尹晶晶,李梅,劉曉明,袁慧，秦秀軍,李建國

(中國輻射防護研究院GLP中心，太原，030006)

放射性藥物是一類含有放射性核素的化學制劑或生物制劑，一般分為診斷用放射性藥物和治療用放射性藥物。隨著核醫(yī)學的發(fā)展，放射性藥物的需求不斷增加，其臨床應用前景越來越廣泛。放射性藥物顧名思義具有放射性，因此在進行非臨床安全性評價時，輻射安全與輻射防護是試驗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

在進行藥物非臨床安全性評價的機構(gòu)中，質(zhì)量保證部門(QAU)作為獨立部門，旨在確保試驗機構(gòu)能嚴格遵守藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(GLP)。QAU要充分考慮放射性藥物的特點，針對輻射安全與防護重點進行檢查，保證試驗數(shù)據(jù)的真實準確，確保人員與環(huán)境安全。本文對放射性藥物非臨床安全性評價過程的質(zhì)量保證程序進行闡述，旨在梳理出放射性藥物非臨床安全性評價的質(zhì)量保證策略。

1 放射性實驗室管理

1.1 放射性藥物臨床前安全性評價資質(zhì)

2020年，我院藥物安全性評價中心完成放射性藥物臨床前評價GLP資質(zhì)擴項，成為國內(nèi)唯一具有放射性藥物臨床前評價資質(zhì)的單位，并且先后獲批了國家原子能機構(gòu)核技術(shù)(放射性創(chuàng)新藥物非臨床評價)研發(fā)中心、藥物毒理與放射損傷藥物山西省重點實驗室、中核集團放射毒理與放射性藥物臨床前評價重點實驗室、山西省放射性創(chuàng)新藥物臨床前評價與轉(zhuǎn)化工程研究中心等平臺資質(zhì)。

1.2 實驗室許可

1.3 實驗室安全

放射性試驗對實驗室的安全性要求非常嚴格。實驗室要張貼電離輻射警示標識，配備環(huán)境污染監(jiān)測報警裝置、放射性污染檢測的相關(guān)儀器設備以及輻射防護設備等。放射性實驗室的同一區(qū)域不能同時開展放射性和非放射性試驗，避免交叉污染。工作人員進入實驗室必須穿實驗服、工作鞋、防護頭套、手套、口罩，佩戴個人劑量計，進行放射性試驗操作時需要穿鉛衣、佩戴防護眼鏡及防吸入口罩等。

1.4 放射性廢物管理

試驗過程和動物飼養(yǎng)管理過程中會產(chǎn)生大量的含有放射性的固體廢物和液體廢物，如動物排泄物、動物尸體、試劑和一次性器械等，處置不當會對人員造成輻射損傷，對環(huán)境造成污染。放射性廢物應根據(jù)廢物類別、放射性核素種類、半衰期、活度水平和理化性狀等進行分類收集[1]。固體廢物存放于滿足輻射防護要求的存儲場所，液體廢物通過放射性特下水的排放設施進行存儲，根據(jù)實驗室制定的放射性廢物處理的相關(guān)標準操作規(guī)程程序進行處理。

2 人員管理

2.1 培訓

放射性試驗的特殊性，需要工作人員具有放射醫(yī)學和輻射防護等多方面的專業(yè)知識。因此參與放射性藥物非臨床安全性評價試驗的人員，需要參加輻射安全與防護考核，考核合格才能上崗。上崗前需要進行崗位培訓，主要包括實驗室的規(guī)章制度、輻射事故應急救援和應急演練、標準操作規(guī)程、操作技能、放射性廢物的收集處理以及現(xiàn)場應急處置方法。試驗開始前需要進行試驗前培訓，了解試驗的具體要求。

2.2 健康檔案

參與放射性試驗的工作人員需要參加放射工作人員職業(yè)健康檢查，建立職業(yè)健康檔案[2-3]。放射工作人員上崗前應進行崗前職業(yè)健康檢查，符合放射工作人員健康標準的，方可參加試驗。

2.3 個人劑量監(jiān)測管理

放射工作人員要建立個人劑量監(jiān)測檔案，對職業(yè)照射水平進行控制[4]。由專業(yè)機構(gòu)對個人劑量進行檢測確保監(jiān)測結(jié)果的準確性。進行放射性試驗操作時，要正確佩戴個人劑量計；進行局部大劑量操作時，還需佩戴手部劑量計對手部劑量進行監(jiān)測，以及佩戴個人劑量報警儀顯示實時劑量和報警。

3 受試物管理

受試物是藥物安全性評價的關(guān)鍵因素之一，GLP實驗室對受試物的有效管理是保證藥物安全性評價結(jié)果的關(guān)鍵。受試物的管理主要包括接收、貯存及領(lǐng)取。

