劉 悅，劉宏瀟

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京 100053)

輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17,Th17)由多潛能CD4+T細(xì)胞分化而來(lái)，主要分泌細(xì)胞因子IL-17。Th17細(xì)胞既能以非炎癥方式增強(qiáng)機(jī)體免疫防御，維持免疫穩(wěn)態(tài)；又能具有“致病性”表型并廣泛參與多種炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展。目前，在多種炎癥性自身免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、干燥綜合征、多發(fā)性硬化、哮喘等患者體內(nèi)的血液和組織中發(fā)現(xiàn)有高表達(dá)的Th17及IL-17，其誘導(dǎo)發(fā)病的作用明確[1-3]。因此，深入探索Th17細(xì)胞致病性的分子調(diào)控機(jī)制，有助于為自身免疫性疾病的治療提供新思路。

1 Th17細(xì)胞生物學(xué)特征

2005年，Park等[4]在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠模型中發(fā)現(xiàn)一類主要分泌IL-17的新型CD4+T細(xì)胞亞群，Th17細(xì)胞因此被命名。該研究發(fā)現(xiàn)IL-17在調(diào)節(jié)趨化因子表達(dá)和組織炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。自此，Th17細(xì)胞成為研究者們探索炎癥性疾病的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

IL-17細(xì)胞因子家族包含六個(gè)成員，即IL-17A(亦稱為IL-17)～I(xiàn)L-17F。IL-17A與IL-17F以同質(zhì)二聚體形式存在，均為Th17所分泌，兩者在氨基酸序列上具有高度同源性且生物學(xué)作用相似[5-6]。IL-17參與機(jī)體清除念珠菌和金黃色葡萄球菌等胞外真菌和細(xì)菌，并能抵抗卡氏肺囊蟲等細(xì)胞外病原體感染[7-8]，在保護(hù)機(jī)體免疫防御機(jī)制中起積極作用。除了保護(hù)性作用，IL-17的高表達(dá)是Th17發(fā)揮致炎作用的主要效應(yīng)途徑。IL-17通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞的活化，促使其往炎癥部位聚集，發(fā)揮致炎作用；并刺激單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞釋放更多炎癥細(xì)胞因子，介導(dǎo)炎癥在局部的浸潤(rùn)及組織損傷[9]；此外，IL-17能夠與Th17細(xì)胞形成正反饋，發(fā)揮免疫放大作用，加重炎癥反應(yīng)。除了強(qiáng)大的致炎作用，IL-17還能夠上調(diào)RNAKL表達(dá)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，參與骨侵蝕[10]；增加基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)表達(dá)水平，驅(qū)動(dòng)軟骨損傷[11]。

2 Th17細(xì)胞功能的二分性

初始CD4+T細(xì)胞經(jīng)抗原刺激后，活化、擴(kuò)展并向Th1、Th2、Th17及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)4種亞群分化，其分化過程受不同的細(xì)胞因子及特征性轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。不同于Th1、Th2及Treg亞群，維甲酸相關(guān)孤兒核受體(Retinoid-acid receptor-related orphan receptor γt，RORγt)是控制Th17細(xì)胞分化的特異性轉(zhuǎn)錄因子，由RORc基因編碼。早期研究表明，IL-6聯(lián)合轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor β1，TGFβ1)激活RORγt的表達(dá)，促進(jìn)初始CD4+T細(xì)胞向Th17分化偏移[12]。但是，由TGF-β1和IL-6刺激分化的Th17細(xì)胞因大量分泌抗炎因子IL-10不具有致病性，而進(jìn)一步經(jīng)過IL-23的刺激，IL-10產(chǎn)生受到抑制，IL-17分泌增多，Th17則獲得致炎功能。IL-23不是Th17初始分化的必須因素，但被認(rèn)為是抑制IL-10產(chǎn)生、維持Th17致病功能的重要因子[13]。IL-10的分泌與否成為區(qū)分非致病性Th17和致病性Th17的重要標(biāo)志。研究者們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)[14]，在TGF-β1缺失的情況下，IL-1β+IL-6+IL-23同樣誘導(dǎo)Th17向致病性表型分化。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)在促使初始CD4+T細(xì)胞向Th17分化及維持Th17致病功能中也扮演重要角色。IL-6、TGF-β1、IL-23等信號(hào)的傳導(dǎo)經(jīng)由STAT3信號(hào)通路；活化的STAT3又可上調(diào)IL-23R的表達(dá)；STAT3亦能穩(wěn)定RORγt的表達(dá)，在STAT3缺失的T細(xì)胞中，RORγt表達(dá)量明顯下降[15]。

