周晨晨，王 琥，何穎穎，宋 琴，肖 紅

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

原發(fā)免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia,ITP)又稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，以皮膚黏膜出血，嚴重時可出現(xiàn)內(nèi)臟及顱腦出血為主要臨床表現(xiàn)[1]。ITP發(fā)病原因未明，絕大多數(shù)ITP與免疫介導(dǎo)的血小板破壞相關(guān)，外周血小板計數(shù)減低，骨髓象巨核細胞數(shù)量正常或增多，表現(xiàn)為巨核細胞成熟障礙。ITP約占臨床上出血性疾病的30%[2]，任何年齡段均可發(fā)病，且隨著年齡的增長發(fā)病率增高。目前西醫(yī)治療ITP的一線方案主要為糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白，二線治療方案包括脾切除、免疫抑制劑、重組人血小板生成素、血小板受體激動劑、利妥昔單抗、達那唑等。其中一線治療方案中糖皮質(zhì)激素存在減量后易復(fù)發(fā)，因不良反應(yīng)明顯而耐受性較差，因此很多患者選擇中西醫(yī)結(jié)合治療。本研究選擇陰虛火旺證型ITP患者，觀察了中西醫(yī)結(jié)合治療與西醫(yī)治療的效果及對免疫功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016年版)》[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少2次血常規(guī)檢查示血小板計數(shù)減少，血小板形態(tài)無異常；脾臟一般不增大；骨髓檢查巨核細胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙；須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]陰虛火旺證型：患者皮膚出現(xiàn)青紫斑點或瘀斑，時發(fā)時止，常伴鼻衄、齒衄或月經(jīng)過多，顴紅，心煩，口干，手足心熱，或有潮熱盜汗，舌質(zhì)紅，苔少，脈細數(shù)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合成人ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)陰虛火旺證的分型標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲；③血小板計數(shù)(10～30)×109/L；④1周內(nèi)未輸注血小板治療；⑤自愿參加研究，知情同意。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有顱腦出血或者其他較嚴重的內(nèi)臟出血，需搶救的重癥ITP患者；②妊娠和哺乳期婦女；③肝腎功能不全者；④合并其他嚴重基礎(chǔ)疾病者；⑤不能遵醫(yī)囑，或者同時選擇其他治療者。

1.4一般資料 選取2018年1月—2020年2月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診就診或住院的ITP患者共60例，隨機分為觀察組30例和對照組30例。觀察組男16例，女14例；年齡19～65歲，平均39.4歲；血小板計數(shù)(10～24)×109/L，平均17.7×109/L。對照組男15例，女15例；年齡18～65歲，平均43.35歲；血小板計數(shù)(10～26)×109/L，平均18.10×109/L。2組患者性別、年齡、治療前血小板計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求。

1.5治療方法 對照組：給予潑尼松(天津天藥藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品，國藥準(zhǔn)字H12020689)口服，初始劑量為1 mg/(kg·d)，4周后每周減量10 mg，至15 mg/d維持治療。 觀察組：在對照組激素治療的基礎(chǔ)上予滋陰清火、涼血止血之茜根散加減治療，組方：茜草18 g、黃芩9 g、側(cè)柏葉18 g、生地18 g、阿膠9 g、仙鶴草18 g、女貞子10 g、墨旱蓮18 g、甘草6 g，1劑/d，上方水煎至300 mL，分早晚2次溫服。 2組均以3個月為1個療程，治療1個療程。2組治療期間如出現(xiàn)不良反應(yīng)，給予對癥治療。

1.6觀察項目 ①分別于治療前后采集患者靜脈血，常規(guī)檢測血小板計數(shù)，采用流式細胞儀檢測T細胞亞群。②根據(jù)陰虛火旺證的證型特點，按照癥狀嚴重程度(0～3分)記錄2組治療前后中醫(yī)癥狀積分，分值越高病情越重。③參照《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國專家共識(2016版)》[1]判定臨床療效。完全緩解：治療后Plt≥100×109/L且沒有出血；有效：治療后Plt≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板計數(shù)增加2倍且沒有出血；無效：治療后Plt<30×109/L或者血小板計數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血。完全緩解+有效為總有效。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后血小板計數(shù)以及淋巴細胞亞群比較 治療后2組患者的血小板計數(shù)均較治療前明顯上升(P均<0.05)，2組間治療后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組治療后CD4+較治療前明顯上升(P<0.05)，CD8+較治療前明顯下降(P<0.05)，對照組CD4+和CD8+均無明顯變化(P均>0.05)。見表1。

表1 2組陰虛火旺型原發(fā)免疫性血小板減少癥患者治療前后血小板計數(shù)及T淋巴細胞亞群比較

2.22組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療后2組患者的中醫(yī)癥狀積分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組陰虛火旺型原發(fā)免疫性血小板減少癥患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.32組臨床療效比較 治療后，觀察組的有效率為83%，對照組為73%，2組臨床療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組陰虛火旺型原發(fā)免疫性血小板減少癥患者治療3個月后臨床療效比較