3.1 受試物接收

由于放射性受試物的特殊性，雙方需要向各自的上級管理單位申請轉(zhuǎn)讓及接收審批手續(xù)，并進行備案。接收受試物時，需確認審批手續(xù)是否齊全，受試物資料及質(zhì)檢報告是否完整，受試物與提供的資料是否相符，內(nèi)外包裝是否符合運輸和貯存要求，標簽是否信息齊全。還需要按照GLP 實驗室標準操作規(guī)程要求，對受試物進行表面污染檢測，檢查受試物有無破損和泄露的情況。

3.2 受試物貯存

根據(jù)放射源的類型和活度等選擇合適的材料進行貯存，以滿足屏蔽防護要求[5]。放射性受試物使用前嚴禁開封，避免發(fā)生放射性泄露。標簽除標明受試物名稱、編號、貯存條件等，還需于醒目處張貼電離輻射標識。

3.3 受試物領(lǐng)取

放射性受試物按照雙人雙鎖進行管理，領(lǐng)取放射性受試物時，要遵守實驗室的標準操作規(guī)程要求，并要注意個人防護。

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4 放射性試驗的現(xiàn)場檢查

放射性試驗因其特殊性，現(xiàn)場檢查時要注意以下幾個方面：

(1)動物飼養(yǎng)管理。動物飼養(yǎng)條件是否符合要求，給藥后給藥組動物需要與對照組動物隔離飼養(yǎng)，并增加屏蔽措施，如條件允許給藥組動物最好單籠飼養(yǎng)。

(2)儀器設備管理。儀器設備的放置地點是否合適，是否有專人保管，現(xiàn)場是否有儀器使用標準操作規(guī)程、使用、定期校驗和維護保養(yǎng)記錄。

(3)實驗室管理。檢查試驗區(qū)域是否符合要求，確保人員和環(huán)境安全。由于放射性供試品可能通過揮發(fā)、溢出、灑落、泄露等導致放射性空氣污染，使實驗室的地面、墻面、設備、工作服、工作臺面及人體的皮膚受到一定程度放射性物質(zhì)污染，產(chǎn)生外照射/內(nèi)照射，試驗操作人員是否做好輻射防護措施；試驗過程中是否對環(huán)境輻射水平進行實時監(jiān)測。試驗結(jié)束時是否對人員和試驗場所進行輻射污染檢測。

(4)人員操作。是否按照試驗方案和標準操作規(guī)程進行操作，記錄是否及時準確。

5 放射性試驗關(guān)鍵階段檢查

5.1 試驗方案的審查

試驗方案審查的內(nèi)容包括：是否包括研究所必須的全部內(nèi)容。是否編寫了輻射防護方案，確保試驗過程的輻射安全。是否建立了試驗相關(guān)的標準操作規(guī)程，確保試驗操作的規(guī)范性。

5.2 受試物的配制及給予

進行受試物配制時，要在具備屏蔽防護功能的設備中進行操作，避免發(fā)生放射性污染。放射性受試物的配制需要計算受試物的比活度，需要人員進行培訓后才能上崗。受試物配制好后，要盡快進行動物給藥操作，避免受試物活度達不到試驗要求。

在試驗操作前，工作人員要熟悉試驗流程，必要時要進行技能培訓和模擬試驗，盡量減少放射性操作時間。受試物給予時要避免溶液濺灑，減少放射性污染。給藥時要核對動物號及給藥量是否正確，及時記錄給藥時間。

5.3 原始數(shù)據(jù)的審查

原始記錄的完整準確性直接影響試驗的最終結(jié)果。QA應對原始記錄進行核查，確保試驗過程與試驗方案相符。是否有偏離試驗方案的情況，給藥計算是否正確，統(tǒng)計數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析是否完整準確。

5.4 總結(jié)報告的審查

總結(jié)報告審查的內(nèi)容包括：首先要符合GLP原則要求。內(nèi)容應包括研究結(jié)果所必須的全部內(nèi)容：GLP符合性聲明、試驗人員、受試物和對照品相關(guān)資料及配制、供試品分析、給藥濃度、實驗系統(tǒng)等。是否與試驗方案一致，對偏離試驗方案和影響研究可靠性的異常情況是否列出并說明，所列數(shù)據(jù)及圖表是否完整準確。

6 結(jié)語

放射性藥物安全性評價研究因其自身的特殊性，對人員、實驗室條件以及試驗過程均有特定的要求。對于放射性藥物安全性評價的質(zhì)量保證檢查，仍需要不斷的學習研究，以確保放射性藥物非臨床安全性評價的質(zhì)量。