非致病性Th17在穩(wěn)定狀態(tài)下聚集于腸道，是維持腸道黏膜屏障的完整性、增強(qiáng)組織穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[16]，而致病性Th17則在自身免疫性炎癥中發(fā)揮重要驅(qū)動(dòng)作用。因此，深入探索致病性Th17的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，則有助于尋找治療自身免疫性疾病的新的安全有效靶點(diǎn)，同時(shí)維持非致病性Th17細(xì)胞的完整性。

3 調(diào)控Th17致病性的因素

3.1細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的刺激

3.1.1IL-23與Blimp-1 如上所述，在CD4+T細(xì)胞的初始分化階段，TGF-β1和IL-6通過STAT3信號(hào)通路激活RORγt表達(dá)，促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化。而由TGF-β1和IL-6介導(dǎo)的Th17需要在IL-23的刺激下才具有致病性。IL-23上調(diào)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的分泌，GM-CSF促進(jìn)巨噬細(xì)胞等聚集，同時(shí)又能夠誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生IL-23等促炎細(xì)胞因子，放大炎癥反應(yīng)[17]。研究表明[18]，IL-23以STAT3依賴性方式誘導(dǎo)下游靶基因Blimp-1的表達(dá)。Blimp-1協(xié)同RORγt，并與STAT3、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300共同結(jié)合于IL-23R、IL-17基因位點(diǎn)，誘導(dǎo)IL-23R表達(dá)，放大IL-23傳導(dǎo)信號(hào)，并上調(diào)IL-17分泌水平，驅(qū)動(dòng)Th17致炎功能。

3.1.2RORγt及其輔激活因子 轉(zhuǎn)錄因子在基因表達(dá)過程中無(wú)法獨(dú)自發(fā)揮作用，RORγt通過與共激活因子或其他轉(zhuǎn)錄因子組成蛋白復(fù)合物，介導(dǎo)Th17致病功能的發(fā)揮。類固醇受體共激活因子3(SRC3)屬于p160共激活子家族成員，是與轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)的蛋白輔助因子，通過與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，刺激基因表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)[19]，SRC3在介導(dǎo)Th17完成活化、分泌致炎因子IL-17中發(fā)揮重要作用。SRC3經(jīng)其核受體相互作用結(jié)構(gòu)域與RORγt結(jié)合，隨后在其轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)AD區(qū)招募組蛋白修飾酶p300和CARM-1,使靶基因IL-17染色質(zhì)結(jié)構(gòu)松散，暴露IL-17與RORγt-SRC3結(jié)合位點(diǎn)，開啟RORγt-SRC3協(xié)同介導(dǎo)的IL-17轉(zhuǎn)錄進(jìn)程。SRC3的缺失不改變Th17細(xì)胞數(shù)量，但顯著下調(diào)IL-17A、IL-17F、IL-23R等Th17細(xì)胞效應(yīng)因子及特異性基因的表達(dá)。抑制RORγt-SRC3復(fù)合物作用于IL-17基因啟動(dòng)子區(qū)域，可能是抑制Th17致病效應(yīng)的重要途徑。

Runx轉(zhuǎn)錄因子家族包含三個(gè)同源蛋白，即Runx1、Runx2和Runx3。研究表明[20]，沉默Runx1時(shí)可明顯抑制IL-17的表達(dá)。Runx1和RORγt形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，共同作用于IL-17啟動(dòng)子和增強(qiáng)子區(qū)域，增強(qiáng)IL-17的表達(dá)。當(dāng)Runx1與RORγt共表達(dá)時(shí)，Th17細(xì)胞數(shù)量及IL-17分泌水平均顯著上升。

