(xiàn)出較高水平［60］。但是，目前尚沒有充分證據(jù)證實以上炎癥因子與腫瘤伴隨抑郁的關(guān)系及其作用途徑，值得進一步研究探索。

3 小結(jié)

炎癥因子的產(chǎn)生與作用途徑非常廣泛，目前研究顯示炎癥因子是影響腫瘤伴隨抑郁發(fā)生發(fā)展的影響因素之一，并探討了可能的發(fā)病機制，總體認為炎癥因子一方面通過調(diào)節(jié)腫瘤免疫，影響腫瘤細胞生長、增殖及轉(zhuǎn)移，促進腫瘤進展；另一方面能在大腦內(nèi)觸發(fā)神經(jīng)炎癥，調(diào)節(jié)與情緒相關(guān)的區(qū)域，影響神經(jīng)遞質(zhì)代謝與神經(jīng)可塑性等，從而引發(fā)抑郁，進而影響腫瘤伴隨抑郁發(fā)生發(fā)展。但是，現(xiàn)有的研究結(jié)果主要局限于現(xiàn)象學(xué)的關(guān)聯(lián)而非實驗性結(jié)論，鑒于腫瘤伴隨抑郁的發(fā)病機制極為復(fù)雜，因此今后仍需進一步挖掘，以發(fā)現(xiàn)更多的相關(guān)因子，同時從臨床藥理學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)等角度深入探索腫瘤伴隨抑郁確切的作用機制。