楊振云 陳敏山

據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計，原發(fā)性肝癌是我國發(fā)病率排名第五，死亡率排名第二的惡性腫瘤［1］。根治性手術切除目前依舊是肝癌患者獲得長期生存的最重要的治療手段［2］，然而我國大部分（70%～80%）患者確診時已為中晚期，不能進行根治性手術治療［3］。對于這些不可切除的中晚期肝癌患者，往往采取一種或多種其他治療手段進行轉化治療，由此也引入了轉化治療這一概念。目前轉化治療的定義并不確切，筆者認為轉化治療的定義應包含兩個方面：一是使不能治療的手術患者轉化為可手術切除;二是使姑息性治療的腫瘤轉化為可根治性切除。有研究表明，對于不可切除的肝癌患者，經(jīng)過轉化治療后，二期行手術切除或肝移植，術后5年生存率可由不足20%提高到24.9%～57.0%，與初治即行根治性切除患者的5年生存率（30%～60%）相當［4］。由此可見，通過轉化治療提高中晚期患者的根治性手術切除率，對延長患者生存期具有重要意義。

現(xiàn)今肝癌的診療更加重視多學科團隊（multidis?ciplinary team，MDT）模式［5］，轉化治療手段也更加豐富，但不同轉化治療的轉化率卻有差異，而對于個體化的病例，如何選擇合適的轉化治療手段以提高患者轉化率，尚無統(tǒng)一標準。本文將結合本中心的經(jīng)驗，就肝癌轉化治療的病例選擇標準進行探討與分析。

1 肝癌轉化治療的方法種類多樣

隨著現(xiàn)代醫(yī)學的進步，肝癌轉化治療的方法也日漸增多，主要包括手術治療、放射治療、血管介入治療、系統(tǒng)藥物治療以及多學科的聯(lián)合治療等。

1.1 手術治療

轉化治療中的手術治療通常指的是針對肝腫瘤巨大且肝臟體積剩余較小的患者，通過手術方式增大殘肝體積。手術方式可以采取聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS），該術式適合預期剩余肝臟體積占標準肝臟體積小于30%～40%的患者。ALPPS能在短期內提高肝癌轉化治療的轉化率，香港大學瑪麗醫(yī)院的一項研究數(shù)據(jù)表明，ALPPS具有較高的手術切除率，入選的46例患者中僅有1例未行手術切除，且手術患者總體5 年生存率達到46.8%［6］。

1.2 放射治療

放射治療也是重要的基礎轉化手段。放療有良好的局部控制以及降期作用，主要體現(xiàn)在將不能切除的肝癌變?yōu)榭汕谐?，以及治療不能切除且有血管侵犯或肝內多發(fā)轉移的肝癌［7］。一項回顧性研究報道，98例有門靜脈癌栓的肝癌患者經(jīng)放療聯(lián)合肝動脈灌注化療后，其中26例患者可以手術切除［8］。

1.3 血管介入治療

血管介入治療常規(guī)包括肝動脈栓塞化療（transar?terial chemoemboliation，TACE）和肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）。TACE是將栓塞劑和化療藥物通過肝動脈注入腫瘤內，通過化療藥物局部殺傷腫瘤細胞以及物理阻塞腫瘤供血血管，降低腫瘤負荷。TACE目前仍然是肝癌介入治療的主流方法［9?11］，且TACE治療中晚期肝癌的臨床數(shù)據(jù)較多，為初始不可切除的肝癌創(chuàng)造了手術機會。一項納入831例不能手術切除的肝癌患者且連續(xù)接受TACE治療的回顧性研究顯示，其中82例患者接受連續(xù)TACE治療后可行手術切除，手術轉化率為9.87%［12］。而相比TACE，HAIC能將導管直接放置在腫瘤供血血管，持續(xù)數(shù)天給藥，能明顯增加化療給藥總劑量，延長高濃度化療藥物的作用時間，具有更好的安全性和有效性。一項納入315例肝癌患者的前瞻性研究表明，對于腫瘤最大徑≥7 cm的肝癌患者，HAIC的客觀緩解率（objective response rate，ORR）和手術轉化率均較TACE高，其中HAIC和TACE 的改良 RECIST（modified RECIST，mRECIST）率分別為48.4%和32.7%，手術轉化率分別為23.8%和11.5%［13］。

1.4 系統(tǒng)藥物治療

系統(tǒng)藥物治療往往是指免疫治療和靶向治療。系統(tǒng)藥物治療的目的在于縮小腫瘤，創(chuàng)造更多的手術機會。2018年以前，系統(tǒng)藥物治療進展緩慢，對肝癌的轉化治療效果不明顯。但近年來隨著靶向藥物逐漸豐富，免疫治療的成功，以及靶向聯(lián)合免疫的協(xié)同作用，出現(xiàn)了1+1＞2的顯著效果，也帶來了ORR的提升。一項在2020年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公布的研究顯示，采用酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）聯(lián)合程序性死亡受體?1（programmed death receptor?1，PD?1）單克隆抗體轉化治療60例初始不可切除的晚期肝癌患者，結果11例（18.3%）轉化成功［14］。

1.5 多學科聯(lián)合治療

多學科聯(lián)合治療是多種治療方式的聯(lián)合治療，主要通過不同治療方式的聯(lián)合，對腫瘤實現(xiàn)多方位打擊，使治療收益最大化，從而創(chuàng)造更多的手術機會，為患者帶來生存時間和生存質量的獲益。目前面對個體化的患者，這種多學科聯(lián)合治療似乎更加符合時代特色，相關的臨床研究也眾多。例如，一項前瞻性研究顯示，HAIC聯(lián)合索拉非尼對比單純索拉非尼治療初始不可切除的肝癌，其中聯(lián)合組的手術轉化率為12.8%，ORR高達50%，而單純索拉非尼組的手術轉化率僅為0.8%，ORR也僅為3.1%［15］。