3.1.3JunB JunB蛋白是AP-1轉(zhuǎn)錄因子家族的重要成員。研究發(fā)現(xiàn)[21]，JunB對(duì)于依賴IL-23所分化的致病性Th17的成熟和擴(kuò)增至關(guān)重要。致病性Th17細(xì)胞中依賴IL-6和STAT3誘導(dǎo)的JunB，能夠與其異源二聚體蛋白BATF、干擾素調(diào)節(jié)因子4(IRF4)共同結(jié)合于RORc、IL-17A、IL-23r基因位點(diǎn)并誘導(dǎo)它們表達(dá)。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證明在JunB缺乏的T細(xì)胞中，小鼠無(wú)法產(chǎn)生自身免疫性腦脊髓炎(EAE)和結(jié)腸炎。而JunB的缺陷并不影響腸道非致病性Th17細(xì)胞的完整性。JunB有望成為調(diào)控Th17細(xì)胞致病性的重要靶點(diǎn)。

3.1.4TGF-β及其信號(hào)通路 TGF-β是具有多種生物學(xué)功能的內(nèi)源性生長(zhǎng)因子，包含三種同分異構(gòu)體，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。如前所述，TGF-β1聯(lián)合IL-6并在IL-23刺激下介導(dǎo)Th17分泌IL-17，發(fā)揮致病功能。研究發(fā)現(xiàn)[22]，在IL-23缺失的情況下，TGF-β3與IL-6誘導(dǎo)的Th17細(xì)胞在EAE及結(jié)腸炎等自身免疫病中具有高致病性，此條件誘導(dǎo)下RORc、IL-17A、IL-23R表達(dá)明顯上升。

經(jīng)典的TGF-β信號(hào)通路由Smad家族蛋白介導(dǎo)。Smad蛋白是TGF-β受體作用的直接底物，負(fù)責(zé)將配體與受體作用的信號(hào)由胞漿傳導(dǎo)至細(xì)胞核[23]。受體調(diào)節(jié)型Smad2、Smad3,共同調(diào)節(jié)型Smad4和抑制型Smad7參與TGF-β的信號(hào)傳導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)[24]，T細(xì)胞中三結(jié)構(gòu)域33(Trim33)的缺乏使得CD4+T細(xì)胞中IL-17的分泌降低，而抗炎的IL-10分泌增多，小鼠的自身免疫性疾病EAE減輕。Trim33是轉(zhuǎn)錄因子中介子家族的一員，其誘導(dǎo)Th17細(xì)胞致炎功能的可能機(jī)制有：①Trim33參與TGF-β信號(hào)通路，被Smad2募集并結(jié)合RORγt形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，促進(jìn)下游IL-17的表達(dá)并抑制IL-10的分泌；②Trim33介導(dǎo)靶基因的染色質(zhì)重塑。通過募集組蛋白修飾酶，松散染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)IL-17的染色質(zhì)可及性，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄；③Trim33具有E3泛素連接酶結(jié)構(gòu)域，能夠降解Smad4蛋白，從而抑制IL-10的分泌，促進(jìn)Th17細(xì)胞的致炎功能。

3.2其他調(diào)節(jié)蛋白

3.2.1血清淀粉樣蛋白A(SAA) SAA是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，屬于載脂蛋白家族中的異質(zhì)類蛋白質(zhì)。在炎癥、感染、創(chuàng)傷等機(jī)體反應(yīng)中，由細(xì)胞因子刺激在肝臟中合成。SAA家族包含SAA1-4四個(gè)成員。SAA可作為內(nèi)源性配體誘導(dǎo)IL-23的表達(dá)[25]。研究顯示[26]，在細(xì)胞因子IL-6的存在下，SAA可獨(dú)立誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞向致病性Th17的分化。在炎癥性腸病(IBD)患者的炎癥組織中，觀察到SAA1與SAA2 mRNA表達(dá)上升，腸道上皮及固有層細(xì)胞中SAA1與SAA2蛋白表達(dá)增加。SAA在Th17相關(guān)自身免疫病中的作用值得深入探索。