3 討 論

ITP因血小板減少、血小板功能減低、血小板抗體增多等因素導(dǎo)致患者以出血為主要表現(xiàn)，出血癥狀嚴重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命[4]，因而增加血小板計數(shù)、改善患者出血癥狀為主要的治療目的。在臨床實踐中糖皮質(zhì)激素減量后易復(fù)發(fā)，且存在糖脂代謝紊亂、水電解質(zhì)紊亂、易致骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，甚至股骨頭無菌性壞死嚴重不良反應(yīng)，因而更多患者開始尋求中醫(yī)治療。

在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中雖無原發(fā)免疫性血小板減少癥此病名，但根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)可以歸屬于“葡萄疫”“發(fā)斑”“血證”等病名，當(dāng)代血液病中醫(yī)病名規(guī)范使用“紫癜病”[5]。紫癜病可由感受外邪、情志過極、飲食不節(jié)、勞倦過度、久病或熱病等病因?qū)е拢c心、肝、脾三臟密切相關(guān)，根據(jù)中醫(yī)辨證可分為血熱妄行、陰虛火旺、氣不攝血、瘀血阻絡(luò)等幾種證型。《血證論》提出“血證氣盛火旺者十之八九”，《景岳全書·血證》提出“而血動之由，惟火惟氣耳。故察火者，但察其有火無火，察氣者，但察其氣實氣虛”。在臨床中外源性激素屬陽性，因而經(jīng)激素治療的患者多表現(xiàn)為陰虛火旺證，擬定滋陰降火、涼血止血為治療原則，方選茜根散加減，方中茜草、側(cè)柏葉、黃芩清熱涼血止血，生地、阿膠滋陰養(yǎng)血止血，仙鶴草收斂止血，女貞子、墨旱蓮滋陰涼血止血，甘草和中解毒。茜草始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其性味苦、寒，歸肝經(jīng)，具有涼血止血、化瘀通經(jīng)之功效，可用于血熱咯血、吐血、衄血、尿血等各類出血證，有研究表明茜草可以提高血漿纖維蛋白原的含量，延長凝血酶原時間[6]，而茜草酸化學(xué)合成衍生物具有免疫調(diào)節(jié)作用[7]。紫草性甘咸寒，色紫質(zhì)滑，善走血分，有清熱涼血、清血分熱毒之功，與茜草合用，止血不留瘀，活血不傷正。綜觀全方，茜根散加減治療陰虛火旺型ITP患者，滋陰、清熱、寧絡(luò)之功顯著。

免疫功能紊亂是ITP的主要發(fā)病機制，細胞免疫以及體液免疫均參與了ITP的發(fā)病。B淋巴細胞產(chǎn)生抗血小板抗體需要抗原特異的T淋巴細胞協(xié)助，其中T淋巴細胞是免疫的重要環(huán)節(jié)。T淋巴細胞根據(jù)表面分化抗原的不同可分為CD4+T細胞和CD8+T細胞，CD4+T細胞是免疫應(yīng)答中的主要反應(yīng)細胞，CD4+T淋巴細胞在細胞因子與不同環(huán)境作用下又可分化為Th1、Th2、Treg、Th17等。CD4+/CD8+平衡維持著免疫穩(wěn)定，有研究表明ITP患者血清中存在CD4+/CD8+、Th1/Th2、Treg/Th17失衡[8]。CD4+T淋巴細胞減少可導(dǎo)致B淋巴細胞增殖，導(dǎo)致血小板抗體生成增加，體內(nèi)的血小板破壞增多；CD8+T淋巴細胞通過Fas/FasL凋亡機制與胞質(zhì)顆粒依賴機制，通過T淋巴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用直接損傷血小板，CD8+T淋巴細胞數(shù)量增多將導(dǎo)致血小板減少。生理情況下Th1/Th2細胞以及分泌的細胞因子處于正常平衡狀態(tài)，一旦失衡機體容易出現(xiàn)自身免疫性疾病，在ITP的發(fā)病中Th1/Th2的平衡紊亂同樣發(fā)揮著重要作用[9]。Treg細胞在維持免疫耐受以及免疫自穩(wěn)態(tài)中起到重要作用，研究表明ITP患者血清Treg細胞數(shù)量下降[10]；而Th17細胞在體內(nèi)通過IL-17、IL-22、IL-23等細胞因子，在體內(nèi)發(fā)揮著介導(dǎo)炎癥反應(yīng)以及誘發(fā)自身免疫的作用，表明ITP患者外周血Th17細胞數(shù)量上升[11-15]。

本研究結(jié)果表明，2組有效率比較無明顯差異，可見糖皮質(zhì)激素作為首選治療手段，治療效果明確。然而治療后觀察組中醫(yī)癥狀積分明顯低于對照組，可見滋陰清熱、涼血止血中藥聯(lián)合激素治療可以明顯改善ITP患者的臨床癥狀。觀察組治療后血清CD4+較治療前上升，血清CD8+較治療前下降，表明中藥可調(diào)節(jié)免疫紊亂，改善細胞免疫缺陷。然而本次研究納入的病例有限，且只選擇了陰虛火旺證型，指標(biāo)也僅限于T細胞亞群的分析，在今后的研究中將進一步擴大病例數(shù)量，從不同的證型以及細化T淋巴細胞亞群進行更深入的研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。