2 入選標準不一致導致轉化率的差異

不難發(fā)現(xiàn)在不同研究中，采用不同或者類似的治療手段，肝癌患者的轉化率會有所差異，這一現(xiàn)象也在筆者總結的部分肝癌轉化治療的臨床研究［6，8，13?20］（表1）中得以體現(xiàn)。而筆者認為，對個體化患者的選擇是造成轉化率差異的主要原因。目前在世界范圍內，肝癌分期標準較多，有中國肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC），美國癌癥聯(lián)合委員會（American association of cancer，AJCC）肝癌分期，歐洲的巴塞羅納分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）等，而不同分期各有優(yōu)劣。不同的臨床研究中，也因分期入選標準不一而最終入選了不同的患者，而這些患者之間自身就存在差異，例如在腫瘤是否局限于肝內、腫瘤大小、殘肝體積、是否伴有大血管癌栓、是否合并多發(fā)轉移等方面往往有顯著差異。納入患者間自身存在的差異放大了治療手段間產(chǎn)生的轉化率差異，通俗的說，疾病狀態(tài)相對較好的患者，經(jīng)過治療后更容易轉化成功。此外值得注意的是，不同治療手段之間的差異也不能忽略。

對于不同治療手段的選擇，筆者在此做一簡單概述：病灶局限于肝內的患者，通過介入治療可以達到縮小腫瘤負荷的目的；腫瘤過大的患者，需要增大殘肝體積，通過ALPPS，可以實現(xiàn)轉化后的手術切除；對于合并大血管癌栓的患者，可通過介入治療或者聯(lián)合放療提高手術轉化率；對于合并全身轉移的患者，系統(tǒng)藥物治療或許是最佳的選擇。具體操作方法和治療抉擇可參考《中國肝癌多學科綜合治療專家共識》［21］?？偠灾颊呷脒x標準的不一致，治療手段間的選擇差異，最終導致了轉化率的差異。

3 轉化優(yōu)選標準的確定與分析

面對不同入選標準下轉化率的差異，確定合適的轉化入選標準，提高不可切除肝癌患者轉化為可切除的轉化成功率，姑息性切除患者轉化為根治性切除的轉化成功率，是亟需解決的問題。中山大學腫瘤防治中心結合自身經(jīng)驗以及前期一些研究結果，總結出肝癌轉化治療優(yōu)勢人群的臨床特征，提出肝癌轉化治療優(yōu)選標準的“中腫標準”（SYSU Criterion）：⑴單發(fā)腫瘤，或多發(fā)腫瘤但位于肝臟一側；⑵無門靜脈主干或下腔靜脈癌栓，無遠處轉移；⑶美國東部腫瘤協(xié)助組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力活動狀態(tài)（performance status，PS）評分0～1分，肝功能Child?Pugh A級。這一優(yōu)選標準內容簡單明了，易于理解，對腫瘤的位置、主要血管侵犯、轉移情況以及患者肝臟儲備功能及整體狀態(tài)進行簡單分類，有利于臨床上快速篩選優(yōu)勢人群。值得注意的是，“中腫標準”篩選出來的優(yōu)勢人群更傾向于局部轉化治療，如TACE、HAIC和放療。需要指出的是，符合標準的患者經(jīng)過轉化治療后，并不能全部行根治性手術切除治療。同樣地，不符合標準的患者接受轉化治療后，也有行根治性手術切除的可能?？偠灾诿鎸€體化的患者，可以在優(yōu)選標準的大前提下進行更加細致的個體化選擇，這有利于轉化治療的成功。

此外，轉化治療后還需要對患者進行治療后評估，一般按照RECIST/mRECIST進行評估?？汕谐臉藴式ㄗh同時滿足以下條件：⑴療效評估為完全緩解（complete response，CR）/部分緩解（partial response，PR）/疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；⑵手術切除后殘留肝臟體積能達到標準肝臟體積的40%，能維持正常生命活動；⑶可達到根治/相對根治性切除；⑷無其他手術禁忌證。值得注意的是，滿足以上條件的患者雖然可以行根治性手術切除，但手術風險也在轉化治療后增大。前期的轉化治療往往會對肝臟造成潛在影響，例如系統(tǒng)藥物治療中PD?1單克隆抗體可能會導致免疫性肝炎，而免疫性肝炎可能導致手術死亡風險增加；血管介入治療中的TACE，容易導致肝臟炎癥，從而增加術中出血量，加大手術難度，因此在轉化治療后手術切除前進行安全性評估是至關重要的。

4 小結

目前雖然強調肝癌轉化治療后根治性手術切除的重要性，但需要指出的是，轉化治療后的根治性手術切除，并不是抗腫瘤治療的終點，延長患者的總生存期才是最終目的。而令人遺憾的是，肝癌根治性手術切除后的復發(fā)和轉移依舊是一個世界性的難題。無論如何，根治性手術切除依舊是治療肝癌最有效的手段，因此肝癌的轉化治療意義重大?，F(xiàn)今肝癌的轉化治療正處于快速發(fā)展時期，今后隨著更加豐富的轉化治療方法以及更多臨床證據(jù)的出現(xiàn)，面對個體化病例，如何通過轉化優(yōu)選標準，選擇最合適的轉化治療手段將會得到更加確切的答案。