3.2.2巨噬細(xì)胞凋亡抑制因子(CD5L/AIM) CD5L由組織巨噬細(xì)胞分泌，在脂肪細(xì)胞的內(nèi)吞作用下可結(jié)合胞漿脂肪酸合成酶，調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成。研究發(fā)現(xiàn)[27]，CD5L是Th17致病功能的負(fù)向調(diào)節(jié)分子。在體外用IL-1β+IL-6+IL-23誘導(dǎo)的致病性Th17細(xì)胞及從EAE小鼠模型中分離出的Th17中，均無(wú)CD5L表達(dá)；且CD5L缺失的小鼠較野生型小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的自身免疫性病變。CD5L的缺失不改變Th17的數(shù)量但會(huì)增加效應(yīng)因子IL-17的表達(dá)，誘導(dǎo)Th17致病功能的發(fā)揮。CD5L對(duì)Th17致病功能的負(fù)調(diào)節(jié)作用機(jī)制可能是因?yàn)槠涓淖兞薚h17細(xì)胞脂質(zhì)組中的脂肪酸組成，限制了Th17細(xì)胞向致病性表型發(fā)展。

3.2.3Ras p21蛋白激活劑3(RASA3) 研究發(fā)現(xiàn)[28]，在致病性Th17分化過程中，RASA3的mRNA和蛋白表達(dá)水平明顯上升。在RASA3缺陷型CD4+T細(xì)胞中，IL-17、IL-23R的表達(dá)均受損，而致病性Th17的負(fù)性調(diào)節(jié)因子CD5L和抗炎因子IL-10的水平升高。RASA3作為干擾素調(diào)節(jié)因子4(IRF4)和E3-泛素連接酶Cb1-b的橋接因子，能夠促進(jìn)IRF4和Cb1-b相互作用，促使IRF4泛素化降解。IRF4是Th2細(xì)胞生成的刺激因子，同時(shí)又以濃度依賴的方式在Th17分化和IL-17分泌中發(fā)揮關(guān)鍵作用[29]。當(dāng)IRF4表達(dá)水平較低或受到抑制時(shí)，則會(huì)促進(jìn)致病性Th17的分化[28]。RASA3通過促使IRF4降解，降低IL-4表達(dá)，抑制Th2細(xì)胞生成，從而增強(qiáng)致病性Th17分化。RASA3-IRF4-Cb1-b軸能夠?yàn)門h17相關(guān)炎癥性疾病提供研究方向。

3.3表觀遺傳調(diào)控機(jī)制

3.3.1DNA甲基化 DNA甲基化是由s-腺苷甲硫氨酸(SAM)提供甲基、DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNMT，包括DNMT1，DNMT3a和DNMT3b)催化完成的化學(xué)修飾。通常情況下，在哺乳動(dòng)物中DNA甲基化主要發(fā)生在多數(shù)基因啟動(dòng)子區(qū)域的CpG島上，即DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶催化基因CpG島并選擇性添加甲基，引起DNA甲基化，使某些區(qū)域DNA構(gòu)象變化，調(diào)控基因表達(dá)。低甲基化激活基因的轉(zhuǎn)錄，而高甲基化抑制基因的轉(zhuǎn)錄[30]。

人體健康狀態(tài)下，Th17及Treg細(xì)胞亞群處于相互牽制的平衡狀態(tài)，共同發(fā)揮免疫保護(hù)功能，維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)。Foxp3是控制Treg細(xì)胞發(fā)育和功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。研究發(fā)現(xiàn)[31]，TNF受體2(TNFR2)通過維持Foxp3基因座處CpG去甲基化水平參與Foxp3表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，間接調(diào)控致病性Th17分化。TNFR2在Treg的生成及活性調(diào)節(jié)中起重要作用，通過降低Foxp3基因座處CpG甲基化水平，維持Foxp3的表達(dá)，促進(jìn)Treg分化。在炎癥刺激下，TNFR2表達(dá)下降，F(xiàn)oxp3的活性降低，而RORγt、IL-17分泌顯著增加，Treg亞群向致炎性Th17轉(zhuǎn)化。TNFR2調(diào)節(jié)DNA甲基化的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.3.2組蛋白修飾 組蛋白在修飾酶作用下，其N端能夠被共價(jià)修飾，包括甲基化、乙?；?、磷酸化和泛素化修飾等。組蛋白修飾可以影響染色質(zhì)的構(gòu)象以及染色質(zhì)與生物分子的親和性，從而參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA復(fù)制與損傷修復(fù)等生物過程。

組蛋白H3亞基第27位賴氨酸(H3K27)以三甲基化修飾結(jié)構(gòu)(H3K27me3)存在時(shí)，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變得緊密，基因轉(zhuǎn)錄被抑制[32]。JMJD3屬于組蛋白去甲基化酶，主要負(fù)責(zé)去除H3K27的甲基化修飾。當(dāng)JMJD3與IL-17基因啟動(dòng)子區(qū)域H3K27位點(diǎn)結(jié)合時(shí)，能夠下調(diào)H3K27me3水平，使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)松散，暴露IL-17與轉(zhuǎn)錄復(fù)合物結(jié)合位點(diǎn)，解除IL-17基因沉默，促進(jìn)其分泌。研究發(fā)現(xiàn)[33]，Th17細(xì)胞中JMJD3呈高表達(dá)時(shí)，IL-17基因啟動(dòng)子區(qū)域H3K27位點(diǎn)呈去甲基化狀態(tài)，三甲基化水平明顯下降，IL-17分泌增多；而在JMJD3敲除的Th17細(xì)胞中，H3K27me3水平顯著升高，IL-17表達(dá)減少。

組蛋白去乙?；?HDACs)與組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HATs)共同調(diào)控組蛋白乙?；膭?dòng)態(tài)平衡。RORγt轉(zhuǎn)錄輔激活子SRC3的轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)AD區(qū)通過募集組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300到IL-17基因啟動(dòng)子區(qū)域，p300特異性乙酰化組蛋白H3[34]，通過其溴結(jié)構(gòu)域識(shí)別并結(jié)合組蛋白H3 N-末端，并將帶有負(fù)電荷的乙?；鶑囊阴］o酶A轉(zhuǎn)移到組蛋白H3 N-端賴氨酸殘基上，中和組蛋白所帶有的正電荷，削減組蛋白H3與IL-17的相互作用，從而使IL-17解螺旋，促進(jìn)IL-17轉(zhuǎn)錄和分泌[19]。

3.3.3miRNA修飾 研究發(fā)現(xiàn)[35]，致病性Th17細(xì)胞中存在高表達(dá)的mir183c，mir183c靶向抑制Foxo1，而Foxo1能夠通過抑制IL-1R的表達(dá)而負(fù)向調(diào)節(jié)致病性Th17的分化。強(qiáng)直性脊柱炎患者血清中存在高表達(dá)的mir-146a，其分泌水平的上升可以促進(jìn)IL-6、IL-23等促炎因子的表達(dá)，從而誘發(fā)致病性Th17的分化，mir-146a有望作為強(qiáng)直性脊柱炎診斷及發(fā)病中的重要生物標(biāo)記[36]。

3.4環(huán)境因素的誘導(dǎo)-高鹽高糖飲食 血清糖皮質(zhì)激素激酶1(SGK1)是IL-23信號(hào)傳導(dǎo)下游的重要節(jié)點(diǎn)。研究表明[37]，鹽濃度的增加可誘導(dǎo)SGK1的表達(dá)，SGK-1能夠磷酸化Foxo1，促使IL-23R表達(dá)，且依賴于IL-23刺激分化的致病性Th17細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步提高SGK1活性。SGK1在促進(jìn)致病性Th17分化和維持其表型穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用。此外，高鹽飲食同樣可以導(dǎo)致腸道微生物組成發(fā)生變化，抑制乳酸桿菌數(shù)量，乳酸桿菌的代謝物吲哚-3-乳酸具有抑制Th17過度分化的作用，因而乳酸桿菌數(shù)量減少的同時(shí)伴有血液中促炎性Th17細(xì)胞的高表達(dá)[38]。另有研究顯示[39]，高葡萄糖攝入導(dǎo)致Th17細(xì)胞大量分化，并加速了小鼠IBD和EAE疾病的惡化。高糖環(huán)境促使線粒體ROS增加，從而活化TGF-β，誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的異常分化。證明了高糖飲食同樣增加了罹患組織炎癥和自身免疫病的風(fēng)險(xiǎn)。

以上結(jié)果提示，不良的飲食習(xí)慣在破壞免疫穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)自身免疫病中扮演重要角色，減少日常飲食中鹽、糖的攝入有助于預(yù)防和治療Th17相關(guān)自身免疫病。

4 靶向Th17/IL-17的治療

針對(duì)以Th17/IL-17炎癥軸為靶點(diǎn)藥物的臨床療效證實(shí)了此途徑在自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。針對(duì)IL-17A的單克隆抗體Secukinumab(蘇金單抗)對(duì)緩解強(qiáng)直性脊柱炎及以銀屑病關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀，改善其生活質(zhì)量有顯著功效，且在臨床實(shí)驗(yàn)中安全性受到認(rèn)可[40]。同樣獲得全球批準(zhǔn)的Tildrakizumab可以選擇性靶向抑制IL-23 p19亞基，從而封閉IL-23/Th17/IL-17炎癥軸，該藥經(jīng)2項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)證明能顯著控制中度至重度斑塊型銀屑病病情，提高患者治療滿意度[41]。此外，Brodalumab(布羅達(dá)單抗)是一種人IgG2抗體，可靶向IL-17A(IL-17RA)受體，抑制IL-17RA介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，在紅皮病型及膿皰型銀屑病治療中取得了良好療效[42]。未來(lái)更深入的研究應(yīng)著眼于調(diào)控Th17致病功能的分子網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，以期發(fā)現(xiàn)更多安全有效的靶點(diǎn)，造福更多患者。

中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多通路的治療優(yōu)勢(shì)，在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡，抑制炎癥反應(yīng)中作用顯著。研究發(fā)現(xiàn)，清營(yíng)湯可通過抑制IL-23、STAT3、RORγt表達(dá)，緩解Th17引起的免疫反應(yīng)，改善銀屑病患者皮損狀況和生活質(zhì)量[43]。右歸丸通過抑制IL-23p19表達(dá)從而降低IL-17分泌水平，緩解小鼠EAE炎癥反應(yīng)[44]。中藥制劑新風(fēng)膠囊功擅健脾益氣，在下調(diào)IL-17表達(dá)的同時(shí)，還能夠促進(jìn)抗炎因子IL-10的分泌，能夠顯著改善干燥綜合征(SS)大鼠的相關(guān)癥狀[45]。清熱強(qiáng)脊顆粒能夠抑制去甲基化酶JMJD3活性，上調(diào)甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2表達(dá)，促進(jìn)H3K27位點(diǎn)發(fā)生三甲基化，從而調(diào)節(jié)Th17的異常分化，有效緩解強(qiáng)直性脊柱炎炎癥反應(yīng)[46]。此外，中藥單體如黃芩苷、黃連素、苦參堿[47-49]在干預(yù)Th17分化、控制炎癥發(fā)生中同樣起到重要作用。

5 小結(jié)與展望

Th17作為一種新型CD4+細(xì)胞亞群一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就一直是人們深入探索相關(guān)疾病的新熱點(diǎn)。Th17致炎功能的發(fā)揮是多種調(diào)控因素影響的結(jié)果，該分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)為自身免疫性疾病的治療提供了新思路和新方法。目前的研究多局限于對(duì)Th17分化及效應(yīng)因子IL-17的抑制，而單純的抑制Th17分化會(huì)忽略Th17的免疫保護(hù)作用。未來(lái)研究應(yīng)進(jìn)一步完善Th17致病功能的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在保護(hù)人體正常免疫防御功能的前提下，從不同水平的分子信號(hào)途徑干預(yù)Th17致炎活性，為炎癥性自身免疫性疾病的治療提供新的靶點(diǎn)和視角。同時(shí)，中醫(yī)藥抗炎機(jī)制的基礎(chǔ)研究也可以此為著眼點(diǎn)，結(jié)合現(xiàn)代分子生物實(shí)驗(yàn)技術(shù)，為中醫(yī)藥在自身免疫病治療中的作用與優(yōu)勢(shì)提供理論基礎(chǔ)與科學(xué)內(nèi)涵，加速